Modern infektológia Dr Kriván Gergely
A leggyakoribb halálokok világszerte 2004
A leggyakoribb halálokok világszerte 2004 26%
Mit nevezünk infektológiának? Az infektológia az infekciós betegségekkel foglalkozó tudomány, olyan klinikai diszciplina, mely az infekciós betegségek kóroktanával, patomechanizmusával, klinikai lefolyásával, gyógyításával és a megelőzés lehetőségeivel foglalkozik. Kutatásának tárgya minden olyan betegség, melyet a szervezetben szaporodó mikroorganizmusok, vírusok, baktériumok, gombák, egy- és többsejtű paraziták okoznak, függetlenül attól, hogy a kórokozó támadása mely szervet vagy szervrendszert érint Infektológia. Egyetemi tankönyv 2009 (szerk. Ludwig Endre, Szalka András)
A korszerű infektológia jellemzői Rendkívül szerteágazó, multidisciplináris jellegű tudományág (~ immunológia, genetika) Korszerű infektológia integratív tudomány: pl. belgyógyászat, mikrobiológia, kórélettan, gyógyszertan, immunológia, epidemiológia, vakcinológia, infekció-kontroll és antibiotikum politika stb. Óriási fejlődés a diagnosztikában, terápiában a szemléletben
Az infektológia változása Korábban: ragályosan terjedő megbetegedések az összes mikróba okozta megbetegedés Egyre több betegség hátterében igazolódik infekciós eredet: gyomor és nyombélfekély, méhnyakrák, arthritisek, májtumorok stb. Új, eddig ismeretlen kórokozók jelentek meg (SARS, H5N1 - közlekedés, globalizáció), illetve korábban feledésbe merült infekciók élednek fel (migráció, szociális leszakadás). Növekszik a csökkent érzékenységű vagy rezisztens kórokozók aránya. Költségnövekedés. Nosocomiális fertőzések infekciókontroll, antibiotikum politika. Immunkompromittált betegek növekvő száma opportunista kórokozók, szokatlan fertőzések. Új eljárások, módszerek megjelenése speciális mikrobiológiai, gyógyszertani, farmakokinetikai ismeretek szükségesek.
Járványok és halottak Időszak Járvány Kiterjedés Halottak 165-180 antoniusi pestis himlő Római Birodalom 5.000.000 541-542 justiniánusi pestis Kelet-Római Birodalom 25.000.000 1338-1351 Pestis Európa, Ázsia 100.000.000 1500-1900 Himlő, kanyaró, tifusz stb. Észak-Amerika Őslakosság 90-95%-a 1816-1826 1. kolera pandémia Ázsia, Európa >100.000 1829-1851 2. kolera pandémia Ázsia, Európa, É-Amerika >100.000 1852-1860 3. kolera pandémia Oroszország 1.000.000 1889-1890 orosz influenza Világjárvány 1.000.000 1918-1920 spanyol nátha Világjárvány 75.000.000 1957-1958 ázsiai influenza Világjárvány 2.000.000 1968-1969 hongkongi influenza Világjárvány 1.000.000 1981- HIV/AIDS Világjárvány 25.000.000 2002-2003 SARS/coronavírus Ázsia 775 2009-2010 Pandémiás influenza Világjárvány 14.286
Fertőző kórházak
Járványok kialakulásának és terjedésének megakadályozása Közegészségügyi viszonyok javulása Infekció-kontroll A patogének felfedezése Az orvostudomány fejlődése (pl. infúziós kezelés) Vakcináció Antimikróbás szerek
Bizonyítottan vagy feltételezhetően fertőző eredetű krónikus betegségek Kórokozó Borrelia burgdorferi Campylobacter jejuni Chlamydia pneumoniae Chlamydia trachomatis Cytomegalovírus Epstein-Barr vírus Enterovírusok Krónikus betegség(ek) Lyme kór Guillain-Barré sy Atherosclerosis; Alzheimer kór Reiter sy; Reaktív arthritis; Kismedencei gyulladásos bet. Posttransplant atherosclerosis Burkitt lymphoma; sclerosis multiplex; Nasopharyngeális cc; Krónikus fáradtság sy Diabetes E. coli O157:H7 Hemolyticus uraemiás sy. A csop. Streptococc A csop S. agalactiae Hepatitis B és C vírus HBV HCV Helicobacter pylori Herpes simplex vírus Poststr. glomerulonephritis Rögeszmés-kényszeres bet. Májrák; Krónikus hepatitis Polyarteriitis nodosa Kevert cryoglobulinaemia Gyomorfekély, gyomorrák, MALT, Sjögren sy Bell paralyis Kórokozó Histoplasmosis Human papillomavírus HTLV-1 Influenza (intrauterin) Kaposi sc associated herpes vírus Kanyaró Mycobacterium leprae Mycobacterium paratuberculosis Mycobact tuberculosis Parvovírus B19 Prionok Rubeola Simian vírus 40 Treponema pallidum Tropheryma whippleii Krónikus betegség(ek) Krónikus pericarditis Cervixcc; gége papilloma; pénisz cc; végbélrák Felnőtt T sejtes leukémia Schizophrenia Castleman betegség, Lymphoma, Kaposi sarcoma Subacut sclerotisáló panencephalitis Lepra Crohn betegség Tuberculosis Anaemia; arthritis Creutzfeldt-Jacob bet., kuru Congenitális rubeola sy; Mesothelioma Szifilisz Whipple kór
