A szívelégtelenség gyógyszeres kezelése Nyolczas Noémi Honvédkórház ÁEK Kardiológiai Osztály
Krónikus szisztolés szívelégtelenség gyógyszeres kezelése
Neurohormonális antagonisták
ACE inhibítorok
Evidenciák I. ACEi-k krónikus szívelégtelenségben SOLVD: Studies of Left Ventricular Dysfunction - Treatment trial (patients with LV dysfunction and overt CHF) Cumulative all-cause mortality 50 40 Placebo Enalapril Mortality (%) No. of patients alive Placebo, N: Enalapril, N: 30 20 10 0 0 1284 1285 6 12 18 24 30 36 42 48 1159 1195 1085 1127 Months after start of treatment 1005 1069 939 1010 819 891 16% risk reduction p = 0.0036 669 697 487 526 299 333 The SOLVD Investigators. N Engl J Med 1991; 325: 293 302
Evidenciák II. ACEi-k bal kamra dysfunctioval, vagy szívelégtelenséggel szövődött AMI-t követően AIRE: Acute Infarction Ramipril Efficacy Study All-cause mortality 35 Cumulative mortality (%) 30 25 20 15 10 5 0 No. at risk Ramipril, N: Placebo, N: 0 1004 982 Placebo Ramipril Relative hazard 0.73 (95% CI: 0.60-0.89) p = 0.002 6 12 18 24 30 Months after randomization 889 592 290 123 45 845 575 287 98 44 AIRE Study Investigators. Lancet 1993; 342: 821 8
Ajánlás Amennyiben kontraindikáció, vagy intolerancia nem áll fenn minden 40% alatti bal kamrai ejekciós frakciójú betegnek ACEi-t kell adni, a tünetektől függetlenül (NYHA I-IV). Az ACEI kezelés javítja a kamraműködést és a beteg közérzetét, csökkenti a SZE progressziója miatti kórházi felvételek számát és növeli a túlélés esélyét. Hospitalizált betegeknél az ACEI terápiát a hazabocsátás előtt meg kell kezdeni. ESC 2008 I. ajánlás; A evidencia ACC/AHA 2009 I. ajánlás; A evidencia
A szívelégtelenségben leggyakrabban alkalmazott ACEi-k és dózisaik Kezdő dózis Céldózis Captopril 3x6,25 mg 3x50-100 mg Enalapril 2x2,5 mg 2x10-20 mg Lisinopril 2,5-5 mg 20-35 mg Ramipril 2,5 mg 2x5 mg Trandolapril 0,5 mg 4 mg Fosinopril 2x2,5 mg 2x20 mg
A neurohormonális antagonista kezelés ESC- HF Pilot Survey 2009-2010 Ref.: Maggioni AP et al., Eur J Heart Fail 2010;12:1076-1084.
A neurohormonális antagonista kezelés ESC- HF Pilot Survey 2009-2010 Megoszlásuk és elért dózisaik Szívelégtelenség Ambulanciánkon a betegek 96%-a kap ACEi-t Szívelégtelenség Ambulanciánkon a betegek 66%-a van ACEi céldózison Ref.: Maggioni AP et al., Eur J Heart Fail 2010;12:1076-1084.
