Kardiovaszkuláris rendszer működésének

Kardiovaszkuláris rendszer működésének szabályozása Célkitűzés: Nyugalmi vérnyomást szinten tartani (szívműködés + ér ellenállás + keringő vértérfogat) Megfelelő vérnyomást alkalmazni speciális körülményekben (redisztribúció): Az agy és szív keringését minden körülmények között lehetőség szerint fenntartani Az aktív szövetekben növelni a vérkeringést Hőleadás szabályozása Robert Tigerstedt 1853-1923 Finn orvos Robert Tigerstedt, Per Bergman: Niere und Kreislauf. Arch. Physiol. 8: 223-271, 1898. Renin felfedezése. Per Bergman 1853-1923 Svéd orvos Bayliss és Starling 1902: a szekretin felfedezése; az endokrinológia születési éve. Page 1

Robert W. Furchgott Louis J. Ignarro Ferid Murad 1916-2009 1941-1936- A nitrogén monoxid keringési rendszerben játszott alapvető szabályozó szerepének felismeréséért 1998-ban Nobel-díjat kaptak. Szabályozás módjai Lokális Autoreguláció: Az z áramlás relatív függetlensége a perfúziós nyomástól Metabolikus, humorális, mechanikai, termális faktorok Szisztémás Hormonok Idegi szabályozás Page 2

Lokális faktorok Szöveti nyomás Miogén mechanizmus (kapilláris-védelem?) Metabolitok (vazodilatátorok): alacsony oxigén szint direkt és indirekt hatások (kivéve tüdőerek), magas CO 2 szint (kivéve tüdőerek), ph csökkenés, magas K + szint, adenozin (szív) Humorális faktorok: Endothel-sejthez kapcsolhatóak: NO, Endothelin, Kininek, Szerotonin, Hisztamin, Eicosanoidok, CO, H 2 S, purinok Vazoaktív peptidek (VIP, SP, CGRP, CCK, NPY, citokinek, stb.) Page 3

A metabolitok hatáshelye Keringés autóregulációja vérnyomásváltozás esetén: miogén teória Page 4

Reaktív hyperemia kutya hátsó lábában 15-, 30-, and 60-sec femorális artéria lezárás után. Aktív hyperemia fizikai munka alatt az izomerekben. ATP Kotranszmitter: Noradrenalin, GABA, Dopamin, Ach, hisztamin Receptorok: P2Y: metabotróp P2X: ionotróp Szerepe: vazokonstrikció/vazodilatáció, fájdalom Page 5

ATP Vazokonstrikció Vazodilatáció Adenozin Szöveti sejt ATP Na + A A A A Koffein Inozin S-adenozilhomocisztein Érfal simaizom A2 camp Vazodilatáció Page 6

Véráramlás Ach, Na Kalcium Histamin NITROGÉN MONOXID (NO) ENDOTHELSEJT NOS ENDOTHELIN Serotonin Bradikinin L-ARGININ CITRULLIN SP, CGRP Cytokinek Hypoxia Hypercapnia SIMAIZOMSEJT GUANILÁT CIKLÁZ cgmp PKG Ca-szint csökkentés VAZODILATÁCIÓ Page 7

NO hatásmechanizmusa az érsimaizomban cgmp-függő PKG csökkenti a kalcium csatornák permeabilitását => kevesebb IC kalcium => relaxáció Aktiválja a kálium csatornákat => hiperpolarizáció, relaxáció cgmp-függő PKG aktiválja a MLC foszfatázt => defoszforiláció => relaxáció Fokozott calcium felvétel a SR-be Page 8

NOS-1 (nnos): neurális NOS típusok NOS-2 (inos); indukált: phagocyták (nem Ca, hanem cytokin-indukált NOS) NOS-3 (cnos; konstitucionális): endothelsejt A LEGHATÉKONYABB EDRF: A NITROGÉN MONOXID Sildenafil citrát Receptor G q α Calmodulin Arg NOS PLC IP3 Ca Citrullin + NO NO GTP PKG Ca-csökkenés Guanililcikláz cgmp Foszfodiészteráz Inaktiváció RELAXÁCIÓ L-NAME Endothelsejt Simaizomsejt Page 9

