Fejezetek az agy vérellátásának szabályozásából október 6.

Átírás

1 Fejezetek az agy vérellátásának szabályozásából október 6.

2 Az agyi értónust befolyásoló tényezők Vazoaktív metabolitok EC neurotranszmitterek SIMAIZOM ENDOTHELIUM LUMEN

3 Furchgott, R., Zawadzki, J., The Obligatory Role of Endothelial Cells in the Relaxation of Arterial Smooth Muscle by Acetylcholine, Nature, vol. 288, Nov. 27, 1980, pp ; O 2 NADPH L-Arginine NO synthase NO Oxidized Nitric oxide (NO) synthesis Nitrate/nitrite

4 Furgchgott's Sandwich Robert F Furchgott mutatta ki, hogy az acetilkolin által létrehozott vazodilatáció az endotheliumtól függő. Az ú.n "sandwich" kísérlek segítségével bizonyította, hogy dilatáció csak intakt endothelium mellett alakul ki.

5 Ignarro segítette az EDRF azonosítását Louis Ignarro írta le, hogy az EDRF tágítja az ereket. Szintén ő határozta meg-spektrális analízis segítségével- az anyag természetét és azonosította, hogy ez nem más, mint az NO.

6 Murad felfedezése: az enzimek aktivációja Ferid Murad ismerte, hogy a nitroglicerin az érsimaizom relaxációját okozza. Amikor a guanylyl cikláz aktiválódik és nő a cgmp szintje bekövetkezik az izom relaxációja. Azt bizonyította, hogy a nitroglicerin NO felszabaduláson keresztül hat. NO gázt buborékoltatott olyan folyadékon keresztül, amelyben volt GC; és a ciklikus GMP szint emelkedett.

7 Az endothelium által befolyásolt sejtek (bal oldalon) és az endothelium diszfunkció következményei az agyban (balra). Faraci F M Am J Physiol Heart Circ Physiol 2011;300:H1566-H by American Physiological Society

8 Az érellenállás megoszlása az agyban Faraci F M Am J Physiol Heart Circ Physiol 2011;300:H1566-H by American Physiological Society

9 Az enos aktivációján keresztül megvalósuló NO termelés és az jeltovábbítása az ér simaizomban Faraci F M Am J Physiol Heart Circ Physiol 2011;300:H1566-H by American Physiological Society

10 Az NO és a reactive oxygen species (ROS) közötti kapcsolatrendszer (enos- eredetű NO jelátvitel via sgc, cgmp, és cgki. Faraci F M Am J Physiol Heart Circ Physiol 2011;300:H1566-H by American Physiological Society

11 A renin-angiotenzin rendszer elemei Faraci F M Am J Physiol Heart Circ Physiol 2011;300:H1566-H by American Physiological Society

12 Az ANG II-által kiváltott vaszkuláris megbetegedések sémája Faraci F M Am J Physiol Heart Circ Physiol 2011;300:H1566-H by American Physiological Society

13 Endotheliális eredetű hiperpolarizáló faktor (EDHF) ACh, SP, Uridin trifoszfát (UTP), ADP az enos gátlása esetén is relaxálnak Hasolóan a ciklooxigenáz (COX) gátlása után is létrejön a dilatáció - dilatátor prosztanoidok sem okozzák A simaizon sejtben hyperpolarizáció jön létre-amit a K + csatornák megnyílása okoz EDRF lehet epoxieikozatetraénsavak (EET-k), endogén cannabinoid (anandamide), hydroxil gyökök, O 2- és K + Másik lehetőség a gap junctionon keresztül érvényesülő közvetlen hiperpolarizáció Az EET tűnik a legvalószínűbbnek- Az NO a nagyobb erekben- az EET-k a kisebb erekben hatnak

14

15 Az agyi artériák EDHF-által kiváltott dilatációja Andresen, J. et al. J Appl Physiol 100: ; Copyright 2006 American Physiological Society

16 Az érátmérő változássa (%) Az endothelium funkciójának gátlása (PDB) csökkenti az erek dilatációs készségét * * * M 0.1 M 5% CO 2 BK PDB OXI +BK PDB+ PDB+ 5% CO 2 OXI

17 Oxitocin hatására endothelium-függő vazodilatáció jön létre, amely elfedi a simaizomra gyakorolt konstriktor hatást és 10-6 mol/l * 10 5 I1 I2 I K1 K2 H -15 * * * * * *

18 Kísérleti protokoll Hiperkapnia és I/R (kontroll) Kezelés: 1. Hiperkapnia 5-10% CO 2 inhaláció 2. I/R (10 perc/60 perc) 98 μm 164 μm műtét 5% CO 2 inhaláció perc 5% CO 2 inhaláció perc n=6 10% CO 2 inhaláció perc Iszkémia (10 perc) Reperfúzió (60 perc) 10% CO 2 inhaláció perc

19 Az alaptól való eltérés %-ban A hypercapnia által okozott vazodilatáció endothelium függő és érzékeny az ischaemiára 40 5% CO 2 35 * 10% CO * + + * kontroll 1 hr 2 hr 4 hr Ischaemia után Bari et al, Brain Res, (1998)

20 Endothelium eredetű konstrikció A bazális dilatátor hatások hiánya (NO, PGI 2, PGE 2 ) Tromboxán A2 (TXA2), PGF 2α Endothelin-1: főként patofiziológai szerepe van pl. TNF α, trombin, a shear stress hiánya stb. fokozza a termelését (nagy erekben szerotonin - indomethacin szenzitív vazokonstrikció) Egyensúly a konstriktor és dilatátor ágensek között Az NO elnyomja

21 Fig. 1. The endothelium generates a variety of signals that influence cerebrovascular tone under normal conditions and during disease Andresen, J. et al. J Appl Physiol 100: ; Copyright 2006 American Physiological Society

22 Fig. 2. A: whole mount of rat middle cerebral artery stained with silver nitrate to visualize cell borders Andresen, J. et al. J Appl Physiol 100: ; Copyright 2006 American Physiological Society

23 Factors affecting vascular tone and structure

24

25 - kórállapotok - megváltozott antikoaguláns és gyulladás gátló hatások - az ér növekedés és remodellezés (átépülés) gátlása az endothelium eredetű vazodilatáció zavarát okozhatja, ha az NO elveszíti biológiai aktivitását.

