!HU00000390T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 90 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 716238 (22) A bejelentés napja: 03. 02. 28. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 0716238 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1482924 A2 03. 09. 18. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1482924 B1 08. 0. 21. (1) Int. Cl.: A61K 31/27 (06.01) A61P 19/00 (06.01) C07C 2/2 (06.01) C07C 2/46 (06.01) C07C 311/37 (06.01) C07C 317/32 (06.01) C07D 9/08 (06.01) C07D 213/38 (06.01) C07D 213/64 (06.01) C07D 213/70 (06.01) C07D 213/89 (06.01) C07D 21/12 (06.01) C07D 231/12 (06.01) C07D 233/4 (06.01) C07D 239/26 (06.01) C07D 241/12 (06.01) C07D 261/08 (06.01) C07D 263/32 (06.01) C07D 271/06 (06.01) C07D 277/28 (06.01) C07D 29/12 (06.01) C07D 7/2 (06.01) C07D 333/ (06.01) C07D 1/04 (06.01) C07D 417/04 (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 07836 PCT/US 03/006147 () Elsõbbségi adatok: 0361818P 02. 03. 0. US 08704P 02. 09. 06. US (72) Feltalálók: Bayly, Christopher, Kirkland, Québec (CA); Palmer, James T., South San Francisco, CA (US); Black, Cameron, Kirkland, Quebec (CA); Leger, Serge, Kirkland, Québec (CA); Li, Chun Sing, Kirkland, Québec (CA); Mckay, Dan, Kirkland, Québec (CA); Mellon, Christophe, Kirkland, Québec (CA); Gauthier, Jacques Yves, Kirkland, Québec (CA); Lau Cheuk, Kirkland, Québec (CA); Therien, Michel, Kirkland, Québec (CA); Truong, Vouy-Linh, Kirkland, Québec (CA); Green, Michael J., South San Francisco, CA (US); Hirschbein, Bernard L., South San Francisco, CA (US); Janc, James W., South San Francisco, CA (US); Baskaran, Chitra, South San Francisco, CA (US) (73) Jogosultak: AXYS PHARMACEUTICALS, INC., South San Francisco, CA 980 (US); Merck Frosst Canada Ltd., Kirkland, Quebec (CA) (74) Képviselõ: dr. Fehérvári Flóra, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Katepszin cisztein proteázinhibitorok HU 003 90 T2 (7) Kivonat A leírás terjedelme 2 oldal A találmány cisztein proteázinhibitor hatású vegyületek új osztályára vonatkozik, beleértve katepszin K, L, S és B inhibitorokat, de nem korlátozódik ezekre. Ezek a vegyületek olyan betegségek kezelésére alkalmasak, amelyeknél a csontreszorpció gátlására van szükség, ilyen például a csontritkulás. Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
A találmány háttere Embereknél és egyéb emlõsöknél jelentkezõ számos rendellenesség foglal magában rendellenes csontreszorpciót vagy kapcsolatos azzal. Ilyen rendellenességek például a csontritkulás, a glükokortikoid által kiváltott csontritkulás, a Paget-betegség, rendellenesen megnövekedett csontfelépülési ciklus, fogbetegség, fogvesztés, csonttörés, reumatoid artritisz, oszteoartritisz, protézis körül jelentkezõ csontfelszívódás, a kötõszövetes csontfejlõdés zavara, metasztatikus csontbetegség, rosszindulatú hiperkalcémia vagy mielóma multiplex. Ezen betegségek közül a leggyakoribb a csontritkulás, amely leggyakrabban menopauza utáni nõknél jelentkezik. A csontritkulás olyan, a csontvázat érintõ szisztémás betegség, amelyet kis csonttömeg és a csontszövet mikroszerkezeti leépülése jellemez, ennek következménye a csont törékenységének növekedése és törésre való hajlama. Az idõs népesség elváltozásainak és halálozásának fõ oka csontritkulással kapcsolatos törés. A nõk nem kevesebb mint 0%¹a és a férfiak harmada szenved csontritkulással kapcsolatos törést. Az idõs korú népesség nagy hányadánál jelentkezik alacsony csontsûrûség és magas törési kockázat. Jelentõs igény mutatkozik a csontritkulás és egyéb csontreszorpcióval kapcsolatos állapotok megelõzésére, valamint kezelésére. Mivel a csontritkulás, továbbá a csontvesztéssel kapcsolatos egyéb rendellenességek általában krónikus állapotok, feltételezhetõ, hogy a megfelelõ terápia jellemzõen krónikus kezelést igényel. A csontritkulást a csontszerkezet egyre gyorsabb elvesztése és mineralizáció jellemzi, ami a csonterõsség csökkenéséhez és megnövekedett törési arányhoz vezet. A csontváz folyamatosan újraképzõdik az új csontot felépítõ oszteoklasztok és a csontot leépítõ vagy reszorbeáló oszteoblasztok közötti egyensúly által. Bizonyos betegségek esetén és elõrehaladott életkorban a csontképzõdés és a reszorpció közötti egyensúly felborul. A csont nagyobb sebességgel épül le. A reszorpciónak a képzõdéssel szembeni ilyen elnyújtott egyensúlyhiánya gyengébb csontszerkezethez és a törés nagyobb kockázatához vezet. A csontreszorpciót elsõsorban az oszteoklasztok hajtják végre, amelyek többmagú óriássejtek. Az oszteoklasztok a csontot azáltal reszorbeálják, hogy kezdetben csontszövethez sejttapadás alakul ki, amelyet sejten kívüli szakasz vagy lacunae képzõdése követ. A lacunae¹t egy proton-atp pumpa alacsony ph¹n tartja. A lacunae-ban lévõ savas környezet kezdetben a csont demineralizációját teszi lehetõvé, amelyet a csontproteineknek vagy kollagéneknek a proteázok, például ciszteinproteázok hatására bekövetkezõ degradációja követ [Delaisse, J. M. és munkatársai, Biochem. J. 192, 36 468 (1980); Delaisse, J. és munkatársai, Biochem. Biophys. Res. Commun., 441 447 (1984); Delaisse, J. M. és munkatársai, Bone, 8, 313 (1987), amelyet itt teljes egészében referenciaként adunk meg]. A csont szerves mátrixának 9%¹át kollagén alkotja. Ezért a kollagén degradációban szerepet játszó proteázok a csontfelépülési ciklus 1 2 3 4 0 alapvetõ komponensei, következésképp a csontritkulás kialakulásának és továbbfejlõdésének alapvetõ komponensei. A katepszinek a ciszteinproteázok papain szupercsaládjába tartoznak. Ezek a proteázok szerepet játszanak a kötõszövet normális fiziológiás, valamint patológiás degradációjában. A katepszinek fontos szerepet játszanak a sejten belüli protein degradációban és felépülési ciklusban és újraalakulásban. Mostanra számos különbözõ forrásból származó katepszint azonosítottak és határozták meg szekvenciáját. Ezek a katepszinek a szövetek széles körében megtalálhatók a természetben. A katepszin B¹t, F¹t, H¹t, L¹t, K¹t, S¹t, W¹t és Z¹t klónozták. A katepszin K (amelynek cat K rövidítése is ismert) katepszin O¹ként és katepszin O2¹ként is ismert (például a WO 96/1323 közzétételi számú PCT-bejelentés, Khepri Pharmaceuticals, Inc., közzététel 1996. május 9., amelyet itt teljes egészében referenciaként adunk meg). A katepszin L szerepet játszik a normális lizoszóma proteolízisben, valamint számos betegségben, beleértve a melanoma