Új mikróbák és kórképek 1990-2010 Év Mikróba Betegség 1991 Guanarito vírus Venezuelai haemorrhagiás láz 1992 Bartonella henselae Macskakarmolási láz, bacilláris angiomatosis 1992 Vibrio cholerae O139 Kolera 1993 Sin Nombre vírus Hantavírus pulmonális sy (HPS) 1994 Sabia vírus Brazíliai haemorrhagiás láz 1994 Hendra vírus Légzőszervi és neurológiai betegség 1995 Humán herpesvírus 8 Kaposi sarcoma 1996 Creutzfeldt-Jakob betegség (új variáns) 1997 H5N1 Avian influenzavírus Madárinfluenza 1999 Nipah vírus Encephalitis Progresszív degeneratív neurológiai kórkép 2001 Humán metapneumovírus Heveny légzőszervi infekció 2003 SARS coronavírus SARS 2003 Clostridium difficile NAPI/O27 Pseudomembranosus colitis 2005 Bocavírus Alsó légúti infekció gyermekekben 2007 Új Ebola vírus Akut haemorrhagiás láz 2009 Új H1N1 influenzavírus Influenza pandémia
Egyes fertőző betegségek újranövekedésének okai A kórokozók genetikai változásai: gyógyszer rezisztencia kialakulása, virulencia növekedés Társadalmi mozgalmak, szegénység, migráció, turizmus: kórokozók és a vektorok mozgása nő Népesség növekedés: új területek meghódítása korábban nem ismert, újabb kórokozókkal ill. kórokozókat hordozó állatfajokkal való találkozás Éghajlati változások Védőoltások elhanyagolása
A kórokozók elterjedése
Globális keveredés Növekvő populáció-sűrűség Csökkent utazási idő
Mikróbák versus emberek Paraméter Mikróbák Emberek Faktor Szám 5x10 31 6x10 9 ~10 22 Össztömeg (tonna) Reprodukciós idő Megjelenés a Földön (év) 5x10 16 3x10 8 ~10 8 30 perc 30 év ~5x10 5 3,5x10 9 4x10 6 ~10 3
It is time to close the book on infectious diseases, and declare the war against pestilence won Eljött az ideje annak, hogy becsukjuk a fertőző betegségek tankönyvét, és kijelentsük a győzelmünket a fertőzések elleni háborúban Warning flags are still flying in the communicable disease field... While we are engaged in taking on new duties...we cannot and must not lose sight of our traditional program responsibilities 65th Annual Meeting of the Association of State and Territorial Health Officers in 1967 A figyelmeztető jelek továbbra láthatók a fertőző betegségek területén Az új feladatok következetes megoldásakor nem szabad figyelmen kívül hagynunk a korábbi problémákból adódó kötelezettségeinket sem William H. Stewart (1921-2008)
A rezisztencia definíciói Multidrug rezisztens (MDR) baktériumok: MRSA (methicillin rezisztens S aureus) VRE (vancomycin rezisztens enterococcusok) Pseudomonas aeruginosa Acinetobacter baumannii Enterobacter species ESBL termelő Klebsiella sp és E. coli Stenotrophomonas maltophilia Mycobacterium tuberculosis DRSP (drug rezisztens S. pneumoniae) Multirezisztens baktériumok: Egyidejűleg 3 különböző osztályba tartozó hatóanyaggal szemben rezisztens (cephalosporinok., fluorokinolonok, aminoglikozidok) Pánrezisztens baktériumok: Antipseudomonas hatású cephalosporin és carbapenem, pip/tazo, ciprofloxacin és levofloxacin rezisztens G- baktériumok XDR (extrém drug rezisztens) baktériumok: Antipseudomonas hatású cephalosporin és carbapenem, pip/tazo, ciprofloxacin és levofloxacin, aminoglikozid, tigecyclin, polymyxin rezisztens G- baktériumok
World Economic Forum Report - Global risks for 2013.
