(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Átírás

1 !HU000008T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP A (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP B (1) Int. Cl.: C07D 1/12 (06.01) A61K 31/443 (06.01) A61K 31/4433 (06.01) A61K 31/4436 (06.01) C07D /12 (06.01) C07D 417/12 (06.01) A61K 31/444 (06.01) A61P /00 (06.01) C07D 213/79 (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO PCT/US 04/ () Elsõbbségi adatok: 4323 P US 4324 P US 4348 P US (72) Feltalálók: SCOTT, William, J., Guilford, CT (US); DUMAS, Jacques, Bethany, CT 0624 (US); BOYER, Stephen, Bethany, CT 0624 (US); LEE, Wendy, Hamden, CT 0618 (US); CHEN, Yuanwei, North Haven, CT (US); PHILLIPS, Barton, New Haven, CT 0611 (US); VERMA, Sharad, New Haven, CT 0619 (US); CHEN, Jianqing, New Haven, CT 061 (US); CHEN, Zhi, North Haven, CT (US); FAN, Jianmei, Hamden, CT 0618 (US); RAUDENBUSH, Brian, Beacon Falls, CT 063 (US); REDMAN, Aniko, Derby, CT (US); YI, Lin, Milford, CT 064 (US); ZHU, Qingming, West Haven, CT 0616 (US) (73) Jogosult: Bayer HealthCare, LLC, Tarrytown, NY 91 (US) (74) Képviselõ: dr. Fehérvári Flóra, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Rák és egyéb rendellenességek kezelésére alkalmas új ciano-piridin-származékok HU 008 T2 A leírás terjedelme oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala nem vizsgálta.

2 A találmány szakterülete A találmány új vegyületekre, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre és ezen vegyületek vagy készítmények hiperproliferatív és angiogenezis rendellenességek kezelésére történõ alkalmazására vonatkozik, ahol az említett vegyületek egyetlen anyagként vagy egyéb hatóanyagokkal kombinációban vannak jelen, például citotoxikus terápiák esetén. 1 4 A találmány háttere A ras jeltranszdukciós útvonal aktiválása események olyan kaszkádját jelzi, amely alapvetõ hatást gyakorol a sejtproliferációra, ¹differenciálódásra és ¹transzformációra. A Raf kinázról, amely egy ras alatti effektor, felismerték, hogy ezen jelek sejtfelületi receptorokról a sejtmagba jutásában kulcsszerepet töltenek be mint közvetítõk [Lowy, D., R.; Lillumsen, B. M. Ann. Rev. Biochem. 62, 81 (1993); Bos, J. L. Cancer Res. 49, 4682 (1989)]. Kimutatták, hogy az aktív ras hatásainak gátlása a raf kináz jelzõútvonal gátlásával, a raf kinázhoz dezaktiváló antitestek hozzáadásával vagy domináns negatív raf kináz vagy domináns negatív MEK, amely a raf kináz szubsztrátuma, koexpressziójával a transzformált sejtek normális növekedõ fenotípussá történõ visszaalakulásához vezet [Daum és munkatársai Trends Biochem. Sci., 19, (1994); Fridman és munkatársai J. Biol. Chem., 269, 8 (1994)]. Kolch és munkatársai [Nature, 349, (1991)] arra is rámutattak, hogy a raf expressziójának antiszenz RNS-sel történõ gátlása blokkolja a sejtproliferációt a membránhoz kapcsolódó onkogénekben. Hasonló módon a raf kináz (antiszenz oligodezoxinukleotidokkal történõ) gátlása in vitro és in vivo korrelációt mutatott számos humán tumortípus növekedésének gátlásával [Monia és munkatársai Nat. Med. 2, (1996)]. A transzkináz-aktivitás néhány kis molekulájú inhibitora fontos anyagnak bizonyult a rák kezelésében [Naumann, U.; Eisenmann-Tappe, I.; Rapp, U. R. Recent Results Cancer Res. 143, 237 (1997); Monia, B. P.; Johnston, J. F.; Geiger, T.; Muller, M.; Fabbro, D. Nature Medicine, 2, 668 (1996)]. Felismerték, hogy a fejlõdõ tumor 1¹2 mm 3 méreten túli növekedésének elõsegítéséhez a tumorsejteknek funkcionális stromára van szükségük, ez egy fibroblastból, simaizomsejtekbõl, endotéliumsejtekbõl, sejten kívüli mátrix proteinekbõl és oldható faktorokból álló hordozószerkezet [Folkman, J., Semin Oncol, 29(6 Suppl. 16) 1 8 (02)]. A tumorok a sztrómaszövetek képzõdését oldható növekedési faktorok, például PDGF és átalakító növekedési faktor-béta (TGF-béta), kiválasztása útján indukálják, amelyek viszont komplementer faktorok kiválasztását stimulálják gazdasejtek útján, mint például a fibroblast növekedési faktor (FGF), az epiderma növekedési faktor (EGF) és az ér¹endotélium növekedési faktor (VEGF) gazdasejtek által történõ kiválasztását. Ezek a stimulálófaktorok új véredények képzõdéséhez vagy angiogenezishez vezetnek, ami a tumorhoz oxigént és tápanyagokat szállít, és lehetõvé teszi növekedését, továbbá metasztázis-útvonalat biztosítanak. Feltételezik, hogy a sztrómaképzõdés gátlására irányuló terápiák némelyike gátolni fogja a hisztológiai típusú epitéliumtumorok széles körének növekedését [George, D. Semin Oncol, 28( Suppl 17), (01); Shaheen, R. M. és munkatársai Cancer Res. 61(4) (01); Shaheen, R. M. és munkatársai Cancer Res. 9(21) (1999)]. Azonban az angiogenezis folyamat és a tumorfejlõdés komplex természete, valamint az abban szerepet játszó több növekedési faktor miatt egy egyetlen útvonalat célba vevõ szer hatékonysága korlátozott lehet. Kívánatos volna több tumorok által használt kulcs jelzõ útvonallal szemben hatásos kezelést rendelkezésre bocsátani a gazda stromában angiogenezis kiváltása céljából. Ilyen például a PDGF, amely a stromaképzõdés egyik hatásos stimulátora [Ostman, A. és CH. Heldin, Adv. Cancer Res. 80, 1 38 (01)], az FGF, amely egy kemoattraktáns és mitogén a fibroblasztok és az endotéliumsejtek számára, továbbá a VEGF, amely egy hatásos eresedésszabályozó. A sztrómaképzõdés egy másik kulcsfontosságú szabályozója a PDGF, amelyet számos tumor választ ki parakrin módon, és feltehetõleg elõsegíti a fibroblasztok, a simaizmok és az endotéliumsejtek növekedését, elõsegíti a sztrómaképzõdést és az angogenezist. A PDGF¹t eredetileg a simian szarkóma vírus v¹sis ongokén termékeként azonosították [Heldin, C. H. és munkatársai J. Cell Sci Suppl., 3, 6 76 (198)]. A növekedési faktor két peptidláncból épül fel, amelyeket A, illetve B láncnak hívnak, ezek primer aminosavszekvenciájukban % homológián osztoznak. Ezek a láncok diszulfid-keresztkötésekkel kda méretû érett proteint képeznek, amely AA, BB vagy AB homo- vagy heterodimerekbõl állnak. A PDGF nagy mennyiségben található a vérlemezkékben, és az endotéliumsejtekben és az ér¹simaizomsejtekben expresszálódnak. Ezen túlmenõen a PDGF termelés oxigénben szegény körülmények között például a gyengén erezett tumorszövetekben túlszabályozódik [Kourembanas, S. és munkatársai Kidney Int. 1(2), (1997)]. A PDGF nagy affinitással kötõdik a PDGF receptorhoz, amely egy 16 aminosavat tartalmazó 124 kda méretû transzmembrán tirozin-kináz-receptor [Heldin, C. H., A. Ostman és L. Ronnstrand, Biochim Biophys Acta, 1378(1), (1998)]. Azt találták, hogy a PDGFR homo- vagy heterodimer láncokként fordul elõ, amelyek teljes aminosavszekvenciájában % homológia van, és kináz doménjeik között 64% homológia van [Heldin, C. H. és munkatársai Embro J., 7(), (1988)]. A PDGFR a tirozin-kináz-receptorok családjának tagja, amely hasítja a VEGFR2¹t (KDR) VEGFR3¹at (Flt4), c¹kit¹et és FLT3¹at tartalmazó kináz doméneket. A PDGF receptor elsõsorban a fibroblasztokon, a simaizomsejteken és a pericitákon expresszálódik, valamint kisebb mértékben a központi idegrendszer neuronjain, vese mesangialis, Leydig és Schwann sejtein. A receptorhoz való kötõdéskor a PDGF receptor dimerizációt vált ki, és a tirozinmaradékok auto- és transzfoszforilezõdése következik be, amely növeli a receptorok kinázaktivitását és elõsegíti az ezután következõ effektorok megerõsödését az SH 2 proteinkötõ 2