26

27

28 Unifying model: Endothelial dysfunction to CVD Xanthine oxidase, NADP/NADPH oxidase uncoulpled enos NO bioavailability

29

30

31 Kereszthíd aktiváció a simaizomban Ca 2+ -által stimulált myosin foszforiláció 4 Ca 2+ Calmodulin, Cm Ca Cm 4 Ca Cm 4 myosin light chain kinase (MLCK) myosin light chain kinase regulatory light chain ATP Mg 2+ ADP P relaxation contraction P myosin phosphatase

32

33 Az érátmérő változása (%) glibenclamide ATP - + K + aprikalim ATP camp cgmp vasodilators A K ATP aktivációra kialakuló vazodilatációt az ischaemia gátolja K ATP kontroll mol/l APK mol/l APK 1 ó 2 ó 4 ó Ischaemia után

34 Az érátmérő változása (%) Az ischaemia/reperfúzió nem károsítja a K Ca funkciót charybdotoxin, iberiotoxin K Ca vazodilatátor K + Ca 2+ depolarizáció 30 vazokonstriktor kontroll Ischemia után mol/l

35 Copyright 2001 American Physiological Society Fig. 1. Bryan, R. M. et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol 280: H2011-H

36 Példa egy tipikus miogén válaszra (egér ellenállásér) Schubert R et al. Cardiovasc Res 2008;77:8-18 European Society of Cardiology All rights reserved.for permissions please journals.permissions@oxfordjournals.org

37 Nyomás-indukálta változás hörcsög rezisztencia arteriolában Schubert R et al. Cardiovasc Res 2008;77:8-18 European Society of Cardiology All rights reserved.for permissions please journals.permissions@oxfordjournals.org

38 Izolált simaizom sejtek agyi arteriolából

39 patch clamp technikával mért csatorna áramok

40 Az ischemia-reperfúzió megváltoztatja a K+ csatornák aktiválhatóságát

41 EtOH kontrahálja a nyomás alatti tartott agyi artériákat Liu P. et.al. PNAS 2004;101: Copyright 2004, The National Academy of Sciences

42 EtOH által kiváltott agyi értónus fokozódással párhuzamosan nő az artéria fal Ca2+. tartalma Diltiazem: Ca2+ csatorna blokkoló Liu P. et.al. PNAS 2004;101: Copyright 2004, The National Academy of Sciences

43 EtOH hatására csökken a BK csatorna aktiváció Liu P. et.al. PNAS 2004;101: Copyright 2004, The National Academy of Sciences

44 Hogyan lesz a mechanikai feszültség növekedéséből vazokonstrikció. Schubert R et al. Cardiovasc Res 2008;77:8-18 European Society of Cardiology All rights reserved.for permissions please journals.permissions@oxfordjournals.org

45 Az érsimaizom K + csatornáinak

46 K + csatornák fontos effektor fehérjék K + csatornák szabályozzák a vaszkuláris tónust, K + csatornák hatására alakul ki a membrán potenciál és szabályozzák az intracellulláris Ca 2+ forgalmat (szintet) Az érsimaizom 5 féle K + csatornát tartalmaz (hat) Ca 2+ -activated K + (BK Ca ), ATP-sensitive K + (K ATP ), inward rectifier K + (Kir), voltage-gate K + (Kv) two pore domain K + (K 2P )

47 ATP szenzitív K+ csatorna Ezek a csatornák számos más helyen is funkcionálnak

48 Miként befolyásolják az ATP függő K + csatornákat a másodlagos hírvivők NPY, hisztamin, szerotonin úgy okoznak konstrikciót az agyi ereken, hogy gátolják a K ATP csatornákat

49 A feszültségfüggő és a Ca 2+ -függő K + -csatornák szerepe nyomás által indukált vazokonstrikcióban

50

51

52 A vazoaktív anyagok hatását a Kir csatornák felerősítik

53

54 Simaizom- Endothel sejt együttműködés Vascular Smooth Muscle cgmp Ca ++ V m Guanylate cyclase RELAXATION Gap Junction L Nitric oxide (NO, EDRF) Endothelium NOS EDHF Agonist V m Nitric oxidesynthase Argnine Nitric oxide citruline The smooth muscle effect is terminated by phosphodiesterase 5 removes the cgmp and allows intracellular Ca ++ to rise: Viagra (sildenafil) works by inhibiting phosphodiesterase5.? Endothelin Shear Stress, e.g., Ach, bradykinin, histamine Unfortunately nitro-vasodilators (e.g. nitroglycerine) also work by elevating cgmp. The combined effect of Viagra and nitroglycerine can be life threatening! NO diffuses from endothelium to VSM, activates guanylate cyclase to produce cgmp. cgmp, which reduces intracellular Ca ++ by inactivating an L-type Ca ++ channels. cgmp also sensitizes the myosin sensitivity to Ca ++.