ESKAPE patogének E Patogén Enterococcus faecium Probléma A vancomycin rezisztens enterococcusok száma nő ( USA) S Staphylococcus aureus (MRSA) K Klebsiella pneumoniae E. Coli A Acinetobacter baumannii 1. Egyre gyakrabban izolálják 2. Megjelentek a CA-MRSA törzsek 3. MRSA törzsek vancomycin érzékenysége csökken (MIC ) 1. Egyre több ESBL termelőt izolálnak 2. Megjelentek a területen is az ESBL-termelő klebsiellák és colik 3. Már vannak carbapenemáz termelő Klebsiella pneumoniae izolátumok 1. Egyre növekvő carbapenem rezisztencia 2. Növekszik a súlyos fertőzések száma P E Pseudomonas aeruginosa Enterobacter species 1. Az infekciók száma egyre nő 2. Emelkedik a carbapenem-, fluorokinolon-, aminoglikozid rezisztens izolátumok előfordulása 1. Egyre gyakrabban izolálják különböző infekciókban 2. Nő az ESBL-, carbapenemáz-, cefalosporináz termelő törzsek gyakorisága Szalka A: LAM 2011
Egyes fertőző betegségek éves halálozása az USA-ban Boucher H W, Corey G R: Clin Infect Dis. 2008;46:S344-S349
Az MRSA jelentősége A rezisztens S aureus fertőzések kezelése nehezebb Késlekedés a megfelelő kezelésben Költségnövekedés (MRSA MSSA véráram infekció) Kórházi tartózkodás és kezelési költség 3X nő Halálozás?
Study on European Practices of Infections (bacteriaemia) with S aureus (SEPIA) Bacteriaemia (n=152) SSTI* (n=132) FN/FUO** (n=190) Endocarditis (n=90) Iv. katéter (n=31) Összesen (n=605) Anti-MRSA kezelés első vonalban: O (%) A másodvonalbeli anti-mrsa kezelésig eltelt idő (nap) A harmadvonalbeli anti-mrsa kezelésig eltelt idő (nap) 45 49 58 49 44 49 6 10 13 5 5 6 6 17 5 15 6 8 Bizonyított MRSA fertőzésben szenvedő betegek retrospektív elemzése az EU-ban *Bőr és lágyrész fertőzések, **Lázas neutropenia és ismeretlen eredetű láz Az MRSA betegek csaknem 50%-a nem kapott megfelelő első vonalbeli kezelést! Ammerlaan H. és mtsai: CID 49:997-1004, 2009.
Az MRSA jelentősége A rezisztens S aureus fertőzések kezelése nehezebb Késlekedés a megfelelő kezelésben Költségnövekedés (MRSA MSSA véráram infekció) Kórházi tartózkodás és kezelési költség 3X nő Halálozás?