áttétet, de nem korlátozódik erre. A katepszin S szerepet játszik az Alzheimer-kórban és bizonyos autoimmun rendellenességekben, beleértve a fiatal korban jelentkezõ cukorbajt, a sclerosis multiplexet, a pemphigus vulgaris¹t, a Graves-betegséget, a myashenia gravis¹t, a szisztémás lupus erythemotasust, a reumatoid artritiszt és a Hashimoto-thyroiditis¹t, az allergiás rendellenességeket, beleértve, de nem korlátozva az asztmára; és az allogén immunválaszokat, beleértve, de nem korlátozva a szervtranszplantátumok vagy szövettranszplantátumok kilökõdésére. A tumorokban talált megnövekedett katepszin B szintek és az enzim újraelosztás a tumor invázió és áttét szerepére utal. Ezen túlmenõen a rendellenes katepszin B aktivitás olyan betegségekben jelentkezik, mint a reumatoid artritisz, az oszteoartritisz, a pneumocystitis carinii, az akut pankreatitis, a gyulladásos légúti betegségek és a csont és ízületi rendellenességek. Ismeretes, hogy a cisztein proteázinhibitorok, mint az E¹64 (transz-epoxiszukcinil-l-leucilamid-(4¹guanidino)-bután) csontreszorpciót gátló hatást mutatnak [Delaisse, J. M. és munkatársai, Bone 8, 313 (1987), amelyet itt teljes egészében referenciaként adunk meg]. Nemrégiben a katepszin K¹t klónozták és azt találták, hogy különösen oszteoklasztokban expresszálódik [Tezuka, K. és munkatársai, J. Biol. Chem. 269, 16 19 (1994); Shi, G. P. és munkatársai, FEBS Lett. 37, 129 134 (199); Bromme, D. és Okamoto, K., Biol. Chem. Hoppe Seyler 376, 379 384 (199); Bromme, D. és munkatársai, J. Biol. Chem. 271, 2126 2132 (1996); Drake, F. H. és munkatársai, J. Biol. Chem. 271, 12 11 12 16 (1996), amelyet itt teljes egészében referenciaként adunk meg]. A klónozással egyidejûleg az autoszomális recesszív rendellenességek, a pycnodysostosis¹t, amelyet egy csontreszorpció csökkenésével járó oszteopetrotikus fenotípussal jellemeztek, feltérképezték a katepszin K génben jelen lévõ mutációkra. Mostanra a katepszin K génben azonosított összes mutációról ismert, hogy inaktív proteint 2
eredményeznek. [Gelb, B. D. és munkatársai, Science 273, 1236 1238 (1996); Johnson, M. R. és munkatársai, Genome Res. 6, 0 (1996), amelyet itt teljes egészében referenciaként adunk meg.] Ezért úgy tûnik, hogy a katepszin K szerepet játszik az oszteoklasz-közvetítette csontreszorpcióban. A katepszin K¹t 37 kda pre-pro enzimként szintetizálták, amely a lizoszomális szakaszban helyezkedik el, ahol feltehetõleg alacsony ph¹n az érett 27 kda enzimhez autoaktiválódik [McQueney, M. S. és munkatársai, J. Biol. Chem. 272, 139 139 (1997); Littlewood-Evans, A. és munkatársai, Bone, 81 86 (1997), amelyet itt teljes egészében referenciaként adunk meg]. A katepszin K¹hoz legközelebb a katepszin S áll, amelynek a szekvencia azonossága aminosav szinten 6%. A katepszin K S 2 P 2 szubsztrátummal szemben mutatott specificitása hasonló a katepszin S¹éhez, amely P1 és P2 helyzetben preferenciát mutat a pozitívan töltött maradékok iránt, mint az arginin és a hidrofób savmaradékok iránt, mint a fenil-alanin vagy a leucin [Bromme, D. és munkatársai, J. Biol. Chem., 271, 2126 2132 (1996); Bossard, M. J. és munkatársai, J. Biol. Chem. 271, 12 17 12 24 (1996), amelyet itt teljes egészében referenciaként adunk meg]. A katepszin K széles ph¹tartományban aktív, aktivitása jelentõs ph 4 8 között, így jó katalitikus aktivitást tesz lehetõvé az oszteoklasztok reszorpcikus lacunae-jében, ahol a ph körülbelül 4. A humán I típusú kollagén, a csontban lévõ fõ kollagén a katepszin K számára jó szubsztrátum [Kafienah, W. és munkatársai, Biochem. J. 331, 727 732 (1998), amelyet itt teljes egészében referenciaként adunk meg]. A katepszin K¹val szemben antiszensz oligonukleotidok alkalmazásával végzett in vitro kísérletek a csontreszorpció in vitro csökkenését mutatták, ami valószínûleg a katepszin K mrns transzlációja csökkenésének következménye [Inui, T. és munkatársai, H. Biol. Chem. 272, 89 8112 (1997), amelyet itt teljes egészében referenciaként adunk meg]. A katepszin K kristályszerkezetét megoldották [McGrath, M. E. és munkatársai, Nat. Struct. Biol. 4, 9 (1997); Zhao, B. és munkatársai, Nat. Struct. Biol. 4, 9 11 (1997), amelyet itt teljes egészében referenciaként adunk meg]. A katepszin K szelektív peptid alapú inhibitorait is kifejlesztették [Bromme, D. és munkatársai, Biochem. J. 31, 8 89 (1996); Thompson, S. K. és munkatársai, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94, 14 249 14 24 (1997), amelyet itt teljes egészében referenciaként adunk meg]. Eszerint a katepszin K inhibitorok csökkenthetik a csontreszorpciót. Ezek az inhibitorok csontreszorpciót magukban foglaló rendellenességek, például csontritkulás kezelésére használhatók. A WO 00/49009 és WO 00/126 sz. nemzetközi közzétételi iratokban bizonyos N¹ciano-metil-amidokat mint katepszin inhibitorokat ismertettek. A találmány összefoglalása A jelen találmány az erre rászoruló emlõsnél katepszinfüggõ állapotok vagy betegségek kezelésére és/vagy megelõzésére alkalmas vegyületekre vonatkozik. A jelen 1 2 3 4 0 találmány egyik kiviteli alakját a (I) képletû vegyületek, továbbá gyógyászatilag elfogadható sóik, sztereoizomerjeik és N-oxid-származékaik szemléltetik: (I) A találmány részletes ismertetése A jelen találmány a következõ kémia képletû vegyületekre vonatkozik: ahol R 1 jelentése hidrogénatom, 1 6 szénatomos alkilvagy 2 6 szénatomos alkenilcsoport, amely alkil- és alkenilcsoport adott esetben 1 6 halogénatommal, 3 6 szénatomos cikloalkilcsoporttal, SR 9, SR 12, SOR 9, SOR 12, SO 2 R 9, SO 2 R 12, SO 2 CH(R 12 )(R 11 ), OR 12, OR 9, N(R 12 ) 2 képletû csoporttal, aril¹, heteroaril- vagy heterociklilcsoporttal helyettesített, amely aril¹, heteroaril- és heterociklilcsoport adott esetben az 1 6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, hidroxi-alkil¹, hidroxil¹, alkoxi- vagy ketocsoport közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy két helyettesítõvel helyettesített; R 2 jelentése hidrogénatom, 1 6 szénatomos alkilvagy 2 6 szénatomos alkenilcsoport, amely alkil- és alkenilcsoport adott esetben 1 6 halogénatommal, 3 6 szénatomos cikloalkilcsoporttal, SR 9, SR 12, SOR 9, SOR 12, SO 2 R 9, SO 2 R 12, SO 2 CH(R 12 )(R 11 ), OR 12, OR 9, N(R 12 ) 2 képletû csoporttal, aril¹, heteroaril- vagy heterociklilcsoporttal helyettesített, amely aril¹, heteroaril- és heterociklilcsoport adott esetben az 1 6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, hidroxi-alkil¹, hidroxil¹, alkoxi- vagy