3 domének aktiválása útján. Egy sor jelzõmolekula komplexet képez az aktivált PDGFR-rel, beleértve a PI 3-kinázt, a foszfolipáz C¹gammát, az src¹t és a GAP¹t (GTP¹áz aktiváló protein a p21-ras számára) [Soskic, V. és munkatársai Biochemistry, 38(6), (1999)]. A PDGF a PI 3-kináz aktiválása útján aktiválja a sejtmotilitást és ¹migrációt kiváltó Rhojelzõ útvonalat, és a GAP aktiválása útján mitogenezist indukál a p21-ras és a MAPK jelzõ útvonal aktiválásával. Felnõtteknél a PDGF fõ funkciója feltehetõleg a sebhegesedés sebességének elõsegítése és növelése, továbbá a véredény-homeosztázis fenntartása [Baker, E. A. és DJ. Leaper, Wound Repair Regen, 8(), (00); Yu, J., A. Moon és H. R. Kim, Biochem. Biophys. Res. Commun. 282(3), (01)]. A PDGF nagy koncentrációban található a vérlemezkékben, és hatásos kemoattraktáns a fibroblasztok, a simaizomsejtek, a neutorfilek és a makrofágok számára. A sebhegesedésben betöltött szerepén túlmenõen a PDGF-rõl ismert, hogy segít fenntartani az ér homeosztázist. Az új véredények kifejlõdése során a PDGF összegyûjti a pericitákat és a simaizomsejteket, amelyekre a véredények szerkezeti épségéhez van szükség. A PDGF-rõl feltételezik, hogy hasonló szerepet játszik a tumoros neovaszkularizációban. Angiogenezisben betöltött szerepe részeként a PDGF szabályozza az intersticiális folyadék nyomását, valamint a kötõ sejtek és az extracelluláris mátrix közötti kölcsönhatás szabályozása útján szabályozza az edények átjárhatóságát. A PDGFR aktivitásának gátlása csökkentheti az intersticiális nyomást és elõsegítheti a citotoxinok behatolását a tumorokba, ezzel javítva ezen anyagok tumorellenes hatását [Pietras, K. és munkatársai Cancer Res. 62(19) (02); Pietras, K. és munkatársai Cancer Res. 61(7) (01)]. A PDGF a tumoros növekedést elõsegítheti a sztrómasejteken vagy közvetlenül a tumoros sejteken lévõ PDGFR-receptorok parakrin vagy autokrin stimulálása útján, vagy a receptor rekombinációval történõ erõsítése vagy aktiválása útján. A túlexpresszált PDGF a humán melanomasejteket és keratonicákat [Forsberg, K. és munkatársai Proc. Natl. Acad. Sci USA., 90(2), (1993); Skobe, M. és NE. Fusenig, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 9(3), (1998)] átalakíthatja olyan sejttípusokká, amelyek nem expresszálnak PDGF-receptorokat, feltehetõleg a PDGF sztrómaképzõdésre gyakorolt közvetlen hatásával és angiogenezis indukálásával. A tumor sztróma ezen parakrin stimulációját vastagbél¹, tüdõ¹, emlõ- és prosztatakarcinómáknál is megfigyelték [Bhardwaj, B. és munkatársai Clin. Cancer Res. 2(4), (1996); Nakanishi, K. és munkatársai Mod. Pathol., (4), (1997); Sunberg, C. és munkatársai Am. J. Pathol. 11(2), (1997); Lindmark, G. és munkatársai Lab. Invest. 69(6), (1993); Vignaud, J. M. és munkatársai Cancer Res. 4() 4 63 (1994)], ahol a tumorok PDGF¹t expresszálnak, de receptort nem. A tumoros sejtnövekedés autokrin stimulációját, ahol az analizált tumorok nagy része mind a PDGF-ligandumot, 1 4 mind a receptort expresszálja, leírták glioblasztómákban [Fleming, T. P. és munkatársai Cancer Res. 2(16) 4 3 (1992); lágyszövetszarkómákban [Wang, J., M. D. Coltrera és A. M. Gown, Cancer Res. 4(2) 4 (1994)] és a petefészek [Henriksen, R. és munkatársai Cancer Res. 3(19) 4 4 (1993)], a prosztata [Fudge, K., C. Y. Wang és M. E. Stearns, Mod. Pathol. 7(), 49 4 (1994)], a hasnyálmirigy [Funa, K. és munkatársai Cancer Res. (3), (1990)] és a tüdõ rákos megbetegedéseiben [Antoniades, H. N. és munkatársai Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89(9), (1992)]. A receptor ligandumfüggetlen aktiválását kisebb mértékûnek találták, de leírták krónikus mielomonocitás leukémiában (CMML), ahol egy kromoszóma transzlokációs esemény fúziós proteint hoz létre az Ets-szerû TEL transzkripciós faktor és a PDGF receptor között. Ezen túlmenõen a PDGFR-ben lévõ aktiválómutációkat megtalálták olyan gasztrointesztinális sztrómatumorokban, amelyekben c¹kit-aktiválás nem játszott szerepet [Heinrich, M. C. és munkatársai Science, 9, 9 (03)]. Bizonyos PDGFR-inhibitorok befolyásolják a tumoros sztróma fejlõdést és azt is feltételezik, hogy gátolják a tumor növekedését és a metasztázist. Az embrió fejlõdésében és bizonyos angiogénfüggõ betegségekben az angiogenezis és a vaszkulogenezis egy másik fõ szabályozója az ér endotélium növekedési faktor [VEGF; érpermeabilitási faktornak, VPF-nek is nevezik). A VEGF a homodimer formákban alternatív RNS-hasadás következtében jelen lévõ mitogének izoformáinak családját képviselik. A VEGF-izoformákról leírták, hogy nagymértékben specifikusak az érendotélium-sejtekre nézve [áttekintõ dolgozatok lásd: Farrara és munkatársai Endocr. Rev. 13,18 (1992); Neufield és munkatársai FASEB J. 13, 9 (1999)]. Leírták, hogy a VEGF expresszióját a hipoxia [Shweiki és munkatársai Nature 9, 843 (1992)], valamint számos citokin és növekedési faktor indukálja, mint az interleukin 1, az interleukin 6 az epiderma növekedési faktor és a transzformáló növekedési faktor. Nemrégiben leírták, hogy a VEGF és a VEGF családtagok a három transzmembrán receptor tirozin-kinázok közül egyhez vagy többhöz kötõdnek [Mustonen és munkatársai J. Cell Biol., 129, 89 (199)], úgymint a VEGF receptor¹1 [amelyet flt-1-nek is neveznek (fmsszerû tirozin-kináz¹1)], a VEGFR 2 [amelyet receptort tartalmazó kináz inzert doménnek is neveznek (KDR); a KDR rágcsáló analógját embrió máj kináz-1-nek is nevezik (flk¹1)] és a VEGFR 3 (amelyet flt-4-nek is neveznek). Kimutatták, hogy a KDR és az flt¹1 különbözõ jel transzdukciós tulajdonságokat mutat [Waltenberger és munkatársai J. Biol. Chem. 269, (1994); Park és munk Oncogene, 1 (199)]. Tehát az ép sejtekben a KDR erõs ligandumfüggõ tirozinfoszforilezésen esik át, míg az flt¹1 gyenge választ mutat. Tehát a KDR kötõdése vélhetõen kritikus követelmény a VEGF-közvetítette biológiai válaszok teljes spektrumának kiváltásában. In vivo a VEGF központi szerepet játszik a vaszkulogenezisben, továbbá angiogenezist és a véredények 3

