A2-es típusú diabétesz prevalenciája az egész világon

Cardiologia Hungarica 2008; 38 : D6 10 2008 Locksley Hall Media Az indapamid SR hatékonyságának összehasonlítása enalaprillal 2-es típusú cukorbetegségben szenvedõ idõs hipertóniás betegekben Juan Garcia Puig, Michel Marre, Franciszek Kokot, et al. Efficacy of Indapamide SR Compared With Enalapril in Elderly Hypertensive Patients With Type 2 Diabetes. AJH 2007; 20: 90 97. A NESTOR-vizsgálat (Natrilix SR versus Enalapril Study in hypertensive Type 2 diabetics with microalbuminuria) volt az elsõ nemzetközi, randomizált, kettõs vak összehasonlító vizsgálat, amely a nefroprotekció szempontjából hozott új eredményeket. A vizsgálatban 570, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedõ, primer hipertóniás, mikroalbuminuriás beteg vagy 1,5 mg indapamid SR vagy 10 mg enalapril alapú terápiában részesült 1 éven át. Az indapamid SR és az enalapril csoportban az átlagos vérnyomáscsökkenés hasonló volt, és a mikroalbuminuriát csökkentõ hatásban is egyformán hatékonynak bizonyult a két készítmény. A vizsgálat végén a 65 éves vagy afeletti hipertóniás, cukorbetegeket külön is értékelték és az alcsoport-analízis eredményeit 2007. januárban az American J of Hypertension-ben ismertették, ez az összefoglaló ezen közlemény alapján készült. A2-es típusú diabétesz prevalenciája az egész világon emelkedik (1). Ez jogos aggodalomra ad okot, hiszen ez a betegség jelentõs morbiditással és mortalitással jár elsõsorban a koszorúér-betegség, a perifériás érbetegség és a szélütés következtében bekövetkezõ idõ elõtti halálozás miatt (2). A magas vérnyomás és a cukorbetegség között szoros kapcsolat figyelhetõ meg: a 2-es típusú diabéteszes betegek 75%-a hipertóniás (3), és a hipertóniás betegeknél szignifikánsan nagyobb a 2- es típusú diabétesz kialakulásának a valószínûsége (4). A magas vérnyomásban szenvedõ diabéteszes betegeknél gyakori a mikroalbuminuria (5) és ez tovább emeli a kardiovaszkuláris kockázatot (6). A mikroalbuminuria a diabéteszes veseelégtelenségnek (beleértve a végstádiumú veseelégtelenséget is) korai és fontos elõrejelzõje (7, 8), de önmagában is fokozza a kardiovaszkuláris megbetegedés és halálozás kockázatát (9). Ismert, hogy az angiotenzin konvertáló enzim (ACE) gátlók csökkentik a proteinuriát, és kivédik a glomerulus filtrációs ráta (GFR) csökkenését diabéteszes betegekben (10, 11). Kevéssé ismert azonban, hogy milyen hatással van a diuretikus terápia a mikroalbuminuriára diabéteszes betegekben. A NESTOR-tanulmány az indapamid SR (Pretanix) eredményességét vizsgálta enalaprillal szemben 2-es típusú diabéteszes, mikroalbuminuriás, hipertóniás betegekben (12, 13). Az alapvizsgálat eredményeit 2004-ben közölték, amelynek az eredménye arra utal, hogy az indapamid SR (Pretanix), illetve az enalapril hasonló mértékben csökkenti a mikroalbuminuriát azonos mértékû átlagos vérnyomáscsökkenés mellett. Az életkor elõrehaladtával fokozódik mind a 2-es típusú diabétesz, mind a hipertónia kialakulásának a veszélye (14), és ennek megfelelõen emelkedik a hipertóniában és 2-es típusú diabéteszben egyaránt szenvedõ betegek száma. Jól ismert tény, hogy idõs betegeknél nehéz hatásos antihipertenzív kezelést alkalmazni, különösen az izolált szisztolés hipertónia (ISH) eseteiben (15). Továbbá a vesefunkció romlásával is számolni kell idõskorban (16). A