ketocsoport közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy két helyettesítõvel helyettesített; vagy R 1 és R 2 azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 3 8 szénatomos cikloalkil- vagy heterociklilgyûrût képezhetnek, amely gyûrûrendszer adott esetben az 1 6 szénatomos alkil¹, hidroxi-alkil¹, halogén-alkil-csoport vagy halogénatom közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy két helyettesítõvel helyettesített; R 3 jelentése hidrogénatom, 1 6 szénatomos alkilvagy 2 6 szénatomos alkenilcsoport, amely alkil- és alkenilcsoport adott esetben 3 6 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy 1 6 halogénatommal helyettesített; R 4 jelentése hidrogénatom, 1 6 szénatomos alkilvagy 2 6 szénatomos alkenilcsoport, amely alkil- és alkenilcsoport adott esetben 3 6 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy 1 6 halogénatommal helyettesített; vagy R 3 és R 4 azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 3 8 szénatomos cikloalkil-gyûrût, 3
8 szénatomos cikloalkenil-gyûrût vagy 7 tagú heterociklilcsoportot képezhetnek, amely cikloalkil¹, cikloalkenil- és heterociklilcsoport adott esetben az 1 6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, hidroxi-alkil¹, hidroxil¹, alkoxi- vagy ketocsoport közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy két helyettesítõvel helyettesített; R jelentése hidrogénatom vagy 1 6 halogénatommal helyettesített 1 6 szénatomos alkilcsoport közül van kiválasztva; R 6 jelentése aril¹, heteroaril¹, 1 6 szénatomos halogén-alkil¹, aril-alkil- vagy heteroaril-alkil-csoport, amely aril¹, heteroaril¹, aril-alkil- és heteroaril-alkilcsoport adott esetben a halogénatom, 1 6 szénatomos alkil¹, 1 6 szénatomos halogén-alkil¹, 3 6 szénatomos cikloalkil¹, halogén-alkoxi-csoport, SR 9, SR 12, SOR 9, SOR 12, SO 2 R 9, SO 2 R 12, SO 2 CH(R 12 )(R 11 ), OR 12, N(R )(R 11 ) képletû csoport, cianocsoport vagy adott esetben SO 2 R 12 képletû csoporttal helyettesített arilcsoport közül egymástól függetlenül kiválasztott 1, 2 vagy 3 helyettesítõvel helyettesített; D jelentése mindegyik elõfordulási helyén egymástól függetlenül 1 3 szénatomos alkil¹, 2 3 szénatomos alkenil¹, 2 3 szénatomos alkinil¹, aril¹, heteroaril¹, 3 8 szénatomos cikloalkil¹, vagy heterociklilcsoport, ahol az aril¹, heteroaril¹, cikloalkil- és heterociklilcsoportok, amelyek monociklusosak vagy biciklusosak lehetnek, adott esetben a szénatomon vagy a heteroatomon az 1 6 alkil¹, halogén-alkil-csoport, halogénatom, keto¹, alkoxicsoport, SR 9, SR 12, OR 9, OR 12, N(R 12 ) 2, SO 2 R 9 vagy SO 2 R képletû csoport közül egymástól függetlenül kiválasztott 1 helyettesítõvel helyettesítettek; R 7 jelentése hidrogénatom, 1 6 szénatomos alkil¹, 2 6 szénatomos alkenil¹, 2 6 szénatomos alkinil¹, 1 6 szénatomos alkil-oxi-csoport, halogénatom, nitro¹, ciano¹, aril¹, heteroaril¹, 3 8 szénatomos cikloalkil¹, heterociklilcsoport, C(O)OR, C(O)OSi[CH(CH 3 ) 2 ] 3, OR 9, OR, C(O)R, R C(O)R 9, C(O)R 9, C(O)N(R a )(R b ), C(O)N(R 12 )(R 12 ) C(O)N(R )(R 11 ) C(R )(R 11 )OH, SR 12, SR 9, R SR 9, R 9, C(R 9 ) 3, C(R )(R 11 )N(R 9 ) 2, NR C(O)NR S(O) 2 R 9, SO 2 R 12, SO(R 12 ), SO 2 R 9, SO m N(R c )(R d ), SO m CH(R )(R 11 ), SO 2 N(R )C(O)(R 12 ), SO 2 (R )C(O)N(R 12 ) 2, OSO 2 R, N(R )(R 11 ), N(R )C(O)N(R )(R 9 ), N(R )CO(R 9 ), N(R )C(O)R, N(R )C(O)OR, N(R )SO 2 (R ), C(R )(R 11 )NR C(R )(R 11 )R 9, C(R )(R 11 )N(R )R 9 C(R )(R 11 )N(R )(R 11 ), C(R )(R 11 )SC(R )(Ra)(R 9 ), R S C(R a )(R b )NR a C(R a )(R b )(R 9 ), C(R a )(R b )N(R a )(R b ) C(R a )(R b )C(R a )(R b )N(R a )(R b ), C(O)C(R a )(R b )N(R a )(R b ), C(R a )(R b )N(R a )C(O) R 9, C(O)C(Ra)(R b )S(R a ), C(R a )(R b )C(O)N(R a )(R b ), B(OH) 2, OCH 2 O képletû csoport vagy 4,4,,- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il-csoport; amely csoportok adott esetben a szénatomon vagy a heteroatomon az 1 6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, keto¹, ciano¹, halogén-alkil¹, hidroxi-alkil-csoport, OR 9, NO 2, NH 2, NHS(O) 2 R 8, R 9 SO 2 R 12, SO 2 R 12, SO(R 12 ), SR 12, SR 9, SO m N(R c )(R d ), SO m N(R )C(O)(R 12 ), 1 2 3 4 0 C(R )(R 11 )N(R )(R 11 ), C(R )(R 11 )OH, COOH, C(R a )(R b )C(O)N(R a )(R b ), C(O)(R a )(R b ), N(R )C(R )(R 11 )(R 9 ), N(R )CO(R 9 ), NH(CH 2 ) 2 OH, NHC(O)OR, Si(CH 3 ) 3 képletû csoport, heterociklil¹, aril- vagy heteroarilcsoport közül egymástól függetlenül kiválasztott 1 helyettesítõvel helyettesített; R 8 jelentése hidrogénatom vagy 1 6 szénatomos alkilcsoport; vagy R 4 és R 8 azon atomok bármelyikével együtt, amelyhez kapcsolódhatnak vagy amelyek közöttük vannak, 4 tagú heterociklusos gyûrûs rendszert képezhetnek, ahol a gyûrûrendszer, amely monociklusos vagy biciklusos lehet, adott esetben az 1 6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, hidroxi-alkil¹, hidroxil¹, ketocsoport, OR, SR vagy N(R ) 2 képletû csoportok közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy két helyettesítõvel helyettesített; R 9 jelentése a hidrogénatom, aril¹, aril(1 4 szénatomos alkil)¹, heteroaril¹, heteroaril(1 4 szénatomos alkil)¹, 3 8 szénatomos cikloalkil¹, 3 8 szénatomos cikloalkil(1 4 szénatomos alkil) és heterociklil(1 4 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó csoportból van kiválasztva, amely csoportok adott esetben a halogénatom, alkoxicsoport vagy SO 2 R 12 képletû csoport közül egymástól függetlenül kiválasztott 1, 2 vagy 3 helyettesítõvel lehetnek helyettesítve; R jelentése hidrogénatom vagy 1 6 szénatomos alkilcsoport; R 11 jelentése hidrogénatom vagy 1 6 szénatomos alkilcsoport; R 12 jelentése hidrogénatom vagy 1 6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben a halogénatom, alkoxi¹, cianocsoport, NR vagy SR képletû csoport közül egymástól függetlenül kiválasztott 1, 2 vagy 3 helyettesítõvel helyettesített; R a jelentése hidrogénatom, 1 6 szénatomos alkil¹, (1 6 szénatomos alkil)aril¹, (1 6 szénatomos alkil)hidroxil¹, O(1 6 szénatomos alkil)¹, hidroxilcsoport, halogénatom, aril¹, heteroaril¹, 3 8 szénatomos cikloalkil¹, heterociklilcsoport, amely alkil¹, aril¹, heteroaril¹, 3 8 szénatomos cikloalkil- és heterociklilcsoport adott esetben a szénatomon vagy a heteroatomon az 1 6 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom közül egymástól függetlenül kiválasztott 1, 2 vagy 3 helyettesítõvel lehet helyettesítve; R b jelentése hidrogénatom, 1 6 szénatomos alkil¹, (1 6 szénatomos alkil)aril¹, (1 6 szénatomos alkil)hidroxil¹, alkoxi¹, hidroxilcsoport, halogénatom, aril¹, heteroaril¹, 3 8 szénatomos cikloalkil¹, heterociklilcsoport, amely alkil¹, aril¹, heteroaril¹, 3 8 szénatomos cikloalkil- és heterociklilcsoport adott esetben a szénatomon vagy a heteroatomon az 1 6 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom közül egymástól függetlenül kiválasztott 1, 2 vagy 3 helyettesítõvel lehet helyettesítve; vagy R a és R b azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak vagy amely közöttük van, 3 8 szénatomos cikloalkil-gyûrût vagy 3 8 szénatomos heterociklilgyûrût képezhetnek, amely 3 8 tagú gyûrûs rendszer adott esetben az 1 6 szénatomos alkilcsoport és 4