Eicosanoidok Cortisol Hisztamin Bradikinin foszfolipidek Leukotriének Gyulladásos reakciók Arachidonsav Lipoxigenázok Endoperoxidázok (COX1, COX2) endoperoxidok Prostaciklin (PGI2) DILATÁCIÓ ASPIRIN TROMBOXÁN A2 KONSTRIKCIÓ PGE2 (D) PGD2 (D) PGF (K) PGH (K) Prosztaglandin receptorok Metabotróp DP (PGD) camp EP1 (PGE) IP3/DAG => Ca 2+ EP2 (PGE) camp EP3 (PGE) camp / IP3/DAG => Ca 2+ EP4 (PGE) camp FP (PGF) IP3/DAG => Ca 2+ IP (prostacycline) camp TP (tromboxane) IP3/DAG Page 10

EICOSANOIDOK A KERINGÉSBEN Az eicosanoidok általános inter- és intracelluláris szignálmolekulák, melyeket minden sejt képes termelni. Keringés: 1. Endotheliális PGI2: folyamatos vazodilatátor tónus artériákban. Gátolja a thrombocyta-aggregációt. 2. PGE2: anyagcserehatásra bekövetkező vazodilatáció egyik feltételezett mediátora. 3. TXA2: thrombocytából felszabaduló vazokonstriktor. ASPIRIN alkalmas koaguláció/thrombosis prevenciójára is. Kininek (bradikinin, lizil-bradikinin) Prekallikrein Kallikrein HMW kininogén (alfa2 globulin) Bradikinin 9 aminósav inaktiv Lizil-bradikinin Kinináz I Kinináz II (ACE) Page 11

KININEK SZEREPE B1receptor: PLC (gyulladáskor) B2 receptor: PLC (konstitutív)/pla2 1. GYULLADÁSOS MEDIÁTOROK Vazodilatáció (NO révén) Permeabilitás növelés Fájdalom Zsigeri simaizom kontrakció 2. VÉRÁRAMLÁS SZABÁLYOZÁSA EXOCRIN MIRIGYEKBEN 3. Zsigeri simaizmok kontrakciója Parasympathicus szekretoros beidegzés Szekrétum Kivezetőcső Vazodilatáció Véráram Szerotonin 1. Forrás: intestinális chromaffin sejtek, trombociták 2. Hatásai: a. helyi vasokonstrikció (venulák: 5HT 1-2 ) b. pulmonáris vazokonstrikció (venulák: 5HT 2 ) c. szisztémás vasodilatáció (RR csökken): NO felszabadulás miatt (5HT 7 ). Page 12

Szerotonin receptorok 5-HT1 camp (vazoconstrikció) 5-HT2 IP3/DAG (trombocita aggregáció, simaizom kontrakció, endothel aktiváció) Hisztamin 1. Forrás: mastocyta, basophil granulocyta 2. Hatásai: (Metabotrop receptorok) H-1 receptor (IP3/DAG, PLA2 ): a. indirekt vasodilatáció (NO nő, Na csökken) b. direkt vasokonstrikció c. fokozott kapilláris permeabilitás d. kemoszenzitiv idegek ingerlése: viszketés, fájdalom H2-receptor (camp ): gyomor sósav sekréció fokozása; (tüdőben simaizom relaxáció) H3 (preszinaptikusan; camp ): transzmitter felszabadulás gátlása H4 (e.g. fehérvérsejtek, KIR): camp ; IP3/DAG : gyulladás Page 13