NESTOR-vizsgálatba bevont betegek felsõ életkorhatára 80 év volt. Ez a cikk a NESTOR-vizsgálat azon alcsoportelemzését foglalja össze, amely a 65 évesnél idõsebb betegekben elemezte az indapamid SR (Pretanix) és az enalapril hatását a mikroalbuminuriára és a vérnyomásra. A vizsgálat célja, és felépítése A nemzetközi, multicentrikus, kettõs vak, randomizát, parallel csoportos vizsgálat 52 hétig tartott. A 4 hetes bevezetõ periódus után a betegeket randomizálták, és 1,5 mg indapamid SR-t (Pretanix) vagy 10 mg enalaprilt kaptak. A célvérnyomás-érték 140/85 Hgmm volt. Szükség esetén a 6. héttõl, nyílt kombinációs kiegészítõ kezelést lehetett alkalmazni, hathetes kezelési periódust alkalmazva (1. lépcsõ: 5 mg amlodipin, 2. lépcsõ: 10 Cardiologia Hungarica 2007; 37 : D6

mg amlodipin, 3. lépcsõ: 10 mg amlodipin+50 mg atenolol, 4. lépcsõ: 10 mg amlodipin+100 mg atenolol). Hypokalaemia esetén (szérum kálium<3,5 mmol/l) a káliumot pótolni lehetett, az antidiabetikus kezelés az aktuális állapothoz igazodott (1. ábra). A vizsgált betegcsoport A vizsgálatban 18 ország, 231 centruma vett részt. A vizsgálatban a 35 80 év közötti, diétával, vagy orális antidiabetikummal kezelt 2-es típusú diabéteszben, hipertóniában szenvedõ beteg vehetett részt. A beválasztási vérnyomásérték a 140 180 Hgmm közötti szisztolés érték, és <110 Hgmm diasztolés érték szerepelt. Beválasztási feltétel volt még a perzisztáló mikroalbuminuria (az éjszakai órákban gyûjtött vizelet 20-200 µg/min albuminérték). Kizárták a vizsgálatból azokat a betegeket, akiknek BMI-értéke meghaladta a 40 kg/m 2 -t, vagy súlyos hipertóniában szenvedtek. Kizárási kritérium volt még a hemituria, leukocyturia, vagy a húgyúti fertõzés is. Az alcsoport-analízisben csak a 65 éves vagy afeletti betegek adatait dolgozták fel. A hatásosság értékelése Elsõdleges végpontként a mikroalbuminuria alakulása szerepelt, amelyet a bevezetõ periódusban, majd a 12., 24., 36., 52. héten az éjszaka gyûjtött vizeletbõl határoztak meg. Másodlagos végpont a vérnyomás alakulása volt, amit hathetenként értékeltek, a hatodik héttõl volt lehetõség a kiegészítõ kezelést elkezdeni. A vizsgálat során feljegyeztek minden adverz eseményt, vizsgálták az egyéb kémiai laboratóriumi paramétereket is, valamint készült EKG-felvétel, és meghatározták a BMI-t is. 1. ábra. A NESTOR-vizsgálat felépítése. Nyílt vizsgálati feltételek között, a vérnyomás függvényében (RR diast ³85 Hgmm és/vagy RR syst ³140 Hgmm) kiválasztott antihipertenzív terápiával kombinálva: amlodipin (5 10 mg/nap) elsõ lépcsõ atenolol (50 100 mg/nap) második lépcsõ Placebo (n=284) Pretanix (indapamid SR 1,5 mg) Enalapril 10 mg (n=286) Nyílt kezeléssel kombinálva Nyílt kezeléssel kombinálva V1 V2 V3 0. 6. 12. 18. 24. 36. 52. hét Statisztikai analízis A statisztikai elemzés kiterjedt az analízisbe bevont teljes populációra, amely az összes véletlen besorolással beválasztott beteget jelentette, ha legalább egy terápiás egységet megkaptak és a kiinduláskor (a bevezetõ placeboidõszak után) és a kezelés végén a mikroalbuminuriára vonatkozóan legalább egy vizsgálati eredmény rendelkezésre állt. Az elemzés fõ célkitûzése volt egyoldalú ekvivalencia próbával megvizsgálni azt a hipotézist, hogy az indapamid SR (Pretanix) nem rosszabb, mint az enalapril a mikroalbuminuria csökkentésére hasonló vérnyomásszint mellett (17). A biztonságosság