MRSA és MSSA bacteriaemia halálozásának összehasonlítása 31 vizsgálat metaanalízise Összesített OR 1.93 (95% CI, 1.54 2.42). Cosgrove SE et al. Clin Infect Dis. 36(1):53-9, 2003.
A Staphylococcus történet S aureus leírása Ogston Fleming PRSA megjelenése MRSA megjelenése CA-MRSA VRSA megjelenése 1880 1890 1900 1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 Penicillium notatum Ernest Duchesne Penicillin bevezetése Methicillin bevezetése Vancomycin az MRSA ellen VISA megjelenése
VISA - Vancomycin intermediate S aureus (MIC 4-8 ug/ml) METHICILLIN REZISZTENS S AUREUS VRSA Vancomycin resistant S aureus (MIC 16 ug/ml)
A CA-MRSA és a HA-MRSA jellemzői Kockázati csoport SCCmec típus (Staphylococcus Chromosomális Cazett) AB rezisztencia Panton-Valentine (PVL) toxin Társuló klinikai tünetek CA-MRSA Gyermekek, sportolók, rabok, katonák, egyes etnikai csoportok, iv. drog, homoszexuálisok IV Csak ß-laktám rezisztencia, Rendszerint TMP-SMX, clindamycin érzékeny Gyakori SSTI, posztinfluenzás necrotizáló pneumonia HA-MRSA Ápolási otthonok lakói, dializáltak, diabetes, elhúzódó kórházi tartózkodás, ITO, iv eszközök I, II és III Multirezisztens, Rendszerint TMP-SMX érzékeny Ritka Nosocomiális pneumonia, katéterrel összefüggő UTI, véráram fertőzések, SSTI SSTI: bőr- és lágyrészinfekció; UTI: húgyúti fertőzés
A monitor rendszerben 2011. évben jelentett MRSA izolátumok antibiotikum érzékenysége (OEK) Antibiotikum Ciprofloxacin Moxifloxacin Gentamicin Amikacin Erythromycin Clindamycin Vancomycin Teicloplanin Rifampicin Tetracyclin Doxycyclin Dalfopristin Quinopristin/ Linezolid Mupirocin Sumetrolim Járóbeteg mintákból izolált törzsek (%) Érzékeny 22,9 38,9 89,7 65,3 18,9 21,8 100 100 96,3 89,2 90,6 100 99,5 95,1 95,9 Mérsékelt 0,3 2,8 0,1 0,6 0 0,1 0 0 0,2 0,1 1,5 0 0 0 0 Rezisztens 76,8 58,3 10,2 34,1 81,1 78,1 0 0 3,5 10,7 7,9 0 0,5 4,9 4,1 Törzs (beteg) 1335 432 947 452 1579 1582 1577 1178 1182 928 533 66 609 741 1574 Fekvőbeteg mintákból izolált törzsek (%) Érzékeny 6,7 11,9 85,7 66,0 15,3 16,4 99,9 100 97,0 93,7 94,5 99,5 99,8 94,3 95,1 Mérsékelt 0,2 2,0 0,1 2,0 0 0 0 0 0,4 0,1 0,1 0 0 0,1 0,1 Rezisztens 93,1 86,1 14,2 32,0 84,7 83,6 0,1 0 2,6 6,2 5,4 0,5 0,2 5,6 4,8 Törzs (beteg) 2694 1382 2580 1171 3734 3715 3707 2283 2772 2040 1356 191 1334 1568 3697
Methicillin rezisztens S aureus törzsek aránya USA-ban
Methicillin rezisztens S aureus törzsek aránya Mo-on MRSA/összes S aureus izolátum (%) 35 30 25 20 15 10 5 0 2003 2005 2007 2009 2011 Hemokultúra Fekvő beteg Járó beteg Forrás: OEK, Epinfo
MDR törzsek a véráramfertőzések hátterében, EU/EEA-2011 (trendek 2008 óta) Az European Centres for Disease Prevention and Control s European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net) interactive database alapján (2012 november).
Az antibiotikum-rezisztens baktériumok (ARB) elterjedése World Economic Forum Report - Global risks for 2013.