Szövetkárosodás Immunreakció Gátlás HISZTAMIN H3-R Hisztamin Hízósejt HISZTAMIN AZ EGYIK LEGFONTOSABB GYULLADÁSOS MEDIÁTOR. HN N NH 2 H1-R (IP3/Ca) H2-R (camp) Hisztidin Hisztamin GYULLADÁS: Vazodilatáció Fokozott permeábilitás Viszketés/fájdalom Vazoaktiv peptidek ENDOTHELIN Endothelsejtek által termelt paracrin vazokonstriktor peptide (21 AA). ET1, ET2, ET3 peptidek. Keringés: ET1. Az ET1 a jelenleg ismert legpotensebb vazokonstriktor, ng-os tartomány! Inger: endothel-károsodás, angiotenzin, katekolamin, hypoxia, thrombin, nyírófeszültség Receptorok (metabotróp) ET-A (IP3/Ca): ér simaizom konstrikció ET-B (IP3/Ca): ér simaizom: konstrikció; (endotél sejten hatva: NO) felszabadulás: vazodilatáció Page 14

Vazoaktiv peptidek Lokálisan ható peptidek, melyek érző és/vagy vegetatív rostokból szabadulnak fel: VIP CGRP SP CCK NPY (vasokonstrikció) Citokinek Page 15

Neurális/hormonális faktorok Katekolaminok (noradrenalin, adrenalin, dopamin) Acetilkolin; (ATP) Renin-Angiotenzin Vasopressin/ADH ANP/ANH Glükokortikoidok, Mineralokortikoidok Tiroxin, Trijódtironin KATEKOLAMINOK HATÁSA A KERINGÉSRE Forrás: 1. Sympathicus postganglionaris neuron: noradrenalin (csak NA!!!) 2. Mellékvesevelő: 80 % adrenalin (A), 20 % NA Adrenerg receptorok: α 1 : NA>A α 2 : NA>A β 1 : NA=A β 2 : A>NA α 1 (Gq IP3/DAG Ca 2+ ): arteriola és vénás simaizom: kontrakció α 2 (Gi camp ): kevés az arteriolák simaizomzatában: kontrakció - autoreceptorok a sympathicus terminálokon: NA-felszabadulás gátlása - NAerg neuronok a KIR-ben: gátlás, vérnyomás csökken - endotél sejtekben: NO felszabadulás β 1 (Gs camp ): szív: pozitív kronotrop, inotrop, stb. β 2 (Gs camp ): arteriola simaizom (vázizom és máj ereiben): relaxáció Szimpatikus rendszer aktivációjánál hatása: 1. Szív stimulációja 2. Perifériás vazokonstrikció (kivéve máj, vázizom erei!! Egyes esetekben!!) 3. Vénák konstrikciója Page 16

KERINGŐ KATEKOLAMINOK FORRÁSA Sympathetic postganglionic fibers Mellékvesekéreg Mellékvesevő Steroid hormonok DOPA Dopamin Noradrenalin Adrenalin Aromás aminosav dekarboxiláz Dopaminβhidroxiláz Feniletanolamin N-metiltranszferáz Nyomokban 20 % 80 % Dopamin Forrás: mellékvesevelő Receptorok (metabotrop): D1,D5: camp ; tüdő artériák/vese erek: vazodilatáció D2, D3, D4: camp DOPAMINE RECEPTORS Page 17

KATEKOLAMINOK HATÁSA A KERINGÉSRE NA/A β-1 a szív serkentése α-1 Vénák kontrakciója Fokozott vénás áramlás α-1 Artériák, arteriolák kontrakciója α-1 / β-2 Kevésbé kifejezett kontrakció a vázizom és máj arterioláiban Fokozott perctérfogat x Fokozott TPR EMELKEDETT VÉRNYOMÁS Noradrenalin hatása a lokális keringésre Page 18

Acetilkolin Forrás: Postganglionáris paraszimpatikus idegek Néhány postganglionáris szimpatikus ideg (10%) Enterélis ideg rendszer SZÍV: M2 receptor camp : Frekvencia Vezetési sebesség Érendothel: M1 receptor: IP3/DAG=> Ca 2+ => NO felszabadulás => vazodilatáció (Ér simaizom: M3 receptor: IP3/DAG=> Ca 2+ => vazokonstrikció) Acetilkolin hatása Acetilkolin Acetilkolin Érfal-símaizom (endothel hiányzik) Teljes érfal (endothel ép) Kontrakció Relaxáció Page 19