Béta receptor blokkolók
Evidenciák CIBIS II: Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II All-cause mortality MERIT-HF: Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure Cumulative all-cause mortality 1.0 Survival 0.8 0.6 0 Placebo Bisoprolol p < 0.0001 0 200 400 600 800 Days after inclusion Risk reduction = 34% CIBIS-II Investigators and Committees. Lancet 1999; 353: 9-13 Cumulative mortality (%) 20 15 10 5 0 0 Placebo Metoprolol CR/XL Follow up (months) Risk reduction = 34% p = 0.0062 adjusted 3 6 9 12 16 18 21 MERIT-HF Study Group. Lancet 1999; 353: 2001-7 Carvedilol-US: US Carvedilol Heart Failure Study Kaplan-Meier analysis of survival COPERNICUS: Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Study All-cause mortality 1.0 Carvedilol 100 0.9 90 Carvedilol Survival Placebo 0.8 0.7 Risk reduction = 65% (not primary endpoint) 0.6 p < 0.001 0 0 50 100 150 200 250 300 350 400 Days of therapy Packer et al. N Engl J Med 1996; 334: 1349-55 Survival (%) 80 Placebo 70 60 p = 0.00013 (unadjusted) p = 0.0014 (adjusted) 35% risk reduction 0 0 3 6 9 12 15 Months 18 21 Packer et al. N Engl J Med 2001; 344(22): 1651-8
Ajánlás Amennyiben kontraindikáció, vagy intolerancia nem áll fenn minden szívelégtelenség tüneteit mutató, 40% alatti bal kamrai ejekciós frakciójú betegnek BB-t kell adni (NYHA II- IV). A BB kezelés javítja a kamraműködést és a beteg közérzetét, csökkenti a SZE progressziója miatti kórházi felvételek számát és növeli a túlélés esélyét. Hospitalizált betegeknél a BB terápiát a hazabocsátás előtt meg kell kezdeni. ESC 2008 I. ajánlás; A evidencia ACC/AHA 2009 I. ajánlás; A evidencia
A szívelégtelenségben alkalmazható béta receptor blokkolók és dózisaik Kezdő dózis Céldózis Bisoprolol 1.25 mg 10 mg Carvedilol 2x3.125 mg 2x25-50 mg Metoprolol succinate CR/XL 12.5/25 mg 200 mg Nebivolol 1.25 mg 10 mg
A neurohormonális antagonista kezelés ESC- HF Pilot Survey 2009-2010 Ref.: Maggioni AP et al., Eur J Heart Fail 2010;12:1076-1084.
A neurohormonális antagonista kezelés ESC- HF Pilot Survey 2009-2010 Megoszlásuk és elért dózisaik Szívelégtelenség Ambulanciánkon a betegek 97%-a kap BB-t Szívelégtelenség Ambulanciánkon a betegek 67,5%- a van BB céldózison Ref.: Maggioni AP et al., Eur J Heart Fail 2010;12:1076-1084.
Aldoszteron receptor antagonisták
Evidenciák RALES: Randomized Aldactone Evaluation Study Survival 1.00 Probability of survival No. at risk Placebo, N: Spironolactone, N: 0.90 0.80 0.70 0.60 0.50 0 0 841 822 Risk Reduction = 30% (95% CI: 0.60-0.82) p < 0.001 6 12 18 24 30 36 723 739 Months after randomization 628 669 565 608 379 419 Placebo Spironolactone 179 193 36 43 Pitt et al. N Eng J Med 1999; 341: 709 17
Ajánlás Amennyiben kontraindikáció, vagy intolerancia nem áll fenn alacsony dózisú aldoszteron receptor antagonistát kell adni minden 35 %, vagy az alatti ejekciós frakciójú, NYHA III-IV funkcionális stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegnek, ha nem áll fönn hiperkalémia vagy veseműködési zavar. Az aldoszteron antagonisták csökkentik a SZE romlása miatt bekövetkező hospitalizációk gyakoriságát és javítják a túlélést a már meglévő, ACEI-t is magában foglaló kezeléshez hozzáadva. Hospitalizált betegeknél az aldoszteron antagonista terápiát a hazabocsátás előtt meg kell kezdeni. ESC 2008 I. ajánlás; A evidencia ACC/AHA 2009 I. ajánlás; A evidencia
Az EPHESUS vizsgálat eredményei hiányoznak az ESC irányelvből Acut infarctust követően, ha a systoles bal kamra dysfunctio (LVEF 40%) diabetessel, vagy szívelégtelenség tünetekkel társul.
Az EPHESUS vizsgálat eredményei All-cause mortality CV mortality/ hospitalization Sudden cardiac death HF hospitalization 0-10 % decrease -20-30 -40-15 % -31 % -32 % -13 % -37 % -21 % -18 % -15 % -50 30 days End of the study Pitt B et al. JACC 2005;46(3):425-31.