4 1 4 permeabilizációját váltja ki. A szabályozatlan VEGF-expresszió szerepet játszik számos olyan betegség kifejlõdésében, amelyeket rendellenes angiogenezis és/vagy hiperpermeabilitási folyamatok jellemeznek. Feltételezik, hogy a VEGF közvetítette jeltranszdukciós kaszkád bizonyos anyagokkal történõ szabályozása alkalmas módszert biztosít a rendellenes angiogenezis és/vagy hiperpermeabilitási folyamatok szabályozásához. Az angiogenezist fontos elõfeltételnek tekintik a körülbelül 1¹2 mm¹esnél nagyobb tumorok növekedésében. Az ennél kisebb tumoroknál a sejtek oxigénnel és tápanyaggal elláthatók diffúzió útján. Azonban egy bizonyos méret elérése után feltehetõen minden tumor további növekedése függ az angiogenezistõl. A tumorok hipoxiás tartományában a tumorigén sejtek a VEGF-termelés stimulációjával válaszolnak, ami a nyugvó endotéliumsejteket új véredényképzõdés stimulálására aktiválja [Shweiki és munkatársai Proc. Nat l. Acad. Sci., 92, 768 (199)]. Ezen túlmenõen az olyan tumoros tartományokban, ahol angiogenezis nem megy végbe, a VEGFtermelõdés a ras jeltranszdukciós útvonalon mehet végbe [Grugel és munkatársai J. Biol. Chem., 270, 91 (199); Rak és munkatársai Cancer Res., 47 (199)]. In situ hibridizációs vizsgálatokkal kimutatták, hogy a VEGF mrns erõsen túlszabályozott a humán tumorok széles körében, beleértve a tüdõt [Mattern és munkatársai Br. J. Cancer 73, 931 (1996)], a pajzsmirigy [Viglietto és munkatársai Oncogene 11, 169 (199)], emlõ [Brown és munkatársai Humán Pathol., 26, 86 (199)], gyomor-bél rendszeri [Brown és munkatársai Cancer Res., 3, 4727 (1993); Suzuki és munkatársai Cancer Res., 6, 04 (1996)], vese és hólyag [Brown és munkatársai Am. J. Pathol., 1431, 1 (1993)], petefészek [Olson és munkatársai Cancer Res., 4, 1 (1994) és nyaki karcinómát [Guidi és munkatársai J. Nat l. Cancer Inst. 87, (199)], valamint az angioszarkómát [Hashimoto és munkatársai Lab. Invest. 73, 89 (199)] és néhány intrakraniális tumort [Plate és munkatársai Nature, 9 84 (1992); Phillips és munkatársai Int. J. Oncol. 2, 913 (1993); Berkman és munkatársai J. Clin. Invest, 91, 13 (1933)]. A KDR semlegesítõ monoklonális antitestjeirõl kimutatták, hogy hatásosan gátolják a tumorangiogenezist [Kim és munkatársai Nature, 362, 841 (1993); Rockwell és munkatársai Mol. Cell. Differ., 3, 31 (199)]. A VEGF túlexpresszálása, például extrém hipoxiás körülmények között, intraokuláris angiogenezishez vezetet, ami a véredények hiperproliferációját eredményezi és végül vakságot okoz. Ilyen kaszkádeseményeket észleltek számos retinopátiás esetben, beleértve a diabetikus retinopátiát, az ischaemiás retinavénaelzáródást, az újszülött retinopátiát [Aiello és munkatársai New Engl. J. Med. 331, 1480 (1994); Peer és munkatársai Lab. Invenst., 72, 638 (199)] és az életkorral összefüggõ makuladegenerációt [AMD; lásd Lopez és munkatársai Invest. Opththalmol. Vis. Sci., 37, 8 (1996)]. Reumatoid artritisz (RA) esetén, a vaszkuláris pannus benövését angiogén faktorok képzõdése közvetítheti. Az immunreaktív VEGF-szintek az RA¹betegek szinoviális folyadékában magasak, azonban az artritisz egyéb, degeneratív ízületi betegséggel járó formáiban szenvedõ betegek szinoviális folyadékában a VEGFszintek alacsonyak voltak [Koch és munkatársai J. Immunol. 12, 4149 (1994)]. Kimutatták, hogy az AGM 170 angiogenezisinhibitor meggátolja az ízület neovaszkularizációját patkány kollagén artritiszmodellben [Peacock és munkatársai J. Exper. Med. 17, 11 (1992)]. A megnövekedett VEGF-expressziót kimutatták pszoriázisos bõrben, valamint szubepidermális hólyagocskaképzõdéssel kapcsolatos hólyagos rendellenességekben is, mint a hólyagos pemphigoid, az erythema multiforme és a dermatitis herpetiformis [Brown és munkatársai J. Invest. Dermatol., 4, 744 (199)]. A vaszkuláris endotélium növekedési faktorok (VEGF, VEGF¹C, VEGF¹D) és ezek receptorai (VEGFR2, VEGFR3) nemcsak a tumorangiogenezis, hanem a lymphangiogenesis kulcsszabályozói is. A VEGF, a VEGF¹C és a VEGF¹D a legtöbb tumorban expresszálódik, elsõsorban a tumoros növekedés idõtartama alatt, és ezek szintje gyakran jelentõsen megnövekedett. A VEGF expresszióját a hipoxia, a citokinek, az onkogének, például a ras, vagy a tumorszuppresszorgének inaktiválódása stimulálja [McMahon, G. Oncologist (suppl. 1) 3 (00); McDonald, N. Q.; Hendrickson, W. A. Cell, 73, (1993)]. A VEGF¹ek biológiai aktivitása a receptoraikhoz való kötõdés útján közvetítõdik. A VEGFR3 (amelyet Flt-4- nek is neveznek) túlnyomórészt a nyirok endotéliumon expresszálódik a normális felnõtt szövetekben. A VEGFR3 mûködésére az új nyirokedény képzõdéséhez van szükség, de nincs szükség a már meglévõ nyirokedények fennmaradásához. A VEGFR3 a tumorokban lévõ véredény endotéliumon is túlszabályozott. Nemrégiben a VEGF-C¹t és a VEGF-D¹t, amelyek a VEGFR3 ligandumai, a limfangiogenezis szabályozóiként azonosították emlõsökben. A tumor közvetítette limfangiogenikus faktorok által indukált limfangiogenezis elõsegítheti új edények növekedését a tumorban, ami biztosítja, hogy a tumorsejtek elérjék a szisztémás keringést. A nyirokedényekbe behatoló sejtek a nyirokvezetéken keresztül utat találhatnak a véráramba. A tumor expressziós vizsgálatok lehetõvé tették a VEGF¹C, a VEGF¹D és a VEGFR3 expressziójának közvetlen összehasonlítását olyan klinikopatológiai faktorokkal, amelyek közvetlenül utalnak a primer tumorok terjedõképességére (például nyirokcsomó érintettsége, nyirokinvázió, másodlagos áttétek és betegségmentes túlélés). Sok esetben a vizsgálatok statisztikai összefüggést mutattak ki a limfangiogenikus faktorok expressziója és a primer szilárd tumor áttétképzõ képessége között [Skobe, M. és munkatársai Nature Med. 7(2), (01); Stacker, S. A. és munkatársai Nature Med. 7(2), (01); Makinen, T. és munkatársai Nature Med. 7(2), 199 (01); Mandriota, S. J. és munkatársai EMBO J. (4), (01); Karpanen, T. és munkatársai Cancer Res. 61(), (01); Kubo, H. és munkatársai Blood 96(2), 46 3 (00)]. 4