Renin-angiotenzin Rendszer Renin (proteáz) Forrás: juxtaglomerularis apparatus A Vese testecske B Proximalis csatorna C Distalis kanyarulatos csatorna D Juxtaglomerularis apparatus 1. Bazális membran (Basal lamina) 2. Bowman tok parietalis réteg 3. Bowman tok visceráris réteg 3a. Pedicels (Podociták nyúlványai) 3b. Podociták 4. Bowman tok tere (szűrlet) 5a. Mezangium Intraglomerularis sejtek 5b. Mezangium Extraglomerularis sejtek 6. Szemcse sejtek (Juxtaglomerularis sejtek: Renin szekréció) 7. Macula denza 8. Miociták (simaizom) 9. Afferens arteriola 10. Glomerulus kapillárisok 11. Efferens arteriola Renin Felszabadulást kiváltó ingerek: csökkent vérnyomás a vas afferensben csökkent tubuláris Na + koncentráció szimpatikus aktiváció (béta1 receptor) Hatása: proteáz aktivitás: angiotenzinogénből angiotenzin I (10 aminosav) Page 20

Angiotenzin I Angiotenzin II (8 aminosav) Inaktiválása: Angiotenzin II (8 aminosav) Angiotenzin III (7 aminosav) Angiotenzin IV (6 aminosav) Angiotenzin II hatásai Receptorok (metabotróp): AT 1 : PLC (IP3/DAG ), camp Ér simaizom: vazkonstrikció Mellékvese kéreg: aldoszteron szekréció Hypothalamus: ADH szekréció Hypothalamus: szomjúság érzés Vese: renin felszabadulás Vese: tubuláris Na + és víz visszaszívás AT 2 : Antiproliferáció Vese: tubuláris Na + és víz visszaszívás Bradikinin felszabadulás NO felszabadulás => => Vazodilatáció Page 21

Captopril Aldoszteronszekréció Angiotenzinkonvertáz (ACE) (Endothelsejtek) Sóétvágy Fokozott PT RENIN-ANGIOTENZIN RENDSZER Losartan Szomjúság x Vér: Angiotenzinogén (Májból) Angiotenzin I Angiotenzin II AT-R1 (IP3 Ca) Fokozott TPR Renin Vese JGA Arteriola: vazokonstrikció Csökkent vese-vérátáramlás Saralasin β1-ingerlés Hiponatrémia Vazopresszinszekréció Na-visszaszívás = Emelkedett VNY PROSTAGLANDIN, KININ ÉS RENIN-ANGIOTENZIN Arachidonsav PGI2, PGE2 Az angiotenzin hatására bekövetkező szisztémás vazokonstrikciót a vese arterioláiban helyi vazodilatáció kíséri. Kininogen Kallikrein Prorenin Angiotenzinogén Bradykinin Renin Inaktív peptidek ACE Kinináz II Angiotenzin I Angiotenzin II LOKÁLIS VAZODILATÁCIÓ SZISZTÉMÁS VAZOKONSTRIKCIÓ Page 22

1. Képződés helye 2. Felszabadulást kiváltó ingerek: hiperozmózis (ozmoreceptorok) hipovolémia (baroreceptorok) hipotenzió (baroreceptorok) angiotenzin II Vazopresszin/ADH 3. Hatásai: vese: víz reabszorptió fokozása (V2 receptor) erek: vazoconstrikció (V1 receptor; filtráció csökkenés) VAZOPRESSZIN Angiotenzin II Hiperozmózis Hypothalamus Hipovolémia Hipotenzió Fő hatás Vese: [V 2 (camp )] Fokozott vízvisszaszívás Neurohypophysis VAZOPRESSZIN (ADH) Kevésbé jelentős Arteriolák: [V 1 (IP3 Ca)] Vazokonstrikció Fokozott perctérfogat x Fokozott TPR EMELKEDETT VÉRNYOMÁS Page 23