halogénatom közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy két helyettesítõvel lehet helyettesítve; R c jelentése hidrogénatom vagy 1 6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben a halogénatom vagy OR 9 képletû csoport közül egymástól függetlenül kiválasztott 1, 2 vagy 3 helyettesítõvel helyettesített; R d jelentése hidrogénatom vagy 1 6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben a halogénatom vagy OR 9 képletû csoport közül egymástól függetlenül kiválasztott 1, 2 vagy 3 helyettesítõvel helyettesített; vagy R c és R d a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak vagy amely közöttük van, 3 8 szénatomos heterociklilgyûrût képezhetnek, amely adott esetben az 1 6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, hidroxi-alkil¹, hidroxil¹, alkoxi¹, vagy ketocsoport közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy két helyettesítõvel helyettesített; n értéke az 1 3 egész számok közül van egymástól függetlenül kiválasztva; m értéke mindegyik elõfordulási helyén a 0 2 egész számok közül van egymástól függetlenül kiválasztva; és ezek gyógyászatilag elfogadható sói, sztereoizomerjei és N¹oxid-származékai. A jelen találmány elõnyösen a következõ kémiai képletû vegyületekre vonatkozik, ahol R 1 jelentése hidrogénatom, 1 6 szénatomos alkilvagy 2 6 szénatomos alkenilcsoport, amely alkil- és alkenilcsoport adott esetben 1 6 halogénatommal, 3 6 szénatomos cikloalkilcsoporttal, SR 9, SR 12, SOR 9, SOR 12, SO 2 R 9, SO 2 R 12, SO 2 CH(R 12 )(R 11 ), OR 12, OR 9, N(R 12 ) 2 képletû csoporttal, aril¹, heteroaril- vagy heterociklilcsoporttal helyettesített, amely aril¹, heteroaril- és heterociklilcsoport adott esetben az 1 6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, hidroxi-alkil¹, hidroxil¹, alkoxi- vagy ketocsoport közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy két helyettesítõvel helyettesített; R 2 jelentése hidrogénatom, 1 6 szénatomos alkil vagy 2 6 szénatomos alkenilcsoport, amely alkil- és alkenilcsoport adott esetben 1 6 halogénatommal, 3 6 szénatomos cikloalkilcsoporttal, SR 9, SR 12, SOR 9, SOR 12, SO 2 R 9, SO 2 R 12, SO 2 CH(R 12 )(R 11 ), OR 12, OR 9, N(R 12 ) 2 képletû csoporttal, aril¹, heteroaril- vagy heterociklilcsoporttal helyettesített, amely aril¹, heteroaril- és heterociklilcsoport adott esetben az 1 6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, hidroxi-alkil¹, hidroxil¹, alkoxi- vagy ketocsoport közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy két helyettesítõvel helyettesített; vagy R 1 és R 2 azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 3 8 szénatomos cikloalkil- vagy heterociklilgyûrût képezhetnek, amely gyûrûrendszer adott esetben az 1 6 szénatomos alkil¹, hidroxi-alkil¹, 1 2 3 4 0 halogén-alkil-csoport vagy halogénatom közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy két helyettesítõvel helyettesített; R 3 jelentése hidrogénatom, 1 6 szénatomos alkilvagy 2 6 szénatomos alkenilcsoport, amely alkil- és alkenilcsoport adott esetben 3 6 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy 1 6 halogénatommal helyettesített; R 4 jelentése hidrogénatom, 1 6 szénatomos alkilvagy 2 6 szénatomos alkenilcsoport, amely alkil- és alkenilcsoport adott esetben 3 6 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy 1 6 halogénatommal helyettesített; vagy R 3 és R 4 azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 3 8 szénatomos cikloalkil-gyûrût, 8 szénatomos cikloalkenil-gyûrût vagy 7 tagú heterociklilcsoportot képezhetnek, amely cikloalkil¹, cikloalkenil- és heterociklilcsoport adott esetben az 1 6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, hidroxi-alkil¹, hidroxil¹, alkoxi- vagy ketocsoport közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy két helyettesítõvel helyettesített; R jelentése hidrogénatom vagy 1 6 halogénatommal helyettesített 1 6 szénatomos alkilcsoport közül van kiválasztva; R 6 jelentése aril¹, heteroaril¹, 1 6 szénatomos halogén-alkil¹, aril-alkil- vagy heteroaril-alkil-csoport, amely aril¹, heteroaril¹, aril-alkil- és heteroaril-alkilcsoport adott esetben a halogénatom, 1 6 szénatomos alkil¹, 1 6 szénatomos halogén-alkil¹, 3 6 szénatomos cikloalkil¹, halogén-alkoxi-csoport, SR 9, SR 12, SOR 9, SOR 12, SO 2 R 9, SO 2 R 12, SO 2 CH(R 12 )(R 11 ), OR 12, N(R )(R 11 ) képletû csoport, cianocsoport vagy adott esetben SO 2 R 12 képletû csoporttal helyettesített arilcsoport közül egymástól függetlenül kiválasztott 1, 2 vagy 3 helyettesítõvel helyettesített; D jelentése mindegyik elõfordulási helyén egymástól függetlenül 1 3 szénatomos alkil¹, 2¹3 szénatomos alkenil¹, 2¹3 szénatomos alkinil¹, aril¹, heteroaril¹, 3 8 szénatomos cikloalkil¹, vagy heterociklilcsoport, ahol az aril¹, heteroaril¹, cikloalkil- és heterociklilcsoportok, amelyek monociklusosak vagy biciklusosak lehetnek, adott esetben a szénatomon vagy a heteroatomon az 1 6 alkil¹, halogén-alkil-csoport, halogénatom, keto¹, alkoxicsoport, SR 9, SR 12, OR 9, OR 12, N(R 12 ) 2, SO 2 R 9 vagy SO 2 R képletû csoport közül egymástól függetlenül kiválasztott 1 helyettesítõvel helyettesítettek; R 7 jelentése hidrogénatom, 1 6 szénatomos alkil¹, 2 6 szénatomos alkenil¹, 2 6 szénatomos alkinil¹, 1 6 szénatomos alkil-oxi-csoport, halogénatom, nitro¹, ciano¹, aril¹, heteroaril¹, 3 8 szénatomos cikloalkil¹, heterociklilcsoport, C(O)OR, C(O)OSi[CH(CH 3 ) 2 ] 3, OR 9, OR, C(O)R, R C(O)R 9, C(O)R 9, C(O)N(R a )(R b ), C(O)N(R 12 )(R 12 ), C(O)N(R )(R 11 ), C(R )(R 11 )OH, SR 12, SR 9, R SR 9, R 9, C(R 9 ) 3, C(R )(R 11 )N(R 9 ) 2, NR C(O)NR S(O) 2 R 9, SO 2 R 12, SO(R 12 ), SO 2 R 9, SO m N(R c )(R d ), SO m CH(R )(R 11 ), SO 2 N(R )C(O)(R 12 ), SO 2 (R )C(O)N(R 12 ) 2, OSO 2 R, N(R )(R 11 ), N(R )C(O)N(R )(R 9 ), N(R )CO(R 9 ), N(R )C(O)R, N(R )C(O)OR, N(R )SO 2 (R ),