vizsgálata az összes véletlenszerûen beválasztott beteg esetében megtörtént, feltéve, hogy megkaptak legalább egy terápiás egységet. A mikroalbuminuria elemzése az értékek logaritmustranszformációjával történt. A kezelések (indapamid SR [Pretanix] enalapril) korrigált középértékei közötti különbség elemzése egyoldalú nem centrális Student-féle t-próbával történt. A nem rosszabb, mint határértéke kisebb volt, mint az enalapril csoport záróvizsgálatkori értékének a klinikailag szignifikáns különbségnek tekintett 35%-a. Az elemzés minden paraméter esetében a kiindulási érték szerinti korrekcióval történt. Eredmények A betegek demográfiai és kiindulási jellemzõi A NESTOR-vizsgálatba beválasztott 570 beteg közül 187 (33%) volt 65 évesnél idõsebb. Ezen betegek közül 95 kapott indapamidot és 92 enalaprilt. A betegek demográfiai és kiinduláskori jellemzõi hasonlóak voltak a két csoportban, bár az indapamid SR (Pretanix) csoportban szignifikánsan több volt a férfi. A 187 beteg közül 15 (10 az indapamid SR [Pretanix] és 5 az enalapril csoportból) nem fejezte be a vizsgálatot. Közülük 10 esetében mellékhatások, 3 esetében a protokoll súlyos megsértése, 1 esetében a hatás elmaradása és 1 esetében nem orvosi okok vezettek a vizsgálatból való kilépéshez. A vizsgálat teljes idõtartama alatt a betegek átlagos együttmûködése hasonló volt mindkét csoportban: 80% az indapamid SR (Pretanix), és 84% az enalapril csoportban. A vizsgálati kezelés 6. hetétõl a hipertónia kezelésére egy vagy több egyéb készítményt (például amlodipint, atenololt vagy mindkettõt) szedett 78 (42%) beteg; 40 (42%) az indapamid SR (Pretanix) és 38 (41%) az enalapril csoportban. Mikroalbuminuria és vesefunkció Összességében az UACR (urinary albumin-to-creatinine ratio vizelet albumin-kreatinin hányadosa) Cardiologia Hungarica 2008; 38 : D7

szignifikánsan, 46%-kal csökkent (95%-os konfidencia intervallum [CI]: 31 57) az indapamid SR (Pretanix), és 47%-kal (95%-os CI: 32 59) az enalapril csoportban. Az indapamid SR (Pretanix) statisztikailag nem volt rosszabb, mint az enalapril az UACR csökkentésében (p=0,0236), a csökkentés aránya 0,95 volt (95% CI: 0,68 1,34). A vizsgálat végén az UACR értéke a normális tartományban (<2,5 mg/mmol férfiakban és <3,5 mg/mmol nõkben) volt a betegek 43%-ában (41/95) az indapamid SR (Pretanix) csoportban és 37%-ában (34/92) az enalapril csoportban (p=0,387). A kreatinin clearence-szel mért vesefunkció statisztikailag szignifikáns csökkenést mutatott a kiinduláshoz képest a vizsgálat végére mindkét vizsgálati csoportban, de a csökkenés két csoport közötti különbsége nem volt szignifikáns. Az érzékenység vizsgálata, amely csak azokra a betegekre terjedt ki, akik súlyos protokollsértés nélkül fejezték be a vizsgálatot, azt mutatta, hogy az eredmények hasonlóak voltak (a UACR, az AER Albumin Excretion Rate: idõegységre vonatkoztatott albuminürítés és az FAC Fractional Albumin Clearence: frakcionált albumin clearence vonatkozásában), de a kisebb betegszám (77 az indapamid SR [Pretanix] és 83 az enalapril csoportban) miatt a különbség statisztikailag nem volt szignifikáns (2. ábra). Vérnyomáscsökkentés A vérnyomáscsökkenés terén nem volt különbség a két csoport között. Az átlagos vérnyomáscsökkenés hasonló volt az indapamid SR (Pretanix) és az enalapril csoportban ( 18 Hgmm vs. 15,0 Hgmm). A célvérnyomás-értéket az indapamid SR (Pretanix) ágon a betegek 87%-a, míg az enalapril csoportban a betegek 77%-a érte el (p=0,068) (1. táblázat). 