5 Úgy tûnik, hogy a hipoxia a VEGF-termelõdés fontos stimulusa a rosszindulatú sejtekben. A p38 MAP kináz aktiválására van szükség a tumoros sejtekben a VEGF indukálásához a hipoxiára adott válaszként [Blaschke, F. és munkatársai Biochem. Biophys. Res. Commun., 296, (02); Shemirani, B. és munkatársai Oral Oncology, 38, 1 7 (02)]. Azon túlmenõen, hogy a p38 MAP kináz részt vesz az angiogenezisben a VEGF-kiválasztás szabályozása útján, elõsegíti a rosszindulatú sejtinváziót és a különbözõ tumortípusok migrációját a kollagenáz aktivitás és az urokináz plazminogén aktivátor expresszió útján [Laferriere, J. és munkatársai J. Biol. Chem., 276, (01); Westermarck, J. és munkatársai Cancer Res., (00); Huang, S. és munkatársai J. Biol. Chem., 27, (00); Simon, C. és munkatársai Exp. Cell Res, 271, 344 (01)]. Egyes diaril-karbamidokról leírták, hogy szerin-treonin-kináz és/vagy tirozin-kináz-inhibitor-aktivitást mutatnak. Leírták továbbá ezen diaril-karbamidok hatóanyagként való alkalmazását rák, angiogenezis rendellenességek és gyulladásos rendellenességek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményekben [Redman és munkatársai, Bioorg. Med. Chem. Lett, 11, 9 12 (01); Smith és munkatársai, Bioorg. Med. Chem. Lett, 11, (01); Dumas és munkatársai, Bioorg. Med. Chem. Lett,, 47 (00); Dumas és munkatársai, Bioorg. Med. Chem. Lett,, 1 4 (00); Ranges és munkatársai, Book of Abstracts, 2th ACS National Meeting, Washington, DC, USA, MEDI 149; Dumas és munkatársai, Bioorg. Med. Chem. Lett., 12, (02); Lowinger és munkatársai, Clin. Cancer Res., 6(suppl.), 3 (00); Lyons és munkatársai, Endocr.¹Relat. Cancer, 8, (01), Riedl és munkatársai, Book of Abstracts, 92nd AACR Meeting, New Orleans, LA, USA, abstract 496; Khire és munkatársai, Book of Abstracts, 93rdAACR Meeting, San Francisco, CA, USA, abstract 4211; Lowinger és munkatársai, Curr. Pharm. Design, 8, 99 1 (02); Regan és munkatársai, J. Med. Chem., 4, (02); Pargellis és munkatársai, Nature Struct. Biol., 9(4), (02); Carter és munkatársai, Book of Abstracts, 92ndAACR Meeting, New Orleans, LA, USA, abstract 494; Vincent és munkatársai, Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 1900; Hilger és munkatársai, Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 1916; Moore és munkatársai, Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 1816; Strumberg és munkatársai, Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 121; Madwed JB: Book of Abstracts, Protein Kinases: Novel Target Identification and Validation for Therapeutic Development, San Diego, CA, USA, 02. március; Roberts és munkatársai, Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 473; Tolcher és munkatársai, Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 334; and Karp és munkatársai, Book of Abstracts, 38th 1 4 AACR Meeting, San Francisco, CA, USA, abstract 273 and WO 02/0889]. A szakirodalomban elért eredmények ellenére fennáll az igény további kezelési eljárások iránt. A találmány összefoglalása A jelen találmány a következõkre vonatkozik: i) új vegyületek, ezek sói, metabolitjai és prodrugjai, beleértve a diasztereoizomer formákat, ii) ilyen vegyületek, sóik, metabolitjaik és prodrugjaik bármelyikét tartalmazó gyógyszerkészítmények, beleértve ezek diasztereoizomer formáit, iii) ezen vegyületek vagy készítmények alkalmazása betegségek, például hiperproliferatív és angiogenezis rendellenességek kezelésére, egyetlen anyagként vagy egyéb hatóanyagokkal, például citotoxikus terápiákkal kombinációban. Az (I) képletû vegyületeket, ezek sóit, gyógyszerészetileg elfogadható alkil-észtereit vagy fenil-(c 1 C alkil)-észtereit vagy oxidált származékait, ahol egy vagy több nitrogénatom hidroxilcsoporttal helyettesített, továbbá ezek diasztereomer formáit (mint az izolált sztereoizomerek és a sztereoizomerek keverékei) gyûjtõnéven találmány szerinti vegyületeknek nevezzük. Az (I) képlet az alábbi: (I) ahol A jelentése adott esetben helyettesített (helyettesített vagy helyettesítetlen) piridinilcsoport, naftilcsoport, 8 tagú biciklusos heteroarilcsoportok, amelyek 1 4 heteroatomot tartalmaznak, amely heteroatomok O, N, S vagy ezek kombinációi, részben telített C 8 C biciklusos karbociklusos csoportok, amelyek a karbamidcsoporthoz egy benzolcsoporton keresztül kapcsolódnak, vagy részben telített 8 tagú biciklusos heterociklusos csoportok, amely heterociklusos csoportok 1 4 heteroatomot tartalmaznak, amely heteroatomok O, N, S vagy ezek kombinációi. Ahol az (I) képletben A jelentése részben telített 8 tagú biciklusos heterociklusos csoport, amely legalább egy oxigénatomot tartalmaz, ez elõnyösen helyettesített, elõnyösebben halogénnel helyettesített. A halogén helyettesítõk elõnyösen a részben telített 8 tagú biciklusos heterociklusos csoportok telített szénatomjain helyezkednek el. Ezek a telített szénatomok elõnyösebben perhalogénezettek, legelõnyösebben fluorral helyettesítettek. Az (I) képlet A helyettesítõinél az adott esetben helyettesített piridinilcsoportok közül különös jelentõségûek például (1x) szerkezeti képletû csoportok:

6 és 1x Az (I) képlet A helyettesítõinél az adott esetben helyettesített naftilcsoportok közül különös jelentõségûek például (1y) szerkezeti képletû csoportok: 1y A (1y) szerkezet azt jelenti, hogy az R 3 helyettesítõ bármelyik gyûrû bármelyik olyan szénatomján megjelenhet, amelynek van egy vegyértéke, amely egyébként helyettesítõként egy hidrogénatommal van lekötve. A karbamidcsoporttal való kapcsolódás bármelyik gyûrû bármelyik olyan szénatomján keresztül megvalósulhat, amelynek van egy vegyértéke, amely egyébként helyettesítõként egy hidrogénatommal van lekötve. Az (I) képlet A helyettesítõjénél a megfelelõ adott esetben helyettesített 8 tagú biciklusos heteroarilcsoport például 2¹, 3¹, 4¹, ¹, 6¹, 7¹ vagy 8¹kinolinil, 1¹, 3¹, 4¹, ¹, 6¹, 7¹, 8¹ izokinolinil, benzimidazol-¹il, benzimidazol-6¹il, 1,3-benzo-tiazol-2¹il, 1,3-benzo-tiazol-¹il, 1,3-benzo-tiazol-6¹il, 1,2,3-benzo-triazol-¹il, 1,3-benzoxazol-2¹il, 1,3-benzoxazol-6¹il, kinoxalin-2¹il, kinoxalin-6¹il, 1H-indazol-¹il, 2H¹indazol-¹il, 1H¹indazol-6¹il és 1H¹indol--il-csoport. Az (I) képlet A helyettesítõjénél az adott esetben helyettesített 8 tagú biciklusos heteroarilcsoportok közül különös jelentõségûek például (1a), (1b) és (1c) szerkezeti képletû csoportok: 1 1c Az (1a) szerkezet azt jelenti, hogy az R 3 helyettesítõk bármelyik gyûrû bármelyik olyan szénatomján megjelenhetnek, amelynek van egy vegyértéke, amely egyébként helyettesítõként egy hidrogénatommal van lekötve. A karbamidcsoport kapcsolódása bármelyik gyûrû bármelyik olyan szénatomján keresztül megvalósulhat, amelynek van egy vegyértéke, amely egyébként helyettesítõként egy hidrogénatommal van lekötve. Az (1b) és (1c) szerkezetek azt jelentik, hogy az R 3 helyettesítõk egy tagú gyûrû bármelyik olyan atomján megjelenhetnek, amelynek van egy vegyértéke, amely egyébként helyettesítõként egy hidrogénatommal van lekötve. A karbamidcsoport kapcsolódása egy 6 tagú gyûrû bármelyik olyan szénatomján keresztül megvalósulhat, amelynek van egy vegyértéke, amely egyébként helyettesítõként egy hidrogénatommal van lekötve. A karbamidcsoporthoz egy benzolcsoporton keresztül kötött, részben telített C 8 C biciklusos karbociklusos csoportok például a 2,3-dihidro-1H-inden-4-ilés a 2,3-dihidro-1H-inden--il-csoport. Az (I) képlet A helyettesítõjénél a részben telített C 8 C biciklusos karbociklusos csoportok közül különös jelentõségû például (1d) és (1e) szerkezeti képletû csoport: 1d 1e 1a 1b 4 Az (1d) és (1e) szerkezetek azt jelentik, hogy az R 3 helyettesítõk a telítetlen gyûrû bármelyik olyan szénatomján megjelenhetnek, amelynek van egy vegyértéke, amely egyébként helyettesítõként egy hidrogénatommal van lekötve. A karbamidcsoport kapcsolódása a telítetlen 6 tagú gyûrû bármelyik olyan szénatomján keresztül lehetséges, amelynek van egy vegyértéke, amely egyébként helyettesítõként egy hidrogénatommal van lekötve. 1 4 heteroatomot tartalmazó, részben telített 8 tagú biciklusos heterociklusos csoportok, ahol a heteroatomok N, S vagy ezek kombinációi, például a 2,3-dihidro-1H-indol--il- és a 2,3-dihidro-1H-indol-6-ilcsoport. 1 4 heteroatomot tartalmazó, részben telített 8 tagú biciklusos heterociklusos csoportok, ahol a 6