1 2 3 4 0 C(R )(R 11 )NR C(R )(R 11 )R 9, C(R )(R 11 )N(R )R 9, C(R )(R 11 )N(R )(R 11 ), C(R )(R 11 )SC(R )(R 11 )(R 9 ), R S¹, C(R a )(R b )NR a C(R a )(R b )(R 9 ), C(R a )(R b )N(R a )(R b ), C(R a )(R b )C(R a )(R b )N(R a )(R b ), C(O)C(R a )(R b )N(R a )(R b ), C(R a )(R b )N(R a )C(O)R 9, C(O)C(R a )(R b )S(R a ), C(R a )(R b )C(O)N(R a )(R b ), B(OH) 2, OCH 2 O képletû csoport vagy 4,4,,- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il-csoport; amely csoportok adott esetben a szénatomon vagy a heteroatomon az 1 6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, keto¹, ciano¹, halogén-alkil¹, hidroxi-alkil-csoport, OR 9, NO 2, NH 2, NHS(O) 2 R 8, R 9 SO 2 R 12, SO 2 R 12, SO(R 12 ), SR 12, SR 9, SO m N(R c )(R d ), SO m N(R )C(O)(R 12 ), C(R )(R 11 )N(R )(R 11 ), C(R )(R 11 )OH, COOH, C(R a )(R b )C(O)N(R a )(R b ), C(O)(R a )(R b ), N(R )C(R )(R 11 )(R 9 ), N(R )CO(R 9 ), NH(CH 2 ) 2 OH, NHC(O)OR, Si(CH 3 ) 3 képletû csoport, heterociklil¹, aril- vagy heteroarilcsoport közül egymástól függetlenül kiválasztott 1 helyettesítõvel helyettesített; R 8 jelentése hidrogénatom vagy 1 6 szénatomos alkilcsoport; vagy R 4 és R 8 azon atomok bármelyikével együtt, amelyhez kapcsolódhatnak vagy amelyek közöttük vannak, 4 tagú heterociklusos gyûrûs rendszert képezhetnek, ahol a gyûrûrendszer, amely monociklusos vagy biciklusos lehet, adott esetben az 1 6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, hidroxi-alkil¹, hidroxil¹, ketocsoport, OR, SR vagy N(R ) 2 képletû csoportok közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy két helyettesítõvel helyettesített; R 9 jelentése a hidrogénatom, aril¹, aril(1 4 szénatomos alkil)¹, heteroaril¹, heteroaril(1 4 szénatomos alkil)¹, 3 8 szénatomos cikloalkil¹, 3 8 szénatomos cikloalkil(1 4 szénatomos alkil) és heterociklil(1 4 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó csoportból van kiválasztva, amely csoportok adott esetben a halogénatom, alkoxicsoport vagy SO 2 R 12 képletû csoport közül egymástól függetlenül kiválasztott 1, 2 vagy 3 helyettesítõvel lehetnek helyettesítve; R jelentése hidrogénatom vagy 1 6 szénatomos alkilcsoport; R 11 jelentése hidrogénatom vagy 1 6 szénatomos alkilcsoport; R 12 jelentése hidrogénatom vagy 1 6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben a halogénatom, alkoxi¹, cianocsoport, NR vagy SR képletû csoport közül egymástól függetlenül kiválasztott 1, 2 vagy 3 helyettesítõvel helyettesített; R a jelentése hidrogénatom, 1 6 szénatomos alkil¹, (1 6 szénatomos alkil)aril¹, (1 6 szénatomos alkil)hidroxil¹, O(1 6 szénatomos alkil)¹, hidroxilcsoport, halogénatom, aril¹, heteroaril¹, 3 8 szénatomos cikloalkil¹, heterociklilcsoport, amely alkil¹, aril¹, heteroaril¹, 3 8 szénatomos cikloalkil- és heterociklilcsoport adott esetben a szénatomon vagy a heteroatomon az 1 6 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom közül egymástól függetlenül kiválasztott 1, 2 vagy 3 helyettesítõvel lehet helyettesítve; R b jelentése hidrogénatom, 1 6 szénatomos alkil¹, (1 6 szénatomos alkil)aril¹, (1 6 szénatomos alkil)hidroxil¹, alkoxi¹, hidroxilcsoport, halogénatom, aril¹, heteroaril¹, 3 8 szénatomos cikloalkil¹, heterociklilcsoport, amely alkil¹, aril¹, heteroaril¹, 3 8 szénatomos cikloalkil- és heterociklilcsoport adott esetben a szénatomon vagy a heteroatomon az 1 6 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom közül egymástól függetlenül kiválasztott 1, 2 vagy 3 helyettesítõvel lehet helyettesítve; vagy R a és R b azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak vagy amely közöttük van, 3 8 szénatomos cikloalkil-gyûrût vagy 3 8 szénatomos heterociklilgyûrût képezhetnek, amely 3 8 tagú gyûrûs rendszer adott esetben az 1 6 szénatomos alkilcsoport és halogénatom közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy két helyettesítõvel lehet helyettesítve; R c jelentése hidrogénatom vagy 1 6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben a halogénatom vagy OR 9 képletû csoport közül egymástól függetlenül kiválasztott 1, 2 vagy 3 helyettesítõvel helyettesített; R d jelentése hidrogénatom vagy 1 6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben a halogénatom vagy OR 9 képletû csoport közül egymástól függetlenül kiválasztott 1, 2 vagy 3 helyettesítõvel helyettesített; vagy R c és R d a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak vagy amely közöttük van, 3 8 szénatomos heterociklilgyûrût képezhetnek, amely adott esetben az 1 6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, hidroxi-alkil¹, hidroxil¹, alkoxi¹, vagy ketocsoport közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy két helyettesítõvel helyettesített; n értéke az 1 3 egész számok közül van egymástól függetlenül kiválasztva; m értéke mindegyik elõfordulási helyén a 0 2 egész számok közül van egymástól függetlenül kiválasztva; és ezek gyógyászatilag elfogadható sói, sztereoizomerjei és N¹oxid-származékai. A találmány egyik kiviteli alakjában R 1 és R 2 jelentése egyformán hidrogénatom. A találmány egy másik kiviteli alakjában amikor R 1 és R 2 azonos szénatomhoz kapcsolódik, azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 3 8 tagú cikloalkil gyûrûs rendszert képeznek, amely gyûrûs rendszer adott esetben 1 6 szénatomos alkil¹, hidroxi-alkil-csoporttal és halogénatommal helyettesített. A kialakítható gyûrûrendszerek például ciklopropil¹, ciklobutil¹, ciklopentil¹, ciklohexil- és cikloheptilcsoport. Egy elõnyös kiviteli alakban ciklopropilcsoport képzõdik. A találmány egy másik kiviteli alakjában R 1 és R 2 azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak 3 8 tagú heterociklil gyûrûs rendszert képeznek, amely gyûrûs rendszer adott esetben 1 6 szénatomos alkil¹, hidroxi-alkil- vagy halogén-alkil-csoporttal helyettesített. A kialakítható gyûrûrendszerek például piperidinil¹, pirrolidinil- vagy tetrahidropiranilcsoport. A találmány egyik kiviteli alakjában R 3 és R 4 jelentése mindegyik elõfordulási helyén egymástól függetlenül 1 4 szénatomos alkilcsoport vagy H. A találmány egy további kiviteli alakjában R 3 jelentése izobutil- vagy n¹propil-csoport és R 4 jelentése H, elõnyösebben R 3 jelentése n¹propil-csoport. 6