2. ábra. A Pretanix az enalaprillal megegyezõ hatékonysággal csökkenti a mikroalbuminuriát (n=569, 12 hónap) Tolerálhatóság Mind az indapamid SR (Pretanix), mind az enalapril kezelést jól tolerálták a betegek ebben a vizsgálatban, és nem észleltek korábban nem ismert mellékhatást. A mellékhatások a hatástani csoportra jellemzõen alakultak. A kezelés elfogadottsága hasonló volt a NESTORvizsgálat egészében megfigyelthez, és ez azért figyelemre méltó, mert az ilyen idõs populációban sokkal gyakoribbak a társbetegségek és ennek megfelelõen a gyógyszerelés is összetettebb. Az indapamid SR (Pretanix), illetve enalapril csoport plazma káliumszintjében látott különbség megfelel azoknak a korábbi megfigyeléseknek, amelyek azt mutatták, hogy ACEgátlók emelik, a vízhajtók pedig csökkentik a kálium plazmakoncentrációját. Ami a kardiovaszkuláris kockázatot illeti, megnyugtató, hogy egyik terápia sem vál- 1. táblázat. A vérnyomásértékek alakulása BP (Hgmm) Indapamid SR Enalapril Két csoport p-érték (Pretanix) (n=92) közötti különbség (n=95) (95% Cl) Szisztolés vérnyomás 165 (10) 165 (9) alaphelyzet (x±sd) 138 (10) 141 (15) zárás (x±sd) változás átlaga (95% Cl) 27 ( 29 és 24) 23 ( 26 és 20) 3 ( 7 és 0,5) 0,0885 Diasztolés vérnyomás 93 (8) 92 (7) alaphelyzet (x±sd) 79 (8) 81 (8) zárás (x±sd) változás átlaga (95% Cl) 13 ( 15 és 11) 11 ( 13 és 10) 1 ( 3 és 1) 0,2527 Átlagos vérnyomás (MAP) alaphelyzet (x±sd) 117 (7) 116 (6) zárás (x±sd) 99 (7) 101 (10) változás átlaga (95% Cl) 18 ( 20 és 16) 15 ( 17 és 13) 2 ( 4 és 0,5) 0,1136 Cardiologia Hungarica 2008; 38 : D8

toztatta meg szignifikánsan a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás kockázatát befolyásoló egyéb tényezõket, mint a HDL-koleszterin, az LDL-koleszterin és a trigliceridek szintjét. Megbeszélés A NESTOR-vizsgálatba bevont hipertóniás, 2-es típusú diabéteszes betegek idõskorú (65 80 év) alcsoportjának vizsgálata azt mutatta, hogy a mikrolbuminuriát az UACR, az AER és az FAC kiindulási és végponti értékének különbsége alapján hasonló mértékben csökkentette az indapamid SR (Pretanix) és az enalapril. Ezek az elsõ olyan közölt adatok, amelyek a diuretikus terápia hosszú távú (1 év) hatására vonatkoznak idõs, hipertóniás, 2-es típusú diabéteszes betegekben. A nephropathiában szenvedõ 2-es típusú diabéteszes és hipertóniás betegekben a DETAIL (Diabetics Exposed to Telmisartan and enalapril) vizsgálat közelmúltban publikált eredményei azt mutatják, hogy a hosszú távú (5 év) kezelés enalaprillal vagy az angiotenzin-receptorblokkoló telmisartannal vesevédõ hatású lehet, amire a vizeletben ürített albumin kismértékû csökkenése utal (18). Összességében a NESTOR-vizsgálat idõskorú alcsoportjában a mindkét kezelés során megfigyelt albuminuriát csökkentõ kedvezõ hatás hasonló volt a NESTOR-vizsgálatba bevont összes betegnél látotthoz, bár a mikroalbuminuria csökkenésének mértéke valamivel nagyobb volt az idõskorú alcsoportban, mint a teljes vizsgálatban. Ez valószínûleg összefügg azzal a ténnyel, hogy az idõsebb betegcsoportban az albuminuria kiindulási mértéke enyhén magasabb volt, amely az életkorkülönbség alapján várható módon a korosabb populáció nagyobb fokú vesekárosodását jelzi. Erre utal az is, hogy a kiindulási