Mezei2008gyulladas1ead MEGHATÁROZÁSA: JELENTŐSÉGE: OKAI: HELYE: KÜLSŐ / EXOGÉN: Mechanikai: Fizikai: Kémiai: Biológiai: BELSŐ/ENDOGÉN: G Y U L L A D Á S I. Dr. Mezei Zsófia 2008. A szervezet különböző ingerekre adott, aktív válaszreakciója. A különböző kiváltó okok azonos, nem specifikus láncreakció sorozatot indítanak el. Figyelmezteti a szervezetet a szövetkárosodásra Lokalizálja a szövetkárosodást Elősegíti a sérült szövet regenerációját Helyi vérellátási zavarok: Enzimek aktiválódása: Enzim gátlók hiánya: Immunkomplex képződése: traumás sérülés, idegen test, műtét égés, fagyás, UV fény, radioaktív sugárzás savak, lúgok, szerves oldószerek, dohányfüst baktériumok, vírusok, gombák kígyó, darázs, méh, pók hatóanyagai vértelenség, bevérzés, vérrög, embólia hasnyálmirigy gyulladásban, sokkban Veleszületett: tüdőtágulat Szerzett: krónikus izületi gyulladás, sokk Autoimmun betegségek Immunkomplex betegségek Nem immunkomplex jellegű lerakódások: Húgysavkristályok (köszvényben) Húgysav (veseelégtelenségben) Koleszterin kristályok (epekövességben) A kiváltó tényező behatolásának helyén lévő extracelluláris mátrix (ECM), azaz a mikrocirkulációs rendszer és az azt körülvevő kötőszöveti állomány (interstitium). MIKROCIRKULÁCIÓS RENDSZER: 1./ ARTERIOLA: feladata, a vér szövetekhez történő szállítása 2./ PREKAPILLÁRIS SZFINKTER / ZÁRÓ GYŰRŰ A prekapilláris szfinktereket, a kis arteriolák falában található simaizom sejtek alkotják. Nyitottsága az odaáramló vér mennyiségétől függ. 3./ KAPILLÁRISOK Kapillárisok felépítése A./ Belfelületüket egymáshoz simuló endotélsejtek borítják 1./Megakadályozzák: a./ A vérben keringő sejtek és makromolekulák kijutását az ér körüli (extravaszkuláris / extravascularis) térbe. - egyrészt azzal, hogy az endotélsejtek közötti szoros kontaktus elfedi a bazálmembrán fenesztráltságát (lyukacsosságát) 1
EXTRACELLULÁRIS MÁTRIX (ECM) intersticium + kapilláris Makrofág Fibroblast Elasztikus rost Hízósejt Kapilláris Glükózaminoglükán (GAG) Kollagén rost
Mezei2008gyulladas1ead - másrészt az endotélsejtnek olyan adhéziós molekulái (FAS) vannak, melyekhez a fehérvérsejtek FAS ligandjaik segítségével hozzákapcsolódnak és apoptózist (programozott sejthalált) szenvednek. b./ Véralvadási faktorok aktiválódását azáltal, hogy megakadályozzák a keringő alvadási faktorok érintkezését a negatív töltésű bazálmembránnal. 2./Az általuk termelt anyagok: a./ értágítók: prosztaciklin (PGI 2 ), prosztaglandin E 2 nitrogénmonoxid (NO) endoteliális relaxációs faktor (EDRF) bradikinin (Bk) b./ érszűkítők: endotelin (ET), angiotenzin II (AT II) c./ vérlemezkék adhézióját / kitapadását elősegítő fehérje von Willebrand faktort (vwf), mely vérzés esetén nélkülözhetetlen feltétele a primér vérlemezke trombus kialakulásának,. d./ a véralvadás extrinsic utját elindító szöveti faktor 4./Összehúzódásra képes / kontraktilis elemek Az endotélsejek összehúzódásakor a./ sejtközötti rések alakulnak ki és ennek eredményeként a mikroerek permeabilitása/áteresztő képessége. b./ aktiválódnak az endotél sejtek - adhéziós molekulák jelennek meg (P- és E-selektin, proteoglikán, integrin/icam) - fokozódik szekréciós tevékenységük B./ Bazálmembrán (BM) - kollagén szál kötegekből és proteoglycan gél állományból áll. - fenesztrált / lyukacsos - víz és vízoldékony anyagok számára átjárható - negatív felszín C./ Periciták A BM-t kívülről körülvevő, összehúzódásra képes sejtek. Összehúzódásuk szűkíti a kapillárisokat. Kapillárisok funkciója: Továbbítják a vért a venulákba A bennük folyó véráramlás függ: a prekapilláris szfinkterek nyitottságától. Biztosítják a sejtközötti állomány és a vér közötti anyagcserét: oxigén, tápanyag és bomlástermék Történhet: Diffúzióval, vagy Aktív transzporttal az endotél sejteken keresztül (az endotél plazmafehérjék számára átjárhatatlan) 3