1 2 3 4 0 Egy további kiviteli alakban R 3 jelentése 1 6 szénatomos alkilcsoport, amely alkilcsoport 3 6 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített. R 3 jelentése elõnyösen 2¹fluor-2-metil-propil¹, 2¹trifluor-metil-propil¹, 3¹fluor-2-(2¹fluor-metil)-propil¹, 2,2-difluor-etil¹, 2,2-difluor-propil¹, 3,3,3-trifluor-propilvagy 2,2-diklór-etil-csoport és R 4 jelentése hidrogénatom. R 3 jelentése elõnyösebben 2¹fluor-2-metil-propilcsoport. A találmány egy másik kiviteli alakjában R 3 és R 4 azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak 3 8 szénatomos cikloalkil-gyûrût, 8 szénatomos cikloalkenil-gyûrût vagy 7 tagú heterociklilgyûrût képeznek, ahol a cikloalkil¹, cikloalkenil- és heterociklilcsoport adott esetben 1 6 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal, hidroxi-alkil¹, hidroxil¹, alkoxi- vagy ketocsoporttal helyettesített. Figyelembe véve, hogy a heterociklus adott esetben a fent leírt egy vagy több helyettesítõvel helyettesített, a kialakítható gyûrûrendszerek például a következõk, de nem korlátozódik ezekre: ciklopropil¹, ciklobutil¹, ciklopentil¹, ciklohexilés cikloheptilcsoport. A kiviteli alakok egyik osztályában ciklohexilcsoport képzõdik. A találmány egyik kiviteli alakjában R jelentése 1 6 halogénatommal helyettesített 1 6 szénatomos alkilcsoport és R 6 jelentése 1 6 halogénatommal helyettesített 1 6 szénatomos alkilcsoport. A találmány egy másik kiviteli alakjában R jelentése hidrogénatom és R 6 jelentése 1 6 halogénatommal helyettesített 1 6 szénatomos alkilcsoport. Egy további kiviteli alakban R jelentése hidrogénatom és R 6 jelentése 1 6 fluoratommal helyettesített 1 6 szénatomos alkilcsoport. Egy további kiviteli alakban R jelentése hidrogénatom és R 6 jelentése 3 fluoratommal helyettesített 1 3 szénatomos alkilcsoport. Egy másik kiviteli alakban R jelentése hidrogénatom és R 6 jelentése trifluor-metil- vagy 3,3,3,2,2-pentafluor-etil-csoport, elõnyösebben R 6 jelentése trifluor-metil-csoport. A találmány egy másik kiviteli alakjában R 1 és R 2 azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, ciklopropil¹, ciklobutil¹, ciklopentil¹, ciklohexil- és cikloheptilcsoportot, elõnyösebben ciklopropilcsoportot képeznek; R 3 jelentése n¹propil¹, izobutil¹, 2¹fluor-2-metilpropil¹, 2¹trifluor-metil-propil¹, 3¹fluor-2-(2¹fluor-metil)- propil¹, 2,2-difluor-etil¹, 2,2-difluor-propil¹, 3,3,3-trifluorpropil- vagy 2,2-diklór-etil-csoport; R 4 és R jelentése hidrogénatom; és R 6 jelentése 1 6 halogénatommal helyettesített 1 6 szénatomos alkilcsoport; R 6 jelentése elõnyösen 3 fluoratommal helyettesített 1 3 szénatomos alkilcsoport; R 6 jelentése elõnyösebben trifluormetil- vagy 3,3,3,2,2-pentafluor-etil-csoport, legelõnyösebben trifluor-metil-csoport. Ezen kiviteli alakon belül különösen elõnyös az a kiviteli alak, ahol n értéke 1. Egy másik különösen elõnyös kiviteli alak, ahol n értéke 2. További különösen elõnyös kiviteli alakok, ahol n értéke 3. n értéke elõnyösen 1, ahol D jelentése heteroarilcsoport, amely adott esetben halogénatommal helyettesített, vagy fenilcsoport, amely hidroxi-alkilcsoporttal, COR (ahol R jelentése 1 6 szénatomos alkilcsoport) vagy SO 2 R 12 képletû csoporttal helyettesített, vagy D jelentése fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, CONR a R b (ahol R a jelentése hidrogénatom vagy 1 6 szénatomos alkilcsoport és R b jelentése hidrogénatom, 1 6 szénatomos alkil, cikloalkil- vagy 1 6 szénatomos alkoxicsoport vagy R a és R b azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, heterociklilcsoportot képeznek, ahol a heterociklilcsoport adott esetben alkil¹, hidroxi-alkil- vagy halogén-alkil-csoporttal helyettesített), SO 2 R 12 (ahol R 12 jelentése 1 6 szénatomos alkilcsoport), COOR képletû csoporttal helyettesített, alkinilcsoport, amely adott esetben hidroxil- vagy cikloalkilcsoporttal helyettesített, alkenilcsoport, amely hidroxilcsoporttal helyettesített, alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal, OR 9 (ahol R 9 jelentése arilcsoport), OR, CR R 11 SC R 11 R 9 (ahol R 9 jelentése arilcsoport), CH 2 S(aril), cianocsoport, COR 9 képletû csoporttal vagy heteroarilcsoporttal helyettesített. n értéke elõnyösen 2 és D jelentése mindegyik elõfordulási helyén fenilcsoport, ahol a második fenilcsoport az elsõ fenilgyûrû 4¹es helyzetéhez kapcsolódik (a fenilgyûrû az R és R 6 helyettesítõket hordozó szénatomhoz kapcsolódik), továbbá ahol mindegyik fenilcsoport adott esetben az 1 6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, hidroxil¹, alkoxi¹, halogén-alkil¹, halogén-alkoxi-csoport vagy SO 2 R 12 képletû csoport (ahol R 12 jelentése 1 6 szénatomos alkilcsoport) közül egymástól függetlenül választott egy vagy két helyettesítõvel helyettesített, és a második fenilcsoport ezenkívül R 7 helyettesítõvel helyettesített. D jelentése mindegyik elõfordulási helyén elõnyösebben fenilcsoport, ahol a második fenilcsoport az elsõ fenilgyûrû 4¹es helyzetéhez kapcsolódik, és a második fenilcsoport R 7 helyettesítõvel is helyettesített, amely a fenilgyûrû 4¹es helyzetében helyezkedik el, és jelentése SO 2 R 12 (ahol R 12 jelentése 1 6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesít), SO 2 NR c R d (ahol R c és R d egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 6 szénatomos alkilcsoport vagy R c és R d azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, heterociklilgyûrût képeznek), SR 12 (ahol R 12 jelentése 1 6 szénatomos alkilcsoport), SR 12 (ahol R 12 jelentése 1 6 szénatomos alkilcsoport), NHCOR (ahol R jelentése 1 6 szénatomos alkilcsoport), NR R 11 (ahol R és R 11 jelentése 1 6 szénatomos alkilcsoport), SO 2 NH- COR képletû csoport, heteroarilcsoport, halogénatom, COOR (ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1 6 szénatomos alkilcsoport), OR 9 (ahol R 9 jelentése hidrogénatom vagy arilcsoport), OR (ahol R jelentése 1 6 szénatomos alkilcsoport), arilcsoport, amely SO 2 R 12 képletû csoporttal helyettesített (ahol R 12 jelentése 1 6 szénatomos alkilcsoport), cianocsoport, halogén-alkil-csoport, C(R )(R 11 )OH, 1 6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben OR képletû csoporttal és halogénatommal helyettesített, COR 9 (ahol R 9 jelentése arilcsoport), COR vagy NHSO 2 R képletû csoport (ahol R jelentése 1 6 szénatomos alkilcsoport) és a második fenilgyûrû adott esetben az 1 6 szénatomos alkilcsoport, CHO, 7