Az eplerenon korai alkalmazásának jelentősége szívelégtelenséggel járó myocardialis infarktus után Összhalálozás Hirtelen halál Korai ( 7 nap) 16,3% 12,8% HR: 0,77 (p=0,003) Késői (>7 nap) HR: 0,92 (p=0,37) 6,8% 4,4% HR: 0,63 (p=0,002) HR: 1,03 (p=0,86) Ref.: Zannad F et al., Eur Heart J 2007;28:52, P484
Az aldoszteron antagonista kezelés aránya az Egyesült Államokban és Európában, modern irányelvek szerint indikált esetekben USA Európa 2001 2005 2007 2006 21% 28% 34,5% 48% Ref.: Albert NM et al. JAMA 2009;302(15):1658-1665 Nieminen MS et al. Eur Heart J 2006;27(22):2725-2736
A neurohormonális antagonista kezelés ESC-HF Pilot Survey 2009-2010 Szívelégtelenség Ambulanciánkon a betegek 73%-a kap aldoszteron antagonistát Ref.: Maggioni AP et al., Eur J Heart Fail 2010;12:1076-1084.
EMPHASIS vizsgálat A comparison of outcomes in patients in New York Heart Association (NYHA) class II heart failure when treated with eplerenone or placebo in addition to standard heart failure medicines AHA - 2010
EMPHASIS vizsgálat Besorolási kritériumok NYHA II Kor 55 év LVEF 30%, vagy 30% < LVEF 35% + QRS > 130 sec 6 hónapon belül hospitalizáció CV okból (ha nem BNP 250 pg/ml vagy NT-proBNP 500 pg/ml (nőknél 750 pg/ml) egfr 30 ml/perc/1,73 m 2 K 5 mmol/l Primer végpont: CV halálozás + HF hospitalizáció Esetszám: 2737 Eplerenon 1364 Placebo - 1373
EMPHASIS vizsgálat Zannad F et al. NEJM 2010; on November 14
Angiotenzin receptor blokkolók
Evidenciák I. ARB-k mortalitási hatása CHARM-Alternative: Candesartan in Heart Failure: Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity Cardiovascular death or hospital admission for CHF 50 Placebo Proportion with event (%) 40 30 20 10 0 0 Candesartan Hazard ratio 0.77 (95% CI: 0.67 0.89) p = 0.0004 1.0 2.0 3.0 3.5 Years after randomization Granger et al. Lancet 2003; 362: 772 6
Evidenciák II. ARB+ACEi-k mortalitási hatása
Ajánlás I. ACEI intolerancia esetén alternatívaként ARB kezelés ajánlott. Ebben a betegcsoportban az ARB csökkenti a kardiovaszkuláris halálozást, illetve a SZE romlása miatt bekövetkező kórházi felvételek számát. Kórházban kezelt betegnél az ARB adását a hazabocsátás előtt el kell kezdeni ESC 2008 I. ajánlás; B evidencia ACC/AHA 2009 I. ajánlás; B evidencia
Ajánlás II. Amennyiben kontraindikáció vagy intolerancia nem áll fenn, az ACEI-t és béta-blokkolót is tartalmazó optimális kezelés ellenére panaszos szívelégtelen betegeknek (LVEF 40%) ARB adása javasolt, de csak abban az esetben, ha aldoszteron antagonistát nem kaphatnak. Az ARB kezelés hatására javul a balkamra funkció, a betegek közérzete, csökken a SZE romlása miatt bekövetkező kórházi felvételek száma és a kardiovaszkuláris halálozás. ESC 2008 I. ajánlás; A evidencia ACC/AHA 2009 II/b. ajánlás; B evidencia
A neurohormonális antagonista kezelés ESC-HF Pilot Survey 2009-2010 Szívelégtelenség Ambulanciánkon a betegek 3%-a kap ARB-t Ref.: Maggioni AP et al., Eur J Heart Fail 2010;12:1076-1084.
A neurohormonális antagonista kezelés ESC-HF Pilot Survey 2009-2010 Megoszlásuk és elért dózisaik Ref.: Maggioni AP et al., Eur J Heart Fail 2010;12:1076-1084.
HEAAL vizsgálat (Heart failure Endpoint evaluation with Angiotensin II Antagonist Losartan Study) AHA - 2009
3846 ACEi intolerans beteg 1919 150 mg losartan (átlag dózis: 128,9 mg/nap) 1927 50 mg losartan (átlag dózis: 45,6 mg/nap) NYHA II-IV (69% - NYHA II, 30% - NYHA III) LVEF 40% (átlag EF: 31,6%)
Konstam MA et al. Lancet 2009; 374: 1840-48.
Direkt vazodilatátor (hydralazin + nitrát) kombináció
Evidenciák I.