Immunkompromittált betegek számát növeli: Malignus hematológiai és daganatos betegségek agresszív kezelése Vérképző őssejt-átültetés Szolid szervtranszplantáció Biológiai terápiák elterjedése Autoimmun betegségek agresszív kezelése HIV/AIDS Növekvő életkor
Pie charts showing the evolving epidemiology of invasive fungal infections by their prevalence in autopsies of patients with leukemia at M. Leventakos K et al. Clin Infect Dis. 2010;50:405-415 2010 by the Infectious Diseases Society of America
A candida speciesek antifungális érzékenysége Species Fluconazol Itraconazol Voriconazol Posaconazol Flucytosin Ampho B Echinocandinok C. albicans C. tropicalis C. parapsilosis S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S R C. glabrata S-DD R S-DD R S-DD R S-DD R S S I S C. krusei R S-DD R C. lusitaniae S S I R S I S S S S S S S R S I: intermedier; R: rezisztens; S: szenzitív, S-DD: szenzitív, dózisfüggően Pappas PG és mtsai: Clin. Infect. Dis, 2009
Aspergillus
Aspergillus
Generalizált aspergillosis
?
Adenovírus fertőzés
Az egyes antibiotikum osztályok felfedezésének dátuma Nincs újabb osztály 1987 óta World Economic Forum Report - Global risks for 2013. Carlet, J. et al. Ready for a World Without Antibiotics? The Pensieres Antibiotic Resistance Call to Action. In Antimicrobial Resistance and Infection Control, 2012, 1:11.
Érvek az antibiotikum fejlesztés ellen Az antibiotikum kezelések tartama általában rövid krónikus betegségek (cardiovasculáris, neuropszichiátriai, reumatológiai stb.) Egy szer kifejlesztése: 10 év, 1 milliárd USD A multi-, pánrezisztens kórokozók elleni szerek tartalék (rezerv) szerek A törzskönyvezés nehézségei
IDSA kezdeményezés Antibiotic Availability Task Force (AATF) 2004 USA-EU: TransAtlantic Task Force on Antibiotic Resistance (TATFAR) 2009
Az antimikróbás rezisztencia terjedésének és kontrolljának lehetőségei Tényezők Szempontok Beavatkozás A kórokozók ökológiája Antibiotikum felírási gyakorlat Populációs jellemzők Politika és egészségpolitika Evolúció Túlélőképesség Virulencia Kommenzális flóra Laboratóriumi kimutatás és identifikálás Antimikróbás szerek alkalmazási gyakorlata Eltérő gyógyszerfelírási gyakorlat Képzés és szaktudás Migráció, utazás és globalizáció Betegösszetétel, immunkompetencia megváltozása Gyógyszerszedési szokások és tévhitek Transzmissziós, infekciós ráta Egészségpolitika Gyógyszerpromóció szabályozása Technológiai fejlődés Evolúció befolyásolása Mikrobiális génexpresszió gátlása Antitestek, biológiai válasz módosítók Probiotikumok Korszerűbb gyorsdiagnosztikai tesztek Multimodális megközelítés Segítség a döntéshozatalban Oktatás és felvilágosítás Szűrés és jobb surveillance Immunizáció; a krónikus betegségek jobb kontrollja Felvilágosító kampányok Kézhigiéne, óvintézkedések Finanszírozási változások Törvényalkotás, ellenőrzés Új prevenciós és kezelési lehetőségek
A szabályozás hatása az antibiotikum fogyásra Chile 1999
Az élelmiszer állatok számára felhasznált antibiotikumok mennyisége, milligram/populációs korrekciós egység (PCU 1 állati kg-ra számítva) 2010 World Economic Forum Report - Global risks for 2013.