kreatinin clearence az idõsebb betegek csoportjában alacsonyabb volt, mint a teljes populációban (amelyben a kreatinin clearence 91,5 ml/l volt az indapamid SR (Pretanix), és 93,4 ml/l az enalapril csoportban a vizsgálat indulásakor). A renin-angiotenzin rendszer (RAS) befolyásolása (ACE-gátlókkal vagy angiotenzin receptor-blokkolókkal) hatásosnak bizonyult a vérnyomás szabályozására idõs hipertóniás betegekben éppúgy, mint a diuretikus terápia. A JNC 7 (a Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure 7. jelentése) a tiazid-típusú diuretikumokat ajánlja elsõként választandó antihipertenzív szerként, és megjegyzi, hogy a kardiovaszkuláris szövõdmények kivédésére szinte felülmúlhatatlanok, és a kis dózisú vízhajtókat a betegek általában jól tolerálják (19). A különbözõ antihipertenzív kezelések haszna azonban kevésbé egyértelmû az idõs, hipertóniás, 2-es típusú diabéteszes betegek esetében. Ebben az alvizsgálatban a vérnyomást mind az indapamid SR (Pretanix), mind az enalapril csökkentette. A MAP (mean arterial pressure artériás középnyomás, amely a vesék glomerulusaiban uralkodó vérnyomást tükrözi) hasonló volt a két csoportban, és ez alátámasztja azt a feltételezést, hogy a két csoportban megfigyelt hasonló mértékû mikroalbuminuria-csökkenés a két szer hasonló mértékû antihipertenzív hatásának köszönhetõ. A fekve mért átlagos szisztolés vérnyomás (SBP) csak az indapamid SR (Pretanix) csoportban csökken a célérték (<140 Hgmm) alá. Az idõs betegek alcsoportjában, feltehetõen a kisebb betegszám miatt, a fekvõ helyzetben mért átlagos SBP-csökkenés nem volt szignifikánsabb nagyobb az indapamid SR (Pretanix) csoportban, mint az enalapril csoportban, jóllehet a teljes NESTOR-populációban a két csoport között ez a különbség statisztikailag is szignifikáns volt. Idõs betegeknél a vérnyomás beállítása gyakran igényel kombinált kezelést, ebben az 1 éves vizsgálatban azonban a betegeknek mindkét csoportban kevesebb mint 45%-ában kellett kombinált kezelést alkalmazni. Összességében ezek az eredmények arra utalnak, hogy a magas szisztolés vérnyomás, a teljes NESTOR-populációban megfigyelthez hasonlóan, idõskorban is fontos szerepet játszhat a mikroalbuminuria kialakulásában 2- es típusú diabéteszes betegeknél. A National Kidney Foundation (Nemzeti Vesealapítvány) szerint az albuminürítés fokozódása érzékeny elõrejelzõje a mikroalbuminuriával járó diabétesz, hipertónia vagy glomerulopathia talaján kialakuló krónikus veseelégtelenségnek (20) mert a mikroalbuminuria az esetek 20-40%-ában súlyos proteinuriába megy át (8, 21). Bár kevés adat áll rendelkezésre az idõs, hipertóniás, 2- es típusú diabéteszes betegekrõl, a SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program) és az ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) vizsgálatokba nagy számban vontak be idõs diabéteszes betegeket is. A SHEPvizsgálatba csak izolált szisztolés hipertóniában szenvedõ beteget választottak be; a JNC 7 szerint a hatvanadik életévre az emberek mintegy kétharmadánál alakul ki izolált szisztolés hipertónia (19), és ez azt jelenti, hogy a NESTOR-vizsgálat idõs alcsoportjában a betegek nagy hányadában minden bizonnyal ez a diagnózis. A SHEP-vizsgálatban, amelybe 4736 hatvanöt évesnél idõsebb hipertóniás férfit és nõt vontak be, a magas vérnyomás beszûkült vesefunkcióval társult. A vizsgálat szerint a vesefunkció romlásának incidenciája és relatív kockázata a magasabb vérnyomással, elsõsorban a magasabb szisztolés vérnyomással mutatott összefüggést, és nem függött az életkortól, nemtõl, etnikumtól, a dohányzástól, cukorbetegségtõl és a korábbi kardiovaszkuláris betegségtõl (22). A SHEP-vizsgálatban a kis dózisú diuretikumon alapuló terápia a placebóval szemben hatékonyan csökken- Cardiologia Hungarica 2008; 38 : D9