7 heteroatomok O, N, S vagy ezek legalább egy oxigénatommal alkotott kombinációi, például a következõk: 2H,3H-benzo[e]11,4-dioxan-6¹il, 1,1-dioxido-2,3-dihidro-1-benzo-tien-6¹il, 1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-¹il, 2H-benzo[d]1,3-dioxolen-¹il, 2H-benzo[d]1,3-dioxolen-4¹il, 2,3-dihidrobenzo[b]fur-¹il, 2H,4H-benzo[e]1,3-dioxan-6¹il vagy 2H,4H-benzo[e]1,3-dioxan-8¹il. Ezek a csoportok halogénatommal lehetnek helyettesítve, elõnyösen a telített szénatomokon egészen perhalogénezettségig. Az (I) képlet A helyettesítõinél a részben telített 8 tagú biciklusos heterociklusos csoportok közül különös jelentõségûek például (1f), (1g), (1h) és (1i) szerkezeti képletû csoportok: (1f) (1h) Az (1f), (1d) és (1i) szerkezeti képletek azt jelentik, hogy az R 3 helyettesítõk a telítetlen gyûrû bármelyik olyan szénatomján megjelenhetnek, amelynek van egy olyan vegyértéke, amely egyébként helyettesítõként egy hidrogénatommal van lekötve. A karbamidcsoport kapcsolódása a telítetlen 6 tagú gyûrû bármelyik olyan szénatomján keresztül lehetséges, amelynek van egy vegyértéke, amely egyébként helyettesítõként egy hidrogénatommal van lekötve. B jelentése adott esetben helyettesített fenil- vagy naftilcsoport. Az (I) képlet B helyettesítõjénél az adott esetben helyettesített fenil- vagy naftilcsoportok közül különös jelentõségûek például (2a) és (2b) szerkezeti képletû csoportok: 2a és 2b, (1g),. (1i) A (2a) és (2b) szerkezet azt jelenti, hogy az R 1 helyettesítõk a szerkezeti képlet bármelyik olyan atomján,. 1 4 megjelenhetnek, amelynek van egy vegyértéke, amely egyébként helyettesítõként egy hidrogénatommal van lekötve, és a karbamidcsoport kapcsolódása a szerkezeti képlet bármelyik olyan szénatomján keresztül lehetséges, amelynek van egy vegyértéke, amely egyébként helyettesítõként egy hidrogénatommal van lekötve. A jelen találmány kiviteli alakjainak egyik osztályában B jelentése legalább egy halogén helyettesítõvel van helyettesítve. L jelentése áthidaló csoport, amely S vagy O. p változó értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4, jellemzõen 0 vagy 1. n változó értéke 0, 1, 2, 3, 4, vagy 6, jellemzõen 0, 1, 2, 3 vagy 4. m változó értéke 0, 1, 2 vagy 3, jellemzõen 0. R 1 jelentése mindegyik elõfordulási helyén egymástól függetlenül: halogénatom C 1 halogén-alkil-csoport, NO 2, C(O)NR 4 R, C 1 6 alkilcsoport, C 1 6 dialkil-amin, C 1 3 alkil-amin, CN, aminocsoport, hidroxilcsoport vagy C 1 3 alkoxicsoport. Ahol R 1 jelen van, jelentése leggyakrabban halogénatom, és a halogénatomok közül jellemzõen klórvagy fluoratom és még gyakrabban fluoratom. R 2 jelentése mindegyik elõfordulási helyén egymástól függetlenül: C 1 alkilcsoport, C 1 halogén-alkil-csoport, C 1 3 alkoxicsoport, N-oxo- vagy N¹hidroxil-csoport. Ahol R 2 jelen van, jelentése jellemzõen metil- vagy trifluor-metil-csoport. R 3 mindegyik elõfordulási helyén egymástól függetlenül a következõk közül van kiválasztva: halogénatom, R 4, OR 4, S(O)R 4, C(O)R 4, C(O)NR 4 R, oxocsoport, ciano- vagy nitrocsoport (NO 2 ). R 3 helyettesítõk legalább egyikének jelentése elõnyösen halogénatom. Bizonyos kiviteli alakokban mindegyik R 3 helyettesítõ jelentése halogénatom. R 4 és R jelentése egymástól függetlenül a következõk közül van kiválasztva: hidrogénatom, C 1 6 alkilcsoport és legfeljebb perhalogénezett C 1 6 alkilcsoport. 7

8 Egyéb példák A helyettesítõre:,,,,,,,,,,,,,, vagy. További példák B helyettesítõre:,,,, 8

9 ,,,,,,, vagy. A NH C(O) NH képletû karbamidcsoport és az L áthidalócsoport elõnyösen nem a B helyettesítõ egymáshoz kapcsolódó gyûrûszénatomjaihoz kapcsolódnak, hanem többnyire egy vagy két gyûrûszénatom elválasztja ezeket. Az R 1 helyettesítõk például fluor¹, klór¹, brómatom, metilcsoport, NO 2, C(O)NH 2, metoxicsoport, SCH 3, trifluor-metil- és metánszulfonilcsoport. Az R 2 csoportok például metil¹, etil¹, propilcsoport, oxigénatom és cianocsoport. Az R 3 csoportok például trifluor-metil¹, metil¹, etil¹, propil¹, butil, izopropil¹, terc-butil-csoport, klór¹, fluor¹, brómatom, ciano¹, metoxi¹, acetil¹, trifluor-metánszulfonil¹, trifluor-metoxi- és trifluor-metil-tio-csoport. Az (I) képletû vegyületek közül a következõknek van jelentõségük: {[2¹klór-4-(2¹ciano-(4¹piridil-oxi))-fenil]-amino}-Nindan--il- {[4¹(2¹ciano-(4¹piridil-oxi))-2-fluor-fenil]-amino}-Nindan--il- {[2¹klór-4-(2¹ciano-(4¹piridil-oxi))-fenil]-amino}-N- (1¹oxo-indan-¹il)- {[4¹(2¹ciano-(4¹piridil-oxi))-2-fluor-fenil]-amino}-N- (2¹naftil)- N¹(2,2-difluor-benzo[d]1,3-dioxolan-¹il)- {[4¹(2¹ciano-(4¹piridil-oxi))-fenil]-amino}- N¹(2,2-difluor-benzo[d]1,3-dioxolan-¹il)- {[4¹(2¹ciano-(4¹piridil-oxi))-fenil]-amino}- N¹(2,2-difluor-benzo[d]1,3-dioxolan-¹il)-{[2¹klór-4- (2¹ciano-(4¹piridil-oxi))-fenil]-amino}- N¹(2,2-difluor-benzo[d]1,3-dioxolan-¹il)-{[3¹klór-4- (2¹ciano-(4¹piridil-oxi))-fenil]-amino}- N¹(2,2-difluor-benzo[d]1,3-dioxolan-¹il)-{[3¹klór-4- (2¹ciano-(4¹piridil-oxi))-fenil]-amino}- N¹(2,2-difluor-benzo[d]1,3-dioxolan-¹il)-{[4¹(2¹ciano- (4¹piridil-oxi))-3-fluor-fenil]-amino}- {[4¹(2¹ciano-(4¹piridil-oxi))-2-(trifluor-metil)-fenil]- amino}-n¹(2,2,3,3-tetrafluor-benzo[e]1,4-dioxan- 6¹il) {[2¹klór-4-(2¹ciano-(4¹piridil-oxi))-fenil]-amino}- N¹(2,2,3,3-tetrafluor-benzo[e]1,4-dioxan-6¹il)- 4 {[4¹(2¹ciano-(4¹piridil-oxi))-2-fluor-fenil]-amino}- N¹(2,2,3,3-tetrafluor-benzo[e]1,4-dioxan-6¹il)- {[4¹(2¹ciano-(4¹piridil-oxi))-2,6-difluor-fenil]-amino}- N¹(2,2,3,3-tetrafluor-benzo[e]1,4-dioxan-6¹il)- {[4¹(2¹ciano-(4¹piridil-oxi)-2,-difluor-fenil]-amino}- N¹(2,2,3,3-tetrafluor-benzo[e]1,4-dioxan-6¹il)- {[3¹klór-4-(2¹ciano-(4¹piridil-oxi))-fenil]-amino}- N¹(2,2,3,3-tetrafluor-benzo[e]1,4-dioxan-6¹il)- {[4¹(2¹ciano-(4¹piridil-oxi))-2-metil-fenil]-amino}- N¹(2,2,3,3-tetrafluor-benzo[e]1,4-dioxan-6¹il)- {[4¹(2¹ciano-(4¹piridil-oxi))-3-metil-fenil]-amino}- N¹(2,2,3,3-tetrafluor-benzo[e]1,4-dioxan-6¹il)- {[4¹(2¹ciano-(4¹piridil-oxi))-2-nitro-fenil]-amino}- N¹(2,2,3,3-tetrafluor-benzo[e]1,4-dioxan-6¹il)- {[4¹(2¹ciano-(4¹piridil-oxi))-fenil]-amino}- {[4¹(2¹ciano-(4¹piridil-oxi))-2-fluor-fenil]-amino}- {[3¹klór-4-(2¹ciano-(4¹piridil-oxi))-fenil]-amino}- {[2¹klór-4-(2¹ciano-(4¹piridil-oxi))-fenil]-amino}- {[4¹(2¹ciano-(4¹piridil-oxi))-3-fluor-fenil]-amino}- {[4¹(2¹ciano-(4¹piridil-oxi))-2-(trifluor-metil)-fenil]- amino}-n¹(2,2,4,4-tetrafluor-benzo[3,4¹e]1,3-dioxan- 6¹il)- {[4¹(2¹ciano-(4¹piridil-oxi))-2,3-difluor-fenil]-amino}- 9