4./ VENULÁK: venulák felépítése/szerkezete - kapillárisokból szedődnek össze - vastagabb falúak, mint a kapillárisok, mivel - simaizmot és kötőszövetet is tartalmaznak venulák funkciója: A keringő vérbe szállítják a sejtek közötti folyadékot. (gyulladás során itt történik a sejtek és a folyadék kilépése) 5./ METARTERIOLÁK: a kapillárisok megkerülésével szállítják a vért az arteriolából a venulába. 6./ NYIROKKERINGÉS: a sejtek anyagcsere termékeinek elszállítása P E R M E A B I L I T Á S / éráteresztő képesség Az egymáshoz szorosan hozzátapadt, glycoproteinnel (junctioval) összekapcsolt endotél sejteken az anyagátáramlás történhet: - diffúzióval - aktív transzporttal - vezikuláris transzporttal (egybeolvadó vezikulák csatornát formálnak) - a junctio felbomlásával I N T E R S T I C I U M Felépítése: FEHÉRJÉK: SEJTEK: Szöveti folyadék képződése: Nagy mennyiségű proteoglykánt tartalmaz Proteoglykánok horonyként szolgálnak a kötőszövetben található kollagén és ellasztikus rostok számára Fibroblasztok:intersticium fehérjéit / a rugalmas rostokat képzik Makrofágok: antigén prezentálás/bemutatás citokin termelés: sejtek aktiválása, egymás közötti kommunikáció biztosítása fagocitózis: ölő funkció törmelék eltávolítás Hízósejtek / masztociták: gyulladás mediálásában van szerepe az intersticiumban szétszórtan és a kis erek környezetében helyezkednek el FÜGG: A vérből a szövetekbe és a szövetekből a vérbe áramló folyadék mennyiségétől. FOLYADÉKÁRAMLÁS IRÁNYÁT ÉS MÉRTÉKÉT a nyomásviszonyok egyensúlya határozza meg: Hidrosztatikus nyomás: a kapillárisok artériás oldalán magasabb, mint a vénás oldalon, az intersticium hidrosztatikai nyomása 0 Hgmm Onkótikus nyomás (plazmafehérje/albumin által fenntartott nyomás): Fiziológiásan, plazmafehérje nem jut át az érfalon, Azaz az intersticium onkótikus nyomása 0 Hgmm, ezért fontos szerepe van a folyadék éren belüli tartásában. Az artériás oldalon: a vér kifelé irányuló hidrosztatikai nyomása nagyobb, mint a befelé irányul onkótikus nyomása, ezért ezen nyomások eredője, intersticuim felé irányuló folyadékmozgást eredményez.
http://training.seer.cancer.gov/module_anatomy/unit8_4_quiz_dd_01.html
A vénás oldalon: a vér kifelé irányuló hidrosztatikai nyomása kisebb, mint a befelé irányul az onkótikus nyomása, ezért a folyadék az intersticiumból a vér felé áramlik. GYULLADÁS KIALAKULÁSÁBAN SZEREPET JÁTSZÓ ANYAGOK, AZAZ MEDIÁTOROK: A./ MEGHATÁROZÁSA: Gyulladás folyamán, a közös eseménysort kiváltó anyagokat mediátoroknak nevezzük. - megtalálhatók a legkülönbözőbb szövetekben - felszabadíthatók raktáraikból - kívülről bejuttatva, gyulladást képesek előidézni - kimutathatók a gyulladás helyén - a szervezetben természetes lebontó rendszerük van - specifikus gátlókkal hatásuk felfüggeszthető B./ TÍPUSAI S E J T E R E D E T Ű E K RAKTÁRAKBÓL FELSZABADULÓK: - sejtekben képződő és granulumjaikban tárolódó mediátorok 1./ Hisztamin: előfordulása: masztocitákban, bazofil és eozinofil fvs-ben keletkezése: hisztidin dekarboxilálásával ic. vezikulumokban raktározódnak raktárból való felszabadulását előidézi: - anafilatoxinok (C 3a, C 5a ) / aktív komplement faktorok - a raktározó sejtek felszínéhez kötődő IgE - sejtsérülés hatásai: Gyulladásban betöltött szerepe: H 1 receptoron, cgmp keresztül elősegíti, mivel: Értágító, Növeli a ér permeabilitását a fehérvérsejtek (neutrofil granulocyta, mastocyta) - vándorlását /migrációját - fagocita tevékenységét - prosztaglandin szintézist H 2 receptoron, camp keresztül gátolja, mivel: csökkenti - a komplement faktorok szintézisét - a fehérvérsejtek /limfocita, eozinofil és neutrofil granulocita, mastocyta/ vándorlását, szekréciós tevékenységét citokin termelését Kardiovaszkuláris hatásai: H 1 receptoron, cgmp keresztül: Értágító BIOGÉN AMINOK