tette az idõs, izolált szisztolés hipertóniában szenvedõ 2-es típusú diabéteszes betegekben a kardiovaszkuláris szövõdmények kialakulását (23). Az ALLHAT-vizsgálatban, amelybe 33.357 olyan 55 éves és idõsebb hipertóniás beteget vontak be, akiknél a koszorúér-betegségnek legalább egy kockázati tényezõje (néhány esetben ez a cukorbetegség volt) igazolt volt, azt találták, hogy a thiazid-típusú diuretikumok az amlodipinnél vagy lisinoprilnél hatékonyabban elõzték meg a kardiovaszkuláris betegség egy vagy több súlyosabb manifesztációját (24). A mikroalbuminuria a magas kardiovaszkuláris kockázatnak olyan vérnyomástól független pótjele, mint a balkamra-hipertrófia (25). Az ebben a vizsgálatban megfigyelt mikroalbuminuria-csökkenés tehát egybevág az indapamid SR (Pretanix) és az enalapril más vizsgálatokban igazolt balkamratömeg-indexet csökkentõ hatásával. A LIVE (Left ventricular hypertrophy regression, Indapamide Versus Enalapril) vizsgálat 1 éves utánkövetése során azt találták, hogy az indapamid SR (Pretanix) szignifikánsan hatékonyabban csökkentette a balkamratömeg-indexet, mint az enalapril (26). Következtetések A teljes NESTOR-populációhoz hasonlóan az indapamid SR (Pretanix) az enalaprillal azonos mértékben csökkentette a vérnyomást és a mikroalbuminuriát az idõs (65 év feletti), hipertóniás, 2-es típusú diabéteszes betegekben is. A mikroalbuminuriára gyakorolt hatás még valamivel jobb volt az idõsebb korosztályban, mint a teljes NESTOR-populációban. Összegzésképpen elmondható, hogy az indapamid biztonságos és hatékonyan csökkenti mind a vérnyomást, mind a mikroalbuminuriát a 65 éven felüli betegek esetében is, ez megfelel annak a gyakorlatnak, hogy az indapamid SR (Pretanix) elsõvonalbeli antihipertenzív szer ebben a betegcsoportban. Irodalom 1. World Health Organization: The Diabetes Programme 2004. (www.who.int/diabetes/en/). Accessed June 13, 2005. 2. Haffner AM. Coronary heart disease in patients with diabetes. N Engl J Med 2000; 342: 1040 1042. 3. American Diabetes Association: Treatment of hypertension in adults with diabetes. Position statement. Diabetes Care 2003; 26: 80S 82S. 4. Gress TW, et al. Hypertension and antihypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus. Atherosclerosis Risk in Communities Study. N Engl J Med 2000; 342: 905 912. 5. Pascual JM, et al. Long-term impact of systolic blood pressure and glycemia on the deveploment of microalbuminuria in essential hypertension. Hypertension 2005; 45: 1125 1130. 6. Park HY, et al. A Structured review of the relationship between microalbuminuria and cardiovascular events in patients with diabetes mellitus and hypertension. Pharmacotherapy 2203; 23: 1611 1616. 7. Adler AI, et al. Development and progression of nephropathy in type 2 diabetes: the United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS 64). Kidney Int 2003; 63: 225 232. 