1 2 3 4 0 COOR, COR, NHCOR képletû csoport, halogénatom, halogén-alkil-csoport, OR (ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1 6 szénatomos alkilcsoport, amely alkilcsoport adott esetben halogénatommal helyettesített), SO 2 NH 2, NHCOR (ahol R jelentése 1 6 szénatomos alkilcsoport) vagy SO 2 R 12 képletû csoport (ahol R 12 jelentése 1 6 szénatomos alkilcsoport) közül választott egy második helyettesítõvel helyettesített. A második fenilcsoport elõnyösebben 4¹es helyzetben R 7 helyettesítõvel helyettesített, ahol R 7 jelentése SOR 12, SO 2 R 12, ahol R 12 jelentése 1 6 szénatomos alkilcsoport (elõnyösen metilcsoport) vagy SO m NR c R d képletû csoport, ahol R c és R d jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport, vagy R c és R d együtt heterociklilcsoportot képez, és m értéke egész szám, mégpedig 0 2. R 7 jelentése elõnyösen metil-szulfonil¹, N¹metil-aminoszulfonil¹, aminoszulfonil- vagy morfolin-4-il-szulfonilcsoport. n értéke elõnyösen az 2, ahol az elsõ D helyettesítõ (az R és R 6 csoportokat hordozó szénatomhoz kapcsolódó D helyettesítõ) jelentése fenilcsoport, és a második D helyettesítõ jelentése heterociklilcsoport (elõnyösen morfolin-4-il¹, piperazin-1-il- vagy piperidin-4-ilcsoport), amely adott esetben cikloalkil¹, heteroaril¹, 1 6 szénatomos alkil- vagy hidroxi-alkil-csoporttal, elõnyösebben ciklopropil¹, metil¹, etil- vagy hidroxi-etilcsoporttal helyettesített és a heterociklilgyûrû a fenilgyûrû 4¹es helyzetéhez kapcsolódik. n értéke elõnyösen 2, ahol az elsõ D helyettesítõ (az R és R 6 csoportokat hordozó szénatomhoz kapcsolódó D helyettesítõ) jelentése fenilcsoport, és a második D helyettesítõ jelentése heteroarilcsoport, amely a hidroxi-alkil-csoport, SO 2 R 12 (ahol R 12 jelentése 1 6 szénatomos alkilcsoport), 1 6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, halogén-alkil¹, aminocsoport vagy OR képletû csoport közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy két helyettesítõvel helyettesített. n értéke elõnyösen 3, ahol az elsõ és a második D helyettesítõ jelentése fenilcsoport, és a harmadik D helyettesítõ jelentése heterociklilcsoport, és ezek adott esetben a fent meghatározott módon helyettesítettek. Elõnyösebben az elsõ és a második D helyettesítõ jelentése fenilcsoport, ahol a második fenilcsoport az elsõ fenilcsoport 4¹es helyzetéhez kapcsolódik, és a heterociklilcsoport jelentése morfolin-4-il¹, pirrolidin-1- il¹, piperidin-1-il¹, piperidin-4¹il vagy piperazin-1-il-csoport, amely R 7 helyettesítõvel helyettesített. R 7 jelentése elõnyösen hidrogénatom, alkil¹, hidroxi-alkil¹, halogén-alkil¹, cikloalkilcsoport, COOR vagy SO 2 R 12 képletû csoport (ahol R 12 jelentése 1 6 szénatomos alkilcsoport). A jelen találmány egy másik kiviteli alakjában R 1 és R 2 azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, ciklopropil¹, ciklobutil¹, ciklopentil¹, ciklohexil- és cikloheptil, elõnyösen ciklopropilcsoportot képeznek; R 3 és R 4 azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 3 8 szénatomos cikloalkil-gyûrût, 8 szénatomos cikloalkenil-gyûrût vagy 7 tagú heterociklilcsoportot képeznek, amely cikloalkil¹, cikloalkenil- és heterociklilcsoportok adott esetben 1 6 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal, hidroxi-alkil¹, hidroxil¹, alkoxi- vagy ketetocsoporttal helyettesítettek. Szem elõtt tartva, hogy a heterociklus adott esetben a fent meghatározott módon egy vagy több helyettesítõvel helyettesített, a kialakítható gyûrûrendszerek például a következõk: ciklopropil¹, ciklobutil¹, ciklopentil¹, ciklohexil¹, cikloheptil- tetrahidrofuran-4¹il, piperidin-4- il-csoport, de nem korlátozódik ezekre. R 3 és R 4 elõnyösen azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, ciklopropil¹, ciklobutil¹, ciklopentil¹, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoportot képeznek. Egy elõnyösebb kiviteli alak az, amikor R 3 és R 4 azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, ciklohexilcsoportot képeznek. Ezen kiviteli alakon belül egy különösen elõnyös kiviteli alak, ahol R jelentése hidrogénatom; és R 6 jelentése 1 6 szénatomos halogénatommal helyettesített 1 6 szénatomos alkilcsoport; R 6 jelentése elõnyösen 3 fluoratommal helyettesített 1 3 szénatomos alkilcsoport, elõnyösebben R 6 jelentése trifluor-metil- vagy 3,3,3,2,2-pentafluor-etil-csoport, legelõnyösebben trifluor-metil-csoport. Ezen kiviteli alakon belül egy különösen elõnyös kiviteli alak, ahol n értéke 1. Egy másik különösen elõnyös kiviteli alak az, ahol n értéke 2. További különösen elõnyös kiviteli alakok, ahol n értéke 3. n értéke elõnyösen 1, ahol D jelentése heteroarilcsoport, amely adott esetben halogénatommal vagy fenilcsoporttal helyettesített, amely fenilcsoport hidroxi-alkil-csoporttal, COR (ahol R jelentése 1 6 szénatomos alkilcsoport) vagy SO 2 R 12 képletû csoporttal helyettesített, vagy D jelentése fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, CON- R a R b (ahol R a jelentése hidrogénatom vagy 1 6 szénatomos alkilcsoport és R b jelentése hirogénatom, 1 6 szénatomos alkil¹, cikloalkil- vagy 1 6 szénatomos alkoxicsoport, vagy R a és R b azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, heterociklilcsoportot képeznek, amely heterociklilcsoport adott esetben alkilvagy halogén-alkil-csoporttal helyettesített), SO 2 R 12 (ahol R 12 jelentése 1 6 szénatomos alkilcsoport), COOR, alkinilcsoport, amely hidroxilcsoporttal helyettesített, alkenilcsoport, amely hidroxilcsoporttal helyettesített, alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal, OR, CR R 11 SC R 11 R 9 (ahol R 9 jelentése arilcsoport), CH 2 S(aril) COR 9 képletû csoporttal vagy heteroarilcsoporttal helyettesített. n értéke elõnyösen 2 és D mindegyik elõfordulási helyén fenilcsoport, ahol a második fenilcsoport az elsõ fenilgyûrû 4¹es helyzetéhez kapcsolódik (a fenilgyûrû az R és R 6 csoportokat hordozó szénatomhoz kapcsolódik), továbbá ahol mindegyik fenilcsoport adott esetben az 1 6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, hidroxil¹, alkoxi¹, halogén-alkil¹, halogén-alkoxi-csoport közül egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy két helyettesítõvel helyettesített, és a második fenilcsoport R 7 helyettesítõvel is helyettesített. Elõnyösebben D jelentése mindegyik elõfordulási helyén fenilcsoport, ahol a második fenilcsoport az elsõ fenilgyûrû 4¹es helyzetéhez kapcsolódik, és a második fenilcsoport adott 8
