Legújabb tudományos eredmények a Rett-szindróma terápiás lehetőségeinek kutatásában Dr. Varga Orsolya Budapest, 2015. január. 24 A kutatás a TÁMOP-4.2.4.A/2-11/1-2012-0001 Nemzeti Kiválóság Program című kiemelt projekt keretében zajlott. A projekt az Európai Unió támogatásával, az Európai Szociális Alap társfinanszírozásával valósul meg. Vázlat Mi a probléma? Kutatásról általában, kutatási fázisok Kutatási irányok- kérdések Jelenleg folyó terápiás vizsgálatok segédeszközök Összefoglalás Állati sejt Genetika háttér Genetikai háttér X kromószómához kötött Új mutációk. Esetek 60% pontmutáció, 15-18% deléció és inzerció Több, mint 200 azonosított mutáció a mecp2-ban RTT lányokban Klasszikus RTT esetén az azonosított mutáció 95%-ban Atipikus RTT esetén 75%-ban Duplikációk, fiúk Klasszikus RTT enyhébb fenotípusú mutációi: R133C, R294X, R306C, 3 végű hiányok. Nagy deléciók súlyosabb tünetekkel járnak. Ugyanolyan mutáció különböző klinikai megjelenést okozhat: X kromószóma inaktivációja, különböző életmód, stb. Egyéb gének, mint MECP2: CDKL5 (Xp22), FOXG1 (14q12) Kofaktorok, ikervizsgálatok 1
MECP2 Xq28, MeCP2 kódol Két izoforma Két funkcionális domain, egyrészt CpGs DNS, másrészt a transzkripcióban bevont egyéb fehérje Represszornak gondolták, megakadályozza a fehérje átírást; ma részben represszornak, részben aktivátornak tartják Nem ismert hány fehérje átírásában játszik szerepet BDNF -Brain-derived neurotrophic factor, CRH- corticotropin-releasing factor, FXYD1 Nemcsak a neuronok érintettek, hanem a gliák is. Glutamate szint nem kontollált. Metiláció és mecp2 Az átírás szabályozásában van jelentősége A hisztonok acetilálódása nem ismert, hogy közvetlen következmény-e 2
Epigenetika Állatmodellek DNS nukleotid sorrendjét nem befolyásoló de a génexpressziót befolyásoló tényezők összessége Rett szindróma epigenetikai megbetegedés legismertebb példája A Bird study arra világít rá, hogy transzkripciós faktorok módosítása lehetésges és terápiás értékű lehet. Knock out és Knock in modellek 2011-es konszenzus konferencia az állatmodellek elérhetőségéről, vizsgálatok minőségéről Felnőtt hím egerek Nem mutatnak genetikai mozaicizmust Mérföldkövek 1. Rett A. [On a unusual brain atrophy syndrome in hyperammonemia in childhood]. Wien Med Wochenschr. 1966;116:723-726. [German]. 2. Hagberg, B., Aicardi, J., Dias, K., Ramos, O. A progressive syndrome of autism, dementia, ataxia, and loss of purposeful hand use in girls: Rett's syndrome: report of 35 cases. Ann. Neurol. 14: 471-479, 1983 Alan Percy kategorizációja- lehetséges terápiás megközelítések 3. Amir RE, Van den Veyver IB, Wan M, Tran CQ, Franke U, Zoghbi HY. Rett Syndrome is caused by mutations in X-linked MECP2, encoding methyl-cpg-binding protein 2. Nat Genet. 1999;23:185-188. 4. Julu PO, Kerr AM, Apartopoulos F, et al. Characterisation of breathing and associated autonomic dysfunction in the Rett Disorder.Arch Dis Child. 2001;85:29-37. 5. Guy J, Hendrich B, Holmes M, Martin JE, Bird A. A mouse Mecp2-null mutation causes neurological symptoms that mimic Rett Syndrome. Nat Genet. 2001;27:322-326. 6. Jacky Guy, Jian Gan, Jim Selfridge, Stuart Cobb, Adrian Bird1. Reversal of Neurological Defects in a Mouse Model of Rett Syndrome. Science 2007 3