10 {[4¹(2¹ciano-(4¹piridil-oxi))-2,-difluor-fenil]-amino}- {[4¹(2¹ciano-(4¹piridil-oxi))-2,6-difluor-fenil]-amino}- {[4¹(2¹ciano-(4¹piridil)-oxi)-3-metoxi-fenil]-amino}- {[3¹bróm-4-(2¹ciano-(4¹piridil-oxi))-fenil]-amino}- {[4¹(2¹ciano-(4¹piridil-oxi))-2-metil-fenil]-amino}- {[4¹(2¹ciano-(4¹piridil-oxi))-3-metil-fenil]-amino}- ¹(2¹ciano-(4¹piridil)-oxi)-2-{[N¹(2,2,4,4-tetrafluorbenzo[3,4¹e]1,3-dioxan-6¹il)-karbamoil]-amino}-benzamid {[4¹(2¹ciano-(4¹piridil-oxi))-2-nitro-fenil]-amino}- {[4¹(2¹ciano-1-hidroxi-(4¹piridil-oxi))-fenil]-amino}- {[4¹(2¹ciano-1-hidroxi-(4¹piridil-oxi))-2-fluor-fenil]- amino}-n¹(2,2,4,4-tetrafluor-benzo[3,4¹e]1,3-dioxan- 6¹il)- {[4¹(2¹ciano-(4¹piridil)-oxi)-2-metil-tio-fenil]-amino}- {[4¹(2¹ciano-(4¹piridil)-oxi)-2-(metil-szulfonil)-fenil]- amino}-n¹(2,2,4,4-tetrafluor-benzo[3,4¹e]1,3-dioxan- 6¹il)- {[4¹(2¹ciano-(4¹piridil-oxi))-2-fluor-fenil]-amino}-N- [2¹(trifluor-metil)-(4¹piridil)]- N¹[4¹(tert-butil)-(2¹piridil)]-{[4¹(2¹ciano-(4¹piridiloxi))-fenil]-amino}- N¹[4¹(tert-butil)-(2¹piridil)]-{[3¹klór-4-(2¹ciano- (4¹piridil-oxi))-fenil]-amino}- N¹[4¹(tert-butil)-(2¹piridil)]-{[4¹(2¹ciano-(4¹piridiloxi))-3-fluor-fenil]-amino}- N¹[4¹(tert-butil)-(2¹piridil)]-{[4¹(2¹ciano-(4¹piridiloxi))-2-fluor-fenil]-amino}- N¹[4¹(tert-butil)-(2¹piridil)]-{[3¹bróm-4-(2¹ciano- (4¹piridil-oxi))-fenil]-amino}- 2¹({N¹[4¹(tert-butil)-(2¹piridil)]-karbamoil}-amino)-- (2¹ciano-(4¹piridil)-oxi)-benzamid N¹[4¹(tert-butil)-(2¹piridil)]-{[4¹(2¹ciano-(4¹piridiloxi))-3-fluor-fenil]-amino}- {[4¹(2¹ciano-(4¹piridil-oxi))-2-(trifluor-metil)-fenil]- amino}-n-[4¹(trifluor-metil)-(2¹piridil)]- 1 4 {[4¹(2¹ciano-(4¹piridil-oxi))-2,6-difluor-fenil]-amino}- N-[4¹(trifluor-metil)-(2¹piridil)]- {[4¹(2¹ciano-(4¹piridil-oxi))-fenil]-amino}-N- [4¹(trifluor-metil)-(2¹piridil)]- {[4¹(2¹ciano-(4¹piridil-oxi))-fenil]-amino}-N-(4¹etil- (2¹piridil))- {[4¹(2¹ciano-(4¹piridil-oxi))-fenil]-amino}-N-(2¹metil- (6¹kinolil))- {[3¹klór-4-(2¹ciano-(4¹piridil-oxi))-fenil]-amino}-N- (2¹metil-(6¹kinolil))- {[3¹klór-4-(2¹ciano-(4¹piridil-oxi))-fenil]-amino}-N- (6¹kinolil)- {[2¹klór-4-(2¹ciano-(4¹piridil-oxi))-fenil]-amino}-N- (6¹kinolil)- {[4¹(2¹ciano-(4¹piridil-oxi))-2-(trifluor-metil)-fenil]- amino}-n-(6¹kinolil)- {[4¹(2¹ciano-(4¹piridil-oxi))-fenil]-amino}-N- (3¹izokinolil)- {[4¹(2¹ciano-(4¹piridil-oxi))-2-fluor-fenil]-amino}-N- (3¹izokinolil)- {[3¹klór-4-(2¹ciano-(4¹piridil-oxi))-fenil]-amino}-N- (3¹izokinolil)- {[4¹(2¹ciano-(4¹piridil-oxi))-fenil]-amino}-N-(1¹metil- (1H-indazol-¹il))- {[4¹(2¹ciano-(4¹piridil-oxi))-2-fluor-fenil]-amino}-N- (1¹metil-(1H-indazol-¹il))- {[2¹klór-4-(2¹ciano-(4¹piridil-oxi))-fenil]-amino}-N- (1¹metil-(1H-indazol-¹il))- {[4¹(2¹ciano-(4¹piridil-oxi))-2-(trifluor-metil)-fenil]- amino}-n-(1¹metil-(1h-indazol-¹il))- {[3¹klór-4-(2¹ciano-(4¹piridil-oxi))-fenil]-amino}-N- (1¹metil-(1H-indazol-¹il))- {[4¹(2¹ciano-(4¹piridil-oxi))-fenil]-amino}-N- [2¹(trifluor-metil)-benzimidazol-¹il]- {[3¹klór-4-(2¹ciano-(4¹piridil-oxi))-fenil]-amino}-N- [2¹(trifluor-metil)-benzimidazol-¹il]- N¹benzo-tiazol--il-{[4¹(2¹ciano-(4¹piridil-oxi))-2- nitro-fenil]-amino}- {[4¹(2¹ciano-(4¹piridil-oxi))-3-metil-fenil]-amino}-N- (2¹metil-benzo-tiazol-¹il)- vagy ezek sói és sztereoizomerei. A jelentõséggel bíró vegyületek egyik osztályát az alábbi (II) képletû vegyületek képezik ahol a (II) képletben B helyettesítõ jelentése II,,,,

11 ,,,,,,, vagy ahol NH C(O) NH képletû karbamidcsoport és az L áthidalócsoport nem a B helyettesítõ egymáshoz kapcsolódó gyûrûszénatomjaihoz kapcsolódnak, hanem többnyire egy vagy két gyûrûszénatom elválasztja ezeket, és a (II) képletben A helyettesítõ jelentése 1x, 1y, 1a, 1b, 1c, 1d, 1e, vagy 1f, 1i 1h ahol n változó értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4, R 3 jelentése trifluor-metil, metil¹, etil¹, propil¹, butil, izopropil¹, terc-butil-csoport, klór¹, fluor¹, brómatom, ciano¹, metoxi¹, acetil¹, trifluor-metánszulfonil¹, trifluormetoxi- vagy trifluor-metil-tio-csoport. Az ilyen vegyületek egyik alosztályában a (II) képlet A helyettesítõjénél mindegyik R 3 helyettesítõ jelentése fluoratom. Az ilyen vegyületek egy másik alosztályában a (II) képlet A helyettesítõjének jelentése 11

12 ,,,,,,,,,,,,,, vagy és a (II) képlet B helyettesítõjének jelentése fenilén, fluoratommal helyettesített fenilén vagy difluorhelyettesített fenilén. A jelentõséggel bíró vegyületek egy másik osztálya az alábbi (X) és (Y) szerkezeti képletû vegyületeket foglalja magában, ahol a B fenilgyûrû és a Q csoport mindegyikének legalább egy halogén helyettesítõje van, amely elõnyösen Cl vagy F, elõnyösebben F. Ezen vegyületek egyik alosztályában a B fenilgyûrû és a Q csoport mindegyikének 2 4 halogén helyettesítõje van, ezek elõnyösen Cl vagy F, elõnyösebben F. X és Y 12