A hatékony vakcina - aktiválja az antigén bemutató sejteket citokin felszabadulás, antigén prezentáció - a T és B sejtek stimulálása révén memóriasejtek keletkeznek - számos olyan epitópot tartalmaz, melyekre a T sejtek specifikusak patogén variációk, MHC polimorfizmusokból adódó immunválasz különbségek áthidalhatók - az antigén sokáig perzisztál memória B sejtek kialakulása hatékonyabb
Diagnosztika Mikrobiológiai laboratóriumok: FISH, DNS alapú identifikálási rendszerek (szekvenálás, kvantitatív PCR, DNS microarray) Tömegspektrometria (MALDI-TOF) Flow-cytometria Képalkotó diagnosztika Laboratóriumi Akut fázis fehérjék Gyorstesztek
Modern módszerek a fertőző betegségek diagnosztikájában
Mikrobiológiai diagnosztika változása
Biomarkerek Objektíven mérhetők Szenzitíven és specifikusan jellemzik a patológiás folyamatot Jól monitorizálják a terápiás választ Diagnózis Rizikóbecslés Betegség vezetése
A biomarkerekkel szembeni elvárások Az antibiotikummal kezelendő bakteriális infekciók, szepszis korai felismerése, elkülönítése Vírusfertőzéstől Nem infekciós gyulladástól (pl. trauma, pancreatitis, vasculitisek, megerőltető fizikai terhelés, pszichiátriai betegségek, stressz) Az antibiotikum kezelés időben való elkezdése Az infekció kimenetelének javítása A felesleges, helytelen antibiotikum használat csökkentése Rezisztencia, költség, mellékhatások csökkentése
Akut fázis proteinek (AFP) Szérum koncentrációváltozás gyulladásos állapotokban: > 25% Citokinek (IL-6, IL-1ß, TNFα, IFNγ) hatására: Pozitív AFP: CRP, se amyloid A, ferritin, fibrinogén, alfa-1 antitripszin, haptoglobin, IL-1 receptor antagonista, hepcidin stb. Negatív AFP: albumin, transzferrin, transztiretin
Biológiai terápia Típus Név Target Kórokozó Fungal (-fung-) Human (-fungu-) Efungumab Hsp90 Invazív Candida albicans Viral (-vi(r)-) Human (-viru-) Exbivirumab HBsAg Hepatitisz B Foravirumab Rabies glycoprot Rabies (profilaxis) Libivirumab HBsAg Hepatitisz B Rafivirumab Rabies glycoprot Rabies (profilaxis) Regavirumab CMV glycoprot. B CMV Sevirumab CMV CMV Tuvirumab Hepatitisz B Krónikus hepatitisz B Humanizált (-vizu-) Felvizumab RSV RSV Motavizumab RSV RSV (profilaxis) Palivizumab RSV F protein RSV (profilaxis) Suvizumab HIV-1 HIV-1 Bakteriális (-ba(c)-) Human (-bacu-) Nebacumab Endotoxin Szepszis Panobacumab Ps aeruginosa Pseudomonas aeruginosa Raxibacumab Anthrax toxin Anthrax (profil. és th) Egér (-baco-) Edobacomab Endotoxin Gram neg szepszis Chimera (-baxi-) Pagibaximab Lipotheicholsav Staphylococcus szepszis Humanizált (-bazu-) Tefibazumab Clumping factor A Staphylococcus szepszis Toxin (-tox(a)-) Human (-toxu-) Actoxumab Clostridium diff. Clostridium difficile Bezlotoxumab Clostridium diff. Clostridium difficile Humanizált (-toxazu-) Urtoxazumab E. Coli E. Coli hasmenés
Antibiotikum politika Cél: hatásos antibiotikum kezelés: gyógyszerválasztás, dózis, spektrumszűkítés, kezelés tartama antibiotikum használat mérséklése rezisztencia késleltetése Eszköz: képzés, irányelvek, kombinációs kezelés, dózis optimalizáció, orális kezelés Stratégia: antibiotikum, infekció kontroll, gyógyszerterápiás bizottság helyzetértékelés, tervezés, kivitelezés, ellenőrzés, értékelés
A korszerű infektológia jellemzői Rendkívül szerteágazó, multidisciplináris jellegű tudományág (~ immunológia, genetika) Korszerű infektológia integratív tudomány: pl. belgyógyászat, mikrobiológia, kórélettan, gyógyszertan, immunológia, epidemiológia, vakcinológia, infekció-kontroll és antibiotikum politika stb. Óriási fejlődés a diagnosztikában, terápiában a szemléletben