esetben R 7 helyettesítõvel helyettesített, amely a fenilgyûrû 4¹es helyzetében helyezkedik el, és jelentése SO 2 R 12 (ahol R 12 jelentése adott esetben halogénatommal helyettesített 1 6 szénatomos alkilcsoport), SO 2 NR c R d (ahol R c és R d jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 6 szénatomos alkilcsoport, vagy R c és R d azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, heterociklilgyûrût képeznek), SOR 12 (ahol R 12 jelentése 1 6 szénatomos alkilcsoport), NHCOR 9 (ahol R 9 jelentése 1 6 szénatomos alkilcsoport), NR R 11 (ahol R és R 11 jelentése 1 6 szénatomos alkilcsoport), heteroarilcsoport, halogénatom, COOR (ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1 6 szénatomos alkilcsoport), OR 9 (ahol R 9 jelentése hidrogénatom vagy arilcsoport), arilcsoport, amely SO 2 R 12 képletû csoporttal helyettesített (ahol R 12 jelentése 1 6 szénatomos alkilcsoport), ciano¹, halogén-alkil-csoport, CHO, C(R )(R 11 )OH, 1 6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben OR képletû csoporttal és halogénatommal helyettesített, COR vagy NHSO 2 R (ahol R jelentése 1 6 szénatomos alkilcsoport), és a második fenilgyûrû is adott esetben a halogénatom, halogén-alkil-csoport, OR (ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1 6 szénatomos alkilcsoport, amely alkilcsoport adott esetben halogénatommal helyettesített), vagy SO 2 R 12 (ahol R 12 jelentése 1 6 szénatomos alkilcsoport) képletû csoport közül választott egy második helyettesítõvel helyettesített. A második fenilcsoport elõnyösebben R 7 helyettesítõvel a 4¹es helyzetben helyettesített, ahol R 7 jelentése SO 2 R 12 képletû csoport, ahol R 12 jelentése 1 6 szénatomos alkilcsoport (elõnyösen metilcsoport), vagy SO m NR c R d képletû csoport, ahol R c és R d jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport, vagy R c és R d együtt heterociklilcsoportot képeznek, és m értéke egész szám, mégpedig 0 2. R 7 jelentése elõnyösen metil-szulfonil¹, N¹metil-aminoszulfonil¹, aminoszulfonilvagy morfolin-4-il-szulfonil-csoport. n értéke elõnyösen 2, ahol az elsõ D helyettesítõ (D helyettesítõ az R és R 6 csoportokat hordozó szénatomhoz kapcsolódik) jelentése fenilcsoport és a második D helyettesítõ jelentése heterociklilcsoport (elõnyösen piperazin-1¹il vagy piperidin-4-il-csoport), amely cikloalkil¹, 1 6 szénatomos alkil- vagy hidroxi-alkilcsoporttal, elõnyösebben ciklopropil¹, metil¹, etil- vagy hidroxi-etil-csoporttal helyettesített, és amely heterociklilgyûrû a fenilgyûrû 4¹es helyzetében kapcsolódik. n értéke elõnyösen 2, ahol az elsõ D helyettesítõ (az R és R 6 csoportokat hordozó szénatomhoz kapcsolódó D helyettesítõ) jelentése fenilcsoport és a második D helyettesítõ jelentése heteroarilcsoport, amely a hidroxi-alkil-csoport, SO 2 R 12 (ahol R 12 jelentése 1 6 szénatomos alkilcsoport), 1 6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom vagy OR képletû csoport közül egymástól függetlenül választott egy vagy két helyettesítõvel helyettesített. n értéke elõnyösen 3, ahol az elsõ és második D helyettesítõ jelentése fenilcsoport, és a harmadik D helyettesítõ jelentése heterociklilcsoport, továbbá ezek 1 2 3 4 0 adott esetben a fent meghatározott módon helyettesítettek. Elõnyösebben az elsõ és második D helyettesítõ jelentése fenilcsoport, ahol a második fenilcsoport az elsõ fenilcsoport 4¹es helyzetéhez kapcsolódik és a heterociklilcsoport jelentése morfolin-4-il¹, pirrolidin-1-il¹, piperidin-1-il¹, piperidin-4-il- vagy piperazin-1-il-csoport, amely R 7 helyettesítõvel helyettesített. R 7 jelentése elõnyösen hidrogénatom, alkil¹, hidroxi-alkil¹, halogénalkil- vagy cikloalkilcsoport. A találmány egy másik kiviteli alakjában R jelentése hidrogénatom és R 6 jelentése arilcsoport, amely adott esetben a halogénatom, 1 6 szénatomos alkil¹, 1 6 szénatomos halogén-alkil¹, 3 6 szénatomos cikloalkil¹, halogén-alkoxi-csoport, SR 9, SR 12, SOR 9, SOR 12, SO 2 R 9, SO 2 R 12, SO 2 CH(R 12 )(R 11 ), OR 12, N(R )(R 11 ) képletû csoport, cianocsoport vagy adott esetben SO 2 R 12 képletû csoporttal helyettesített arilcsoport közül egymástól függetlenül kiválasztott 1, 2 vagy 3 helyettesítõvel helyettesített. A fenilcsoport elõnyösebben 1 6 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal, halogén-alkil- vagy halogén-alkoxi-csoporttal helyettesített. Ezen kiviteli alakon belül elõnyös az a kiviteli alak, ahol R 1 és R 2 jelentése egyformán hidrogénatom. Ezen kiviteli alakon belül egy másik elõnyös kiviteli alak, ahol R 1 és R 2 azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 3 8 tagú cikloalkil- vagy heterociklilgyûrûs rendszert képeznek, amely gyûrûs rendszer adott esetben 1 6 szénatomos alkil¹, hidroxi-alkilcsoporttal és halogénatommal helyettesített. A kialakítható elõnyös gyûrû rendszerek például ciklopropil¹, ciklobutil¹, ciklopentil¹, ciklohexil- és cikloheptilcsoport, elõnyösebben ciklopropilcsoport. Ezen elõnyös és elõnyösebb kiviteli alakokon belül még elõnyösebb kiviteli alak az, ahol R 3 jelentése 1 4 szénatomos alkilcsoport és R 4 jelentése hidrogénatom. R 3 jelentése elõnyösen n¹propil- vagy izobutilcsoport és R 4 jelentése H. Ezen elõnyös és még elõnyösebb kiviteli alakokon belül egy további még elõnyösebb kiviteli alak az, ahol R 3 jelentése 2¹fluor-2-metil-propil¹, 2¹trifluor-metil-propil¹, 3¹fluor-2- (2¹fluor-metil)-propil¹, 2,2-difluor-etil¹, 2,2-difluor-propil¹, 3,3,3-trifluor-propil- vagy 2,2-diklór-etil-csoport; és R 4 jelentése hidrogénatom. Ezen elõnyös és elõnyösebb kiviteli alakok közül még elõnyösebb az a kiviteli alak, ahol R 3 és R 4 jelentése azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 3 8 szénatomos cikloalkil-gyûrût, 8 szénatomos cikloalkenil-gyûrût vagy 7 tagú heterociklilcsoportot képeznek, amely cikloalkil¹, cikloalkenilés heterociklilcsoportok adott esetben 1 6 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal, hidroxi-alkil¹, hidroxil¹, alkoxi- vagy ketocsoporttal helyettesítettek. Szem elõtt tartva, hogy a heterociklus adott esetben egy vagy több fent meghatározott helyettesítõvel helyettesített, a kialakítható gyûrûrendszerek például a következõk: ciklopropil¹, ciklobutil¹, ciklopentil¹, ciklohexil- és cikloheptilcsoport, de nem korlátozódik ezekre. Elõnyös az a kiviteli alak, amikor ciklohexilcsoport képzõdik. Ezen kiviteli alakon belül egy különösen elõnyös kiviteli alak, ahol n értéke 1. Egy másik különösen elõnyös kiviteli alak, ahol n értéke 2. Még további különös elõnyös kiviteli alakok azok, ahol n értéke 3. n értéke 9