13 Az (X) képletû vegyületek esetében R 2,mésAjelentése az (I) képletnél fentebb meghatározott, m változó értéke elõnyösen 0, így a CN marad az egyetlen helyettesítõ a piridinilcsoporton. A helyettesítõ jelentése elõnyösen helyettesített piridinilcsoport és részben telítetlen 8 tagú heterociklus, amely legalább egy oxigénatomot tartalmaz és legalább egy halogén helyettesítõje van. Az (Y) képletû vegyületek esetében R 2 és m jelentése az (I) képletû vegyületeknél fentebb meghatározott, ahol m értéke elõnyösen 0. Q helyettesítõ jelentése 1 4 heteroatomot tartalmazó 8 tagú biciklusos heterociklusos csoport, ahol a heteroatomok O, N, S vagy ezek kombinációi. A biciklusos szerkezet elõnyösen részben telítetlen és legalább egy oxigén heteroatomot tartalmaz. Az elõnyös kiviteli alakokban a telítetlen szénatomok perhalogénezettek. Ilyen szerkezetek például a következõk: 2,2,4,4-tetrafluor-benzo[3,4¹e]1,3-dioxan-6-ilcsoport, 2,2,3,3-tetrafluor-benzo[e]1,4-dioxan-6-il-csoport, 2,2-difluor-benzo[d]1,3-dioxan--il-csoport. A jelentõséggel bíró vegyületek egyik alosztályába tartoznak a (Za), (Zb), (Zc) és (Zd) képletû szerkezetek, amelyek az alábbiak: Za Zb Zc Zd 1 4 R 1 helyettesítõ jelentése mindegyik elõfordulási helyén egymástól függetlenül halogénatom vagy trifluormetil-csoport és R 3 helyettesítõ jelentése mindegyik elõfordulási helyén egymástól függetlenül halogénatom, R 4, OR 4, S(O)R 4, C(O)R 4, C(O)NR 4 R, oxovagy ciano- vagy nitrocsoport (NO 2 ), és elõnyösen fluoratom, trifluor-metil¹, metil- és terc-butil-csoport. n változó értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4 és p változó értéke 0 vagy 1. Amikor valamelyik csoport helyettesített, akkor legfeljebb a feltüntetett legnagyobb számú helyettesítõt tartalmazhatja, és mindegyik helyettesítõ a csoport bármelyik hozzáférhetõ helyzetében elhelyezkedhet, és a helyettesítõ bármelyik hozzáférhetõ atomján keresztül kapcsolódhat. A bármelyik hozzáférhetõ helyzet kifejezés a csoport bármelyik olyan helyzetét jelenti, amely kémiailag elérhetõ a szakterületen ismert vagy az itt bemutatott kitanításban szereplõ módon, továbbá nem alkot olyan instabil molekulát, amely például embernek történõ beadásra alkalmatlan. Ha egy csoporton kettõ vagy több helyettesítõ van, akkor mindegyik helyettesítõ jelentését bármelyik másik helyettesítõtõl függetlenül határozzuk meg, és ezek ennek megfelelõen azonosak vagy különbözõek lehetnek. Adott esetben helyettesített kifejezésen azt értjük, hogy az így módosított csoport lehet helyettesítetlen vagy a meghatározott helyettesítõvel (helyettesítõkkel) lehet helyettesítve. Egy piridingyûrû helyettesítõjeként hidroxil kifejezésen 2¹, 3¹ és 4¹hidroxi-piridint értünk, és ez magában foglalja azokat a szerkezeti képleteket is, amelyeket a szakirodalomban 1¹oxo-piridinnek, 1¹hidroxi-piridinnek vagy piridin-n-oxidnak neveznek. Az itt többes számú formában alkalmazott vegyületek, sók és hasonlók kifejezésbe egyetlen vegyületet, sót és hasonlót is beleértünk. Hacsak nincs másképp feltüntetve, a C 1 6 alkil kifejezés 1 és 6 közötti számú szénatomot tartalmazó egyenes, elágazó láncú vagy gyûrûs alkilcsoportot jelent, amely gyûrûs, egyenes láncú vagy egyetlen vagy több elágazást tartalmazó elágazó láncú lehet. Ilyen csoportok például a metil¹, etil¹, n¹propil¹, izopropil¹, n¹butil¹, izobutil¹, szek-butil¹, terc-butil¹, ciklopropil¹, ciklobutil- és hasonló csoportok. C 1 6 halogén-alkil kifejezésen hacsak nincs másképp feltüntetve legfeljebb 6 szénatomot tartalmazó telített szénhidrogéngyököt értünk, amely legalább egy halogénatommal helyettesített vagy legfeljebb perhalogénezett. Ez a gyök lehet gyûrûs, egyenes láncú vagy egyetlen vagy több elágazást tartalmazó elágazó láncú. A halogénatom helyettesítõ(k) például fluor¹, klór¹, bróm- vagy jódatom(ok). Ezek közül elõnyös a fluor¹, a klór- és a brómatom, és elõnyösebb a fluor- és a klóratom. A halogénatom helyettesítõ(k) bármelyik hozzáférhetõ szénatomon lehet(nek). Amikor ezen a csoporton egynél több halogénatom helyettesítõ van jelen, ezek azonosak vagy különbözõek lehetnek. Ilyen halogénezett alkil helyettesítõ például a klór-metil¹, diklórmetil¹, triklór-metil¹, fluor-metil¹, difluor-metil¹, trifluormetil¹, 2,2,2,¹trifluor-etil- és 1,1,2,2-tetrafluor-etil- és hasonló csoportok, de nem korlátozódik ezekre. Hacsak nincs másképp feltüntetve a C 1 6 alkoxicsoport gyûrûs, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoportot jelent, amely 1 6 telített szénatomot tartalmaz, 13

14 amely gyûrûs, egyenes láncú vagy egyetlen vagy több elágazást tartalmazó elágazó láncú lehet, és ilyen például a metoxi¹, etoxi¹, n¹propoxi¹, izopropoxi¹, butoxi, pentoxi- és hasonló csoportok. Halogénezett csoportok is lehetnek, mint a 2,2-diklór-etoxi¹, trifluor-metoxi- és hasonló csoportok. Halogén vagy halogénatom kifejezésen fluor, klór¹, bróm- vagy jódatomot értünk. Ezek közül elõnyös a fluor, klór- és brómatom és elõnyösebb a fluor- és klóratom. Hacsak nincs másképp feltüntetve, a C 1 3 alkilamin kifejezésen metil-amino¹, etil-amino¹, propil-amino- vagy izopropil-amino-csoportot értünk. AC 1 6 dialkil-amin például dietil-amino¹, etil-izopropil-amino¹, metil-izobutil-amino- és dihexil-amino-csoportot jelent, de nem korlátozódik ezekre. A heteroaril kifejezés mind monociklusos mind biciklusos heteroarilgyûrûkre vonatkozik. A monociklusos heteroaril kifejezés ¹6 gyûrûatomot tartalmazó aromás monociklusos gyûrûre vonatkozik, amely az N, O és S közül kiválasztott 1 4 heteroatomot tartalmaz, és a többi atom szénatom. Amikor a csoportban egynél több heteroatom van jelen, ezeket egymástól függetlenül úgy választjuk meg, hogy azok azonosak vagy különbözõek lehetnek. Monociklusos heteroarilgyûrûk például a pirrol, a furán, a tiofén, az imidazol, a pirazol, a tiazol, az oxazol, az ixoazol, az izotiazol, a triazol, a tetrazol, a tiadiazol, az oxadiazol, a piridin, a pirimidin, a piridazin, a pirazin és a triazin, de nem korlátozódik ezekre. Biciklusos heteroaril kifejezésen olyan kondenzált biciklusos csoportokat értünk, ahol a gyûrûk egyike a fent ismertetett monociklusos heteroarilgyûrûk közül van kiválasztva és a második gyûrû benzolgyûrû vagy egy másik fent leírt monociklusos heteroarilgyûrû. Amikor a biciklusos csoportban mindkét gyûrû heteroarilgyûrû, ezek azonosak vagy különbözõek lehetnek, amennyiben ezek a szakirodalomban ismert módszerekkel kémiailag hozzáférhetõk. A biciklusos heteroarilgyûrû például szintetikusan hozzáférhetõ -, ¹6 vagy 6¹6 tagú kondenzált biciklusos aromás felépítésûek, ilyenek például a benzoxazol (kondenzált fenil és oxazol), a kinolin (kondenzált fenil és piridin), az imidazopiridin (kondenzált imidazol és pirimidin) és hasonlók, de nem korlátozódik ezekre. Ahol ez fel van tüntetve, a biciklusos heteroarilcsoportok részben telítettek lehetnek. Amikor az egyik részben telített, akkor a fent leírt monociklusos heteroarilgyûrû teljesen vagy részben telített, a fent leírt második gyûrû vagy teljesen vagy részben telített, vagy mindkét gyûrû részben telített. Az vagy 6 tagú heterociklusos gyûrû, amely oxigén¹, nitrogén- és kénatomok közül kiválasztva legalább egy atomot tartalmaz, amely telített, részben telített vagy aromás kifejezés jelentése például tetrahidropirán, tetrahidrofurán, 1,3-dioxoán, 1,4-dioxán, morfolin, tiomorfolin, piperazin, piperidin, piperidinon, tetrahidropirimidon, pentmetilén-szulfid, tetrametilénszulfid, dihidropirán, dihidrofurán, dihidrotiofén, pirrol, furán, tiofén, imidazol, pirazol, tiazol, oxazol, izoxazol, 1 4 izotiazol, triazol, piridin, pirimidin, piridazin, pirazin, triazin és hasonlók, de nem korlátozódik ezekre. Az C 1 3 alkil-fenil kifejezés jelentése például 2¹metil-fenil¹, izopropil-fenil¹, 3¹fenil-propil- vagy 2¹fenil- 1-metil-etil-csoport. Helyettesítettekre vonatkozó példák a 2¹[2¹klór-fenil]-etil¹, a 3,4-dimetil-fenil-metil- és hasonló csoportok. Ha nem állítjuk vagy nem tüntetjük fel másként, az aril kifejezés jelentése például 6 12 tagú mono- vagy biciklusos aromás szénhidrogéncsoport (például fenil¹, naftalin¹, azulén¹, indéncsoport), amely 0, 1, 2, 3, 4, vagy 6 helyettesítõt tartalmaz. Az (I) képletû vegyületek a kívánt különbözõ helyettesítõk elhelyezkedésétõl és tulajdonságaitól függõen egy vagy több aszimmetriacentrumot tartalmazhatnak. Az aszimmetrikus szénatomok (R)¹ vagy (S)-konfigurációban vagy (R,S)-konfigurációban lehetnek jelen. Bizonyos esetekben az aszimmetria egy adott kötés körüli korlátozott rotáció következtében is megjelenhet, például ahol az említett kötés bizonyos vegyületekben két szomszédos helyettesített aromás gyûrût összekötõ központi kötés. Egy gyûrûn lévõ helyettesítõk cisz- vagy transz-formában is lehetnek. Az összes ilyen konfiguráció a jelen találmány oltalmi körébe tartozik (beleértve az enantiomereket és a diasztereomereket). Elõnyösek azok a vegyületek, amelyeknél az (I) képletû vegyületek abszolút konfigurációja biztosítja a kívánatosabb biológiai hatást. A jelen találmány szerinti vegyületek oltalmi körébe tartoznak a jelen találmány szerinti vegyületek elválasztott, tiszta vagy részben tisztított izomerei és racém keverékei is. Ezen izomerek tisztítása és ezen izomer keverékek elválasztása a szakirodalomban ismert szokásos módszerekkel hajtható végre. Az optikai izomerek a racém keverékek szokásos eljárásokkal végzett rezolválásával állíthatók elõ, például diasztereomersók képzésével egy optikailag aktív sav vagy bázis alkalmazásával vagy kovalens diasztereomerek képzésével. Megfelelõ savak például a borkõsav, a diacetil-borkõsav, a ditoluoil-borkõsav és a kámforszulfonsav. A diasztereomerizomerek keverékei fizikai és/vagy kémiai különbségük alapján elválaszthatók külön diasztereomerekre a szakirodalomban ismert eljárásokkal, például kromatográfiával vagy frakcionált kristályosítással. Ezután az optikailag aktív bázisok vagy savak az elválasztásukra használt diasztereomersókból felszabadíthatók. Az optikai izomerek elválasztására alkalmas különbözõ eljárások királis kromatográfiai foglalnak magukban (királis HPLC oszlopokon), amelyet szokásos származékképzéssel vagy anélkül végeznek, amelyet adott esetben választanak az enantiomerek elválasztásának fokozása céljából. Megfelelõ királis HPLC oszlopokat gyárt például az Iacel, mint például többek között a Chirace OD és Chiracel OJ, rendszerint bármelyik választható. Enzimes elválasztás is jól alkalmazható származékképzéssel vagy anélkül. Hasonló módon állíthatók elõ optikailag aktív (I) képletû vegyületek királis szintézissel, optikailag aktív kiindulási anyagok alkalmazásával. A jelen találmány kiterjed az itt bemutatott vegyületek hasznos formáira, mint az összes (I) képletû vegyü- 14