Alapkutatás - Génterápia Génterápia DNS vagy RNS bejuttatás. Vektor vagy vektor nélkül cystic fibrosis, haemophilia, muscular dystrophy, thalassemia, and sickle cell anemia. 2012 Glybera EU lipoprotein lipase Problémák: tumor (X-linked severe combined immunodeficiency (X- SCID)), vírusok mutálódása, immunválasz Génterápia Adrian Bird, reverzibils megbetegedés, génterápia a jövő Őssejtkezelés 1940-es évektől, transzfúzió, saját immunsejtek eradikációja Hosszadalmas, rizikós, kooperációt igényel Lymphoma, leukémia 4
Lezajlott klinikai vizsgálatok Klinikai vizsgálatok IGF-1 Dextrometrophan Copaxon Fingolimod EPI 743 NNZ 2566 Despiramine Osteoporosis őssejtkezelés http://www.rsrt.org/research/clinical-trialsstudies/ Rekombináns IGF 1 4 hét szedés után a gyerekek hangulati és javulást mutattak és könnyebb légzést tapasztaltak, 2009, Boston, Sur lab Fázis 1 vizsgálat 12 gyermek, biztonságos szedés 5
Joussef Hayek, Sienna EPI-743 EPI-743 tabletta, kis molekulasúly, sejtek energiaháztartását célozza, Edison Pharmaceuticals for the treatment of disorders of energy metabolism. phase 2 klinikai vizsgálatok véget értek Sejtek energiaháztartása zavart Rett-szindrómában EPI-743 Placebo kontrollos, dupla vak vizsgálat a General University Hospitalban (Azienda Ospedaliera Universitaria Senese). 24 gyermek részvétele, 6 hónapos vizsgálat eredménye szerint az alklamzott szer nem volt képes elérni a kitűzött célt. Ugyanakkor javulás mutatkozott a fejkörfogat esetén és akartalagos kézmozgáasban. 6
Treatment of mitochondrial disorders: antioxidants and beyond. - PubMed - NCBI Altered erythrocyte membrane fatty acid profile in typical Rett syndrome: Effects of omega-3 polyunsaturated fatty acid supplementation REV-003 Revive Therapeutics Ltd. Elsősorban légzési zavarok javítására Tianeptine tricyclic antidepressant, asztma, irritábilis bél szindróma BDNF termelés növekszik, AMPA és NMDA glutamát receptorok útján hat, opioid receptorok Ismert mellékhatások, mint dependencia fingolimod FTY720 (Gilenya) egy sphingosine-1 phosphate(s1p) receptorhoz kötődik és szuper agonistaként viselkedik. Yves-Alain Barde állatkísérletei javuló BDNF szinteket és javuló tüneteket írtak le. Fázis 1, 2013-2017 Kimenet: BDNF szint vérben és likvorban fingolimod The Trial Objective is to assess safety and efficacy of oral fingolimod (FTY720) in children older than 6 years with Rett Syndrome. So far there is no established treatment for children with Rett Syndrome. Therefore a positive result in terms of safety and first indications of efficacy would path the way to a phase II clinical study with more patients to further test the hypothesis that fingolimod treatment may slow down the regression of motor and language skills. 4 aminosav kombinációja, scelrosis multiplex ellen használt Emeli a BDNF szintet javítvaz idegsejtek közti kommunikációt 7
NNZ-2566 Fázis 2 lezárult Glycine-proline-glutamate (GPE) IGF-1-hez hasonló NNZ-2566 GPE analóg Agysérülés, fragilis X Gyermekekben nem alkalmazzák Desipramine, triciklusos antidepresszáns Klinikai terápiák és terápiás eszközök Gyógytornászok, logopédusok, állatasszisztált terápiák Technikai segédeszközök: Tobii és EEG alapú human-computer interface http://www.tobii.com/en/assistive-technology/global/userstories/rett-syndrome/ BCI általában lab fázis. Locked in syndrome Assisted Communication with PODD (könyvek és kártyák, technikai asszisztencia nélkül) Tobii 8
Kommunikációs összefoglaló Can a Kickstarter headset decipher the brain waves of 'locked-in' patients? Technology The Guardian http://www.rettsyndrome.org/understanding-rett-syndrome/livingwith-rett-syndrome/communication/augmentative-and-alternative Köszönöm a figyelmet! 9