ADH nélkül ADH HATÁSA A VESÉBEN ADH-val Gyűjtőcsatorna Gyűjtőcsatorna AP2 V2 AP3 camp ADH H 2 O AP2 V2 AP3 H 2 O camp ADH AP2 V2 AP3 camp ADH Pitvari natriuretikus peptid 1. Képződés helye: jobb pitvar fala 2. Felszabadulást kiváltó ingerek: jobb pitvar fokozott feszülése (hypervolémia) 3. Hatásai: a. csökkent Na + visszaszivás b. vazodilatáció c. vasopressin, renin, angiotenzin II, aldoszteron szekréció csökkenés d. csökkent noradrenalin felszabadulás e. Szomjúság érzés gátlása Végső hatás: vérvolumen, TPR, RR csökken Page 24

AZ ANH-RECEPTOROK ENZIMAKTIVITÁSSAL RENDELKEZNEK ANH Guanilil-cikláz GTP cgmp PKG A simaizomban a cgmp PKG csökkenti az intracelluláris Ca-szintet és relaxációt okoz. ANP, BNP ÉS CNP ANP (ANH): atriális natriuretikus peptid (hormon) (szív, agy): hormon és neurotranszmitter (BNP: brain (agy) natriuretikus peptid (szív, agy): hormon és neurotranszmitter CNP: C-típusú natriuretikus peptid (agy, hypophysis, vese): paracrin) Az ANP és BNP, mint neurotranszmitter, az agyban hatva szintén vérnyomáscsökkentő hatásúak. Page 25

Glükokortikoid - Kortizol Receptorok: intracelluláris: Szteroid II típusú receptor => génátírás Keringésben permisszív hatás az adrenoceptorokon: alfa1-receptor érzékenység Noradrenalin/adrenalin kötődés fokozása Adrenoceptorok kötődése fokozódik a G-proteinhez Fokozza az adrenalin hatását a camp képződésre Megnyújtja a Na/A hatását a simaizomban =>Érösszehúzódás => MAP Gátolja a prosztanoidok szintézisét (vazodilatáció gátlás) Szükséges az angiotenzinogén májbeli szintéziséhez Csökkenti az angiotenzin receptor érzékenységét Renin és ANP szintézisben permisszív Csökkenti az ADH képződését a hypothalamusban Szükséges a normális GFR-hez A normális vérnyomás fenntartásában fontos!!! Hiány: keringési elégtelenség Page 26

Mineralokortikoid- Aldoszteron Receptorok: intracelluláris: Szteroid II típusú receptor => génátírás Aldoszteron: Na-reabszorpció (Kalium szekréció) => fokozott víz reabszorpció=> vérvolumen Hiány: keringési elégtelenség Pajzsmirígy Tiroxin, trijódtironin Kontraktilitás => Pulzustérfogat β1-receptor száma és érzékenysége α MHC (nagyobb ATP-áz aktivitás) SR Ca 2+ -ATP-áz Na + -K + -ATP-áz K+-csatornák β-mhc Na + -Ca 2+ -transzporter Szívfrekvencia β1-receptor száma és érzékenysége Perctérfogat Page 27

fokozza az anyagcserét => következménye a keringésre Perifériás ellenállás szöveti acs. fokozódása miatt metabolitok szabadulnak fel + hőszabályozás vazodilatáció (főleg a bőr ereiben) => fokozott víz és Na + reabszorpció a vesében => vérvolumen Pulzus nyomás Artériás középnyomás nem változik VAZOAKTÍV ANYAGOK IZOM ET-A IP3/Ca TP 5HT2a Endothelin-1 Kontrakció B1 TXA2 NK2 Szerotonin M1 α1 Bradykinin H1 Neurokinin A NK1 Kontrakció Acetilkolin α2 Noradrenalin camp A1 Hisztamin Substance P H2 CGRP Relaxáció? VIP? A2 Adenozin PGE2 camp EP1-4 IP PGI2 NO 5HT2a B1 NK2 M1 α1 H1 NK1?? ENDOTHEL IP3/Ca NO Page 28