Mezei2008gyulladas1ead lebontása: 2./ Szerotonin: előfordulása: H 2 receptoron, camp keresztül Fokozza a szívösszehúzódások számát és a verőtérfogatot Gastrointesztinális rendszerben betöltött szerepe: H 1 receptoron, cgmp keresztül : vékonybél simaizom összehúzódást idézi elő H 2 receptoron keresztül - camp fokozza a gyomor sósav szekréciót Légzőrendszerre kifejtett hatása: H 1 receptoron, cgmp keresztül: légcső simaizom összehúzódását hozza létre Genitális rendszerre kifejtett hatása: H 1 receptoron, cgmp keresztül : méh simaizom összehúzódást idéző elő Idegrendszeri hatása: H 3 receptoron keresztül Gátolja a prészinaptikus neurotrenszmitter felszabadulást keletkezése: - metilációval, oxidációval - a hisztamin H 3 receptoron keresztül fokozza saját maga inaktiválását idegsejtekben, vérlemezkékben, kromaffin sejtekben (gyomor- bélrendszerben) 5-OH triptofán dekarboxilálásával ic. vezikulumokban raktározódnak hatásai: Gyulladásban betöltött szerepe: Gyulladásos mediátor Szenzitizálja a nociceptív neuronokat (érzékennyé teszi a fájdalom érző receptorokat) Kontrollálja a mikrocirkulációs keringést Kardiovaszkuláris rendszeri: vazokonstrikció: 5-HT 1D receptor /camp direkt az ér simaizomra hatva 5-HT 2 receptoron keresztül/ip 3 indirekt, az ér szimpatikus hálózatára hatva vazodilatáció: 5-HT 2 receptoron keresztül/ip 3 endotél függő hatás Gastrointestinális rendszerben betöltött szerepe Motilitást fokozó: 5-HT 4 receptoron, camp keresztül direkt simaizomra hatva 5-HT 3 receptoron, ion csatornán keresztül 5-HT 4 receptoron, camp keresztül indirekt az enterális neuronokra hatva Hányás 8
Mezei2008gyulladas1ead Légzőrendszeri: 5-HT 2 receptoron IP 3 keresztül simaizom kontrakció a légutakban Genitális rendszer: 5-HT 2 receptoron IP 3 keresztül simaizom kontrakció a méhben Idegrendszeri: perifériás nociceptív idegvégződések stimulálása központi idegrendszeri izgat: 5-HT 2 receptoron keresztül gátló: 5-HT 1 receptoron keresztül /camp / étvágy, alvás, hangulat szabályozása sztereotípiák kialakulásában hányás Hemosztázis: 5-HT 2 receptoron keresztül/ip 3 Vérlemezke aggregáció lebontása: MAO enzim segítségével 5OH-indolecetsav lesz AKTUÁLISAN / DE NOVO KÉPZŐDNEK: aktuálisan képződnek előfordulása: minden sejtben, de az egyes eikozanoidok előfordulása nagy eltérést mutat a különböző sejtekben és szövetekben aortában és gyomorban főleg PGI 2, hízósejtben, agyi kapillárisokban PGD 2 monocitában, makrofágban, asztrocitában, vesében PGE 2 vérlemezkében, monocitában, makrofágban TxA 2 fehérvérsejtekben, trombocitában HETE, HPETE fehérvérsejtekben, neutrofil granulocitákban LTB 4, eoznofil granulocitában, bazofil granulocitában hízósejtben, makrofágban LTC 4, LTD 4, LTE 4, LTF 4, fehérvérsejtben PAF keletkezésük: foszfolipázok hatására, a sejtmembránban megtalálható foszfolipoidokból felszabaduló arachidonsavból/aa (többszörösen telítetlen zsírsavból) keletkeznek ciklooxigenáz (COX): COX 1 -konstitutív, fiziológiás, -egy adott szövetre jellemző COX 2 - induktív, azaz gyulladásos ingerek által aktivált COX 3 - konstitutív -lázban, fájdalomban játszik szerepet AA-ból COX hatására először endoperoxidok képződnek, majd különböző szintetázok hatására alakulnak ki az egyes prosztaglandin típusok. lipoxigenáz (LO) hatására LIPID MEDIÁTOROK/EIKOZANOIDOK - 9