8. Nelson RG, et al. Assessing risk of overt nephropathy in diabetic patients from albumin escretion in untimed urine samples. Arch Intern Med 1991; 151: 1761 1765. 9. Hillege HL, et al. Prevention of Renal and Vascular End Stage Disease (PREVEND) Study Group: Urinary albumin excretion predicts cardiovascular and noncardiovascular mortality in general population. Circulation 2002; 106: 1777 1782. 10. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investiagors: Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICROHOPE substudy. Lancet 2000; 355: 253 259. 11. Mann JF, et al. Renal insufficiency as a predictor of cardiovascular outcomes and the impact of ramipril: the HOPE randomised trial. Ann Intern Med 2001;134:629 636. 12. Sassard J, et al. An overview of the pharmacology and clinical efficacy of indapamide sustained release. Fund Clin Pharmacol 2005; 19: 637 645. 13. Marre M, et al. Equivalence of indapamide SR and enalapril on microalbuminuria reduction in hypertensive patients with type 2 diabetes: the NESTOR study. J Hypertens 2004; 22: 1613 1622. 14. Choi BC, et al. Risk factors for diabetes mellitus by age and sex: results of the National Population Health Survey. Diabetologia 2001; 44: 1221 1231. 15. Baruch L. Hypertension and the elderly: more than just blood pressure control. J Clin Hypertens (Greenwich) 2004; 6: 249 255. 16. Bauer JH. Age-related changes in the renin-aldosterone system. Phsyological effects and clinical implications. Drugs Aging 1993; 3: 238 245. 17. Dunnett CW, et al. An alternative to the use of two-sided tests in clinical trials. Stat Med 1996; 15: 1729 1738. 18. Barnett AH, et al. Diabetics Exposed to Telmisartan an Enalapril Study Group: Angiotensin-receptor blockade versus convertingenzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2004; 351: 1952 1961. 19. Chobanian AV, et al. Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure; National Hearth, Lun, and Blood Institute; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee: Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. J Am Med Assoc 2003; 289: 2560 2572. 20. Levey AS, et al. National Kidney Foundation: National Kidney Foundation: National Kidney Foundation practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification and stratification. Ann Intern Med 2003; 139: 137 147. 21. Mogensen CE. Microalbuminuria predicts clinical proteinuria and early mortality in maturity-onset diabetes. N Engl J Med 1984; 310: 356 360. 22. Young JH, et al. Blood pressure and decline in kidney function: findings from the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). J Am Soc Nephrol 2002; 13: 2276 2282. 23. Curb JD, et al. Effect of diuretic-based antihypertensive treatmetn on cardiovascular disease in older diabetic patients with isolated systolic hypertension. J Am Med Assoc 1996; 276: 1886 1892. 24. ALLHAT officers and coordinators for the ALLHAT collaborative research group: Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). J Am Med Assoc 2002; 288: 2981 2997. 25. Redon J, et al. Microalbuminuria, left ventricular mass and ambulatory blood pressure in essential hypertension. Kidney Int 1996; 55 (Suppl): S81 S84. 26. Gosse P, et al. Regression of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients treated with indapamide SR 1.5 mg versus enalapril 20 mg: the LIVE study. J Hypertens 2000; 18: 1465 1475. Cardiologia Hungarica 2008; 38 : D10