Evidenciák II. A-HeFT RR: 43%
Ajánlás I. Szimptómás SZE-ben, <40%-os BKEF esetén a H-ISDN kombináció az ACEI és ARB kezelés alternatívájaként jön szóba, ha a beteg mind ACEI-ra, mind ARB-ra intolerans. ESC 2008 II/a. ajánlás; B evidencia ACC/AHA 2009 II/b. ajánlás; C evidencia
Ajánlás II. A H-ISDN kombináció hozzáadását a szívelégtelenség kezeléséhez akkor kell fontolóra venni, ha a beteg tünetei az ACEI/ARB, béta-blokkoló és aldoszteron antagonista kezelés ellenére továbbra is fennállnak. A H-ISDN kezelés ezekben az esetekben csökkentheti a halálozás kockázatát. ESC 2008 ACC/AHA 2009 afro-amerikaiak többi beteg II/a. ajánlás; B evidencia I. ajánlás; B evidencia - II/a. ajánnlás; B evidencia
A neurohormonális antagonista kezelés ESC-HF Pilot Survey 2009-2010 Szívelégtelenség Ambulanciánkon a betegek 73%-a kap nitrátot Szívelégtelenség Ambulanciánkon a betegek 59%-a kap dihydralazint Ref.: Maggioni AP et al., Eur J Heart Fail 2010;12:1076-1084.
Hydralazin + isosorbid mononitrát kezelés kedvező hatása az optimális kezeléshez hozzáadva Mullens W et al. Am J Cardiol 2009; 103: 1113-9.
Hydralazin + isosorbid mononitrát kezelés kedvező hatása az optimális kezeléshez hozzáadva Mullens W et al. Am J Cardiol 2009; 103: 1113-9.
Digitálisz
Ajánlás Krónikus szívelégtelenségben pitvarfibrilláció esetén a kamra frekvencia lassítására ESC 2008 I. ajánlás; C evidencia ACC/AHA 2009 II/A. ajánlás; B evidencia Optimális kezelés ellenére tünetes betegnél a hospitalizáció csökkentésére ESC 2008 II/A. ajánlás; B evidencia ACC/AHA 2009 II/A. ajánlás; A evidencia
DIG post-hoc analízis 5554 beteg, 1687 SeDig szint méréssel, 3861 beteg placebo kezeléssel -31% -23% Ref.: Ali Ahmed et al., European Heart Journal (2006) 27, 178-186
Diuretikum
Ajánlás Krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegnek a folyadék retenció megszüntetése, illetve a folyadék retenció visszatérésének megakadályozása céljából diuretikum adása javasolt ESC 2008 I. ajánlás; B evidencia ACC/AHA 2005 I. ajánlás; C evidencia
Diuretikum El kell kerülni a széleskörben megfigyelhető diuretikum abusust A folyadék retenció megszüntetéséhez szükséges legkisebb diuretikum dózist kell alkalmazni Szekvenciális nefron blokád szükséges (a distalis tubularis hypertophia elkerülés céljából) A diuretikus therápia újabb lehetőségei: Vazopresszin antagonisták Nátriuretikus peptid analógok Veno-venosus ultrafiltráció
Új therápiás alternatívák
Direkt renin inhibítorok
A renin angiotenzin aldoszteron rendszer és antagonistái Alternatív reakció utak Renin independens reakció utak Chymase Cathepsin tpa Angiotenzinogen Renin Angiotenzin I ACE Angiotenzin II Direkt renin Inhibitorok ACE Inhibitorok Bradykinin Inaktív fragmentumok Nem angiotenzin stimulusok AT 4 AT 3 AT 2 AT 1 R Aldoszteron Ald R Angiotenzin receptor blokkolók Ald Antagonisták
ALOFT vizsgálat 302 beteg, NYHA II-IV, jelenleg vagy korábban hypertóniások, BNP>100 pg/ml FUP: 3 hónap LVEF (átlag): 31 % Eredmények: Az aliskiren (150 mg) a placebohoz képest szignifikánsan Csökkentette a plazma renin aktivitást Csökkentette a plazma BNP, NT-proBNP szintet A vizelet aldoszteron szintet Nem változtatta szignifikánsan a plazma aldoszteron szintet Az aliskiren jól tolerálható volt, nem növelte jelentősen a hypotónia, a vese funkció károsodás és a hyperkalaemia előfordulását ESC-HF-2007
ASPIRE vizsgálat Aliskiren Study in Post-myocardial Infarction patients to Reduce remodelling ACC - 2010
ASPIRE vizsgálat 820 beteg 1-6 héttel akut myocardialis infarctust követően Aliskiren 300 mg vs. placebo LVEF 45% Átlag életkor: 60 év Átlag LVEF: 37,5% Primer végpont: LVESV változás FUP: 36 hét
ASPIRE primary end point: change in LVESV among patients with evaluable echocardiograms from baseline to week 36 LVESV (ml) Placebo, n=329 Aliskiren, n=343 Baseline 84.4 82.4 Week 36 80.9 78.0 LVESV=left ventricular end-systolic volume p=0.44 for difference between the groups in change in LVESV Solomon S. American College of Cardiology 2010 Scientific Sessions; March 14-16, 2010; Atlanta, GA.