hatásaik: Gyulladásban betöltött szerepük: Gyulladást elősegítő COX hatására keletkező mediátorok: PGE 2 (EP receptoron) PGI 2 (IP receptoron) PGD 2 (DP receptoron) értágító hatásúak az arteriolákon: - direkt és - szinergistája a Bk-nek és hisztaminnak ér permeabilitás fokozók, a venulákon: indirekt hatás, mivel a Bk és hisztamin hatását potencírozzák fájdalom keltő hatásúak: indirekt hatás, mivel potencírozzák a Bk C rostokat szenzitizáló hatását lázkeltő hatás, főleg a PGE 2 -nek: set pointot magasabb szintre állítja LO hatására keletkezők Hidroxizsírsavak (HETE) Fehérvérsejt aktiválók kemotaktikusak Leukotrién B 4 (LTB 4 ) elősegíti: Polimorfonukleáris sejtek (PMN) és Monociták (Mo): adhézióját, kemotaxisát Makrofágok, limfociták (Ly): proliferációját citokin termelését SRS-A = LTC 4, LTD 4, LTE 4, LTF 4 (slow reacting substance of anaphilaxis) - a mikroerek permeabilitást A lizofoszfolipidekből keletkező, vérlemezke aktiváló faktor (PAF). - értágító - fokozza az éráteresztő képességet - aktiválja a fehérvérsejteket (eo) - kemotaktikus, kemokinetikus Gyulladást gátló COX hatására keletkező mediátorok: PGE 2 csökkenti a neutrofil granulociták lizoszómális enzim felszabadulását szabadgyök képzését hízósejtek hisztamin felszabadítását Kardiovaszkuláris rendszeri: COX hatására keletkező mediátorok: PGI 2 TxA 2 PGF 2α értágító TP receptoron érszűkítő FP receptoron: összehúzza az ereket, a szívizmot
Mezei2008gyulladas1ead LO hatására keletkezők: SRS-A = LTC 4, LTD 4, LTE 4, LTF 4 - értágítók, de koronária szűkítők Gasztrointesztinális: COX hatására keletkező mediátorok: PGI 2 IP receptoron: Gyomor sósav szekréció gátló Gyomor nyákszekréciót fokozó PGE 2 EP 1 receptoron: Gasztrointesztinális (GI) rendszerben sima izom konstrikció EP 2 receptoron: GI simaizom dilatátor EP 3 receptoron: Gyomor sósav szekréció Gyomor nyákszekréciót GI simaizom konstriktor PGD 2 DP receptoron: relaxálja a GI izmokat Légző rendszeri: COX hatására keletkező mediátorok: PGE 2 EP 1 receptoron: Bronchiólus konstrikció EP 2 receptoron: Bronchiólus dilatátor PGF 2α FP receptoron: Bronchiólus konstrikció LO hatására keletkezők: SRS-A = LTC 4, LTD 4, LTE 4, LTF 4 - a légutak nyákszekrécióját, ami elzárja a légutakat - a csillószőrök mozgását, ez megkönnyíti az antigének bejutását a légutakba - a mikroerek permeabilitást, ennek eredményeként ödémásak lesznek a légutak - fokozzák a légutak simaizom összehúzódását vérlemezke aktiváló faktor (PAF). - kontrahálja a légúti simaizmokat Genitális: COX hatására keletkező mediátorok: PGE 2 EP 3 receptoron: terhes méh kontrakció PGD 2 DP receptoron: méh relaxáció PGF 2α FP receptoron: méh kontrakció Idegi: COX hatására keletkező mediátorok: PGE 2 EP 3 receptoron: gátolja a neurotranszmitter felszabadulást Anyagcsere: COX hatására keletkező mediátorok: PGE 2 EP 3 receptoron: gátolja a lipolízist Hemosztázisra kifejtett hatása: COX hatására keletkező mediátorok: PGI 2 IP receptoron: vérlemezke aggregáció gátló PGD 2 DP receptoron: vérlemezke aggregáció gátló TxA 2 TP receptoron: vérlemezke aggregáló 12
Mezei2008gyulladas1ead PEPTIDEK: P L A Z M A PEPTIDEK PGF 2α FP receptoron: vérlemezke aggregáló LO hatására keletkezők: vérlemezke aktiváló faktor (PAF). - vérlemezke aktiváló, aggregáló lebontása/inaktiválása: dehidrogenáz, reduktáz vagy oxidáz hatására Citokinek - aktuálisan képződnek előfordulásuk: plazmában, sejtekben keletkezésük: ezen kismolekula tömegű fehérjéket aktuálisan szintetizálják az aktivált limfociták, monociták, makrofágok, fibroblasztok hatásaik: 1./ sejtek közötti információ átvitele, 2./ a gyulladás szisztémás tüneteinek előidézése IL-1, IL-6, TNF láz, immunreguláció T és B sejt proliferáció, kemotaxis, kemokinezis az O 2 -függő és O 2 -független ölőmechanizmust NK sejtek citotoxikus hatását májban akut fázis fehérje szintézis komplement szintézis Fibroblast proliferáció, aktiváció Adhéziós molekulák expressziója. IL-4 fokozza az IgE szintézist Kolónia stimuláló faktorok-leukocitózis 3./ növekedési faktorok 4./ reguláló citokinek képződésük, felszabadulásuk gátlása: steroid, prosztaglandin E 2 gátló citokinek: IL-8 - gátolja az IL-1 szintézisét - a fvs receptor expressziót az endotélen - a fvs aktiváció IL-10 - gátolja az IL-2 és az INF-γ szintézist - gátolja a monocyta-macrophag rendszert E R E D E T Ű E K AKTUÁLISAN AKTIVÁLÓDNAK: Komplement faktorok - aktuálisan aktiválódnak előfordulása: inaktív formában vannak jelen a plazmában, aktiválás hatására enzimmé (szerin proteázzá alakulnak) és láncreakciót elindítva hatásos faktorok keletkeznek 13
keletkezése: a./ klasszikus úton: antigén-antitest (IgG vagy IgM) komplexhez kötődő C 1 aktiválódik és hasítja a C 4 -t és C 2 -t b./ lektin típusú: mannózkötő fehérje kötődik a kórokozó felszínén levő mannánhoz, ennek hatására a mannózkötő fehérjéhez kapcsolt szerin proteázok hasítják a C 4 -t és C 2 -t c./ alternatív út: poliszaharidok, lipopoliszaharidok, aktivált XII-s alvadási faktor, plazmin, toxinok hatására, vagy spontán képődő C 3b kötődik a baktérium felszínéhez hatásai: G fehérjéhez kötődve fejtik ki hatásaikat: kemotaktikus, kemokinetikus, fehérvérsejt aktiváló, permeabilitást fokozó, hisztamin felszabadulást elő idéző: C 3a, C 5a = anafilatoxinok, C 4a, C 5a des arg opszonizáló (fagocitózist elősegítő) a C 3b sejtlízist idéz elő az aktiválódási láncreakció sorozat végén kialakuló membránkárosító komplex (membrane attack complex=mac) lebontása/inaktiválása: Különböző gátló fehérjék: C 1 inhibítor/gátló, I faktor DAF/lebontást erősítő faktor MCP/membrán kofaktor fehérje CR 1 /komplement receptor HRF/homológ restrictiós faktor Karboxipeptidázok inaktiválják az anafilatoxinokat AKTUÁLISAN / DE NOVO KÉPZŐDNEK: Kininek - aktuálisan képződő mediátorok előfordulása: plazmában, szövetekben keletkezése: Az erek bazálmembránja (BM), vérlemezke aggregátum, kollagén stb. aktiválja a plazma kontakt aktiváló rendszert (ami a XII-s, XI-s alvadási faktorból, nagymolekulasúlyú kininogénből, a HMWK-ből és prekallikreinből áll). Kininogén megtalálható: májsejtekben, vese tubulus és glomerulus sejtekben, trombocitákban, endotélsejtekben, neutrofil leukocitákban. Fiziológiás szöveti kallikrein van a közelükben. Az aktív XII faktor hatására az inaktív prekallikreinből kallikrein lesz, mely a HMWK-t hasítva plazmakinineket (bradykinint, kallidint) képez.
hatásai: értágító - RR-t, az endotélsejt PGI 2 és NO szintézisét permeabilitást fokozó - ödéma kialakulását előidéző fájdalmat keltő erősíti a PGE 2, hisztamin, 5HT, hiperalgéziás hatását simaizom kontraháló (bélben, méhben, légutakban) fokozza a fehérvérsejtek migrációját lebontása: kinináz I, kinináz II (angiotenzin konvertáló enzim), prolidáz, endopeptidáz segítségével képződésük szabályozása: plazma kontakt aktiváló rendszert gátolja: a C 1 inhibitor, α 2 makroglobulin α 2 plazmin és α 1 proteáz inhibitor antitrombin III (AT III), protein C, amiloid β