Folyamatban lévő vizsgálatok
ATMOSPHERE vizsgálat (Efficacy and safety of aliskiren and aliskiren/enalapril combination on morbi-mortality in patients with chronic heart failure) ATMOSPHERE vizsgálat folyamatban Aliskiren 300 mg / enalapril 10 mg / aliskiren+ enalapril NYHA II-IV funkcionális stádium LVEF 35% BNP 150 pg/ml vagy BNP 100 pg/ml (+ 1 egy éven belüli hospitalizáció Tervezett esetszám: 7000 Végpont: - CV mortalitás - szívelégtelenség miatti hospitalizáció
ASTRONAUT vizsgálat (Aliskiren Trial on Acute Heart Failure Outcomes) ASTRONAUT vizsgálat folyamatban Aliskiren 300 mg vs. placebo Krónikus szívelégtelenség progressziója miatti hospitalizáció LVEF 40% BNP 400 pg/ml vagy NT-proBNP 1600 pg/ml Tervezett esetszám: 1782 Végpont: - CV mortalitás - szívelégtelenség miatti rehospitalizáció
I f csatorna blokkoló Ivabradin
BEAUTIFUL (MorBidity-mortality EvAlUaTion of the I f inhibitor ivabradine in patients with coronary disease left ventricular dysfunction) ESC - 2008
Effect of ivabradine on primary % with primary composite endpoint endpoint (Overall population) 25 20 Hazard ratio = 1.00 (0.91 1.10) P = 0.94 Ivabradine 15 10 Placebo 5 0 0 0.5 1 1.5 2 Years Fox K et al. Lancet Online August 31, 2008.
Effect of ivabradine on hospitalisation for fatal and non-fatal MI (HR 70 bpm) % with hospitalisation for fatal and non-fatal MI 8 6 4 Hazard ratio = 0.64 (0.49 0.84) P = 0.001 Placebo -36% 2 Ivabradine 0 0 0.5 1 1.5 2 Years Fox K et al. Lancet Online August 31, 2008.
Effect of ivabradine on coronary revascularisation (HR 70 bpm) % with coronary revascularisation 8 6 Hazard ratio = 0.70 (0.52 0.93) P = 0.016 Annual incidence PCI: 1.29 vs 1.61 per 100 PY Annual incidence CABG: 0.47 vs 0.55 per 100 PY Placebo 4-30% 2 Ivabradine 0 0 0.5 1 1.5 2 Years Fox K et al. Lancet Online August 31, 2008.
SHIFT study Ivabradine and outcomes in chronic heart failure: a randomized placebo-controlled study ESC - 2010
SHIFT study Randomizált, kettős-vak, placebo kontrollált 6505 beteg (ivabradin 3241; placebo 3264) LVEF 35% Ischaemias/nem-ischaemias etiológia SR Fr 70/min 12 hónapon belül hospitalizáció szívelégtelenség miatt Átlagos FUP: 22,9 hónap
SHIFT study CV death, hospital admission for worsening HF K Swedberg et al; Lancet 2010 Aug. 29.
SHIFT study Hospital admission for worsening HF K Swedberg et al; Lancet 2010 Aug. 29.
SHIFT study CV death K Swedberg et al; Lancet 2010 Aug. 29.
Köszönöm a figyelmet