15 let gyógyszerészetileg elfogadható sója, metabolitja és prodrugja. A gyógyszerészetileg elfogadható só kifejezés a jelen találmány szerinti vegyületek nem toxikus, szervetlen vagy szerves savaddíciós sóira vonatkozik [S.M. Berge és munkatársai: Pharmaceutical Salts, J. Pharm., Sci. 66, 1 19 (1977)]. Gyógyszerészetileg elfogadható sók például az alapvegyületnek, amely bázisként funkcionál, egy szervetlen vagy szerves sav reagáltatásával elõállított sója, ilyenek például a sósav¹, kén¹, foszforsav¹, metánszulfonsav¹, kámforszulfonsav¹, oxálsav¹, maleinsav¹, borostyánkõsav- és citromsavsók. A gyógyszerészetileg elfogadható sók közé tartoznak azok is, amelyekben az alapvegyület savként funkcionál, és egy megfelelõ bázissal reagálva például nátrium¹, kálium¹, kalcium¹, magnézium¹, ammóniumés kolinsókat képez. A szakterületen járatos személy számára az is nyilvánvaló, hogy az igényelt vegyületek savaddíciós sói számos ismert eljárással elõállíthatók a vegyületeknek egy megfelelõ szervetlen vagy szerves savval végbemenõ reakciójával. Egyik változat szerint az alkáli- vagy alkáliföldfémsók elõállíthatók a találmány szerinti vegyület és egy megfelelõ bázis ismert eljárásokkal történõ reagáltatásával. A találmány szerinti vegyületek sóinak reprezentatív képviselõi például a hagyományos nem toxikus sók és a kvaterner ammóniumsók, amelyek például szervetlen vagy szerves savakból vagy bázisokból képzõdnek a szakterületen jól ismert módon. Ilyen savaddíciós sók például az acetát, az adipát, az alginát, az aszkorbát, az aszpartát, a benzoát, a benzolszulfonát, a biszulfát, a butirát, a citrát, a kámforát, a kámforszulfonát, a cinnamát, a ciklopentánpropionát, a diglükonát, a dodecil-szulfát, az etánszulfonát, a fumarát, a glükoheptanoát, a glicerofoszfát, a hemiszulfát, a heptanoát, a hexanoát, a hidroklorid, a hidrobromid, a hidrojodid, a 2¹hidroxi-etánszulfonát, az itakonát, a laktát, a maleát, a mandelát, a metánszulfonát, a 2¹naftalinszulfonát, a nikotinát, a nitrát, az oxalát, a pamoát, a pektinát, a perszulfát, a 3¹fenil-propionát, a pikrát, a pivalát, a propionát, a szukcinát, a szulfonát, a tartarát, a tiocianát, a tozilát, a trifluor-metánszulfonát és az undekanoát. A bázisos sók például alkálifémsók, mint a káliumés a nátriumsók, alkáliföldfémsók, mint a kalcium- és a magnéziumsók, és a szerves bázisokkal képzett ammóniumsók, mint a diciklohexil-amin és az N¹metil-Dglükamin. Ezen túlmenõen a nitrogént tartalmazó bázisos csoportok olyan anyagokkal kvaternerizálhatók, mint a rövid szénláncú alkilhalogenidek, ilyenek a metil¹, etil¹, propil- és butil-kloridok, ¹bromidok és ¹jodidok; a dialkil-szulfátok, mint a dimetil¹, dietil- és dibutil-szulfát; és a diamil-szulfátok, hosszú láncú halogenidek, mint a decil¹, lauril¹, mirisztil- és szteraril-kloridok, ¹bromidok és ¹jodidok, az aril- vagy aralkil-halogenidek, mint a benzil- és a fenetil-bromidok és egyéb monoszubsztituált aralkil-halogenidek vagy poliszubsztituált aralkil-halogenidek. Bizonyos farmakológiai hatású szerek tovább módosíthatók labilis funkciós csoportokkal, amelyek in vivo beadás után lehasadva az alaphatóanyagra és a farmakológiailag inaktív módosítócsoportra hasadnak 1 4 szét. Ezeket a származékokat gyakran prodrugoknak nevezik, és ezek például a hatóanyag fizikokémiai tulajdonságainak megváltoztatására használhatók, ezáltal a hatóanyagot egy specifikus szövetbe juttatva megváltoztatják a hatóanyag farmakokinetikai és farmakodinamikai tulajdonságait, és így csökkentik a nem kívánt mellékhatásokat. Az 1. igénypontban meghatározott találmány szerinti prodrugok például a jelen találmány szerinti vegyületek megfelelõ észterei, amelyek jól tolerálható gyógyszerészetileg elfogadható észterek, mint az alkil-észterek, ilyenek a metil¹, etil¹, propil¹, izopropil¹, butil¹, izobutil- vagy pentil-észterek. További észterek, például fenil-(c 1 C alkil)-észter, is használhatók, habár a metil-észter elõnyösebb. A tárggyal kapcsolatban egyéb prodrugok elõállítására használható eljárásokat ismertettek a következõ átfogó munkákban: Higuchi, T.; Stella, V. eds. Prodrugs As Novel Drug Delivery Systems. ACS Symposium Series. American Chemical Society: Washington, DC (197). Roche, E. B. Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs. American Pharmaceutical Association: Washington, DC (1977). Sinkula, A. A.; Yalkowsky, S. H. J Pharm Sci., 64, (197). Stella, V. J.; Charman, W. N. Naringrekar, V. H. Drugs, 29, (198). Bundgaard, H., szerk., Design of Prodrugs. Elsevier. New York (198). Stella, V. J.; Himmelstein, K. J. J. Med. Chem., 23, (1980). Han, H¹K; Amidon, G. L., AAPS Pharmsci, 2, 1 11 (00). Denny, W. A. Eur. J. Med. Chem., 36, 77 9 (01). Wermuth, C. G. in Wermuth, C. G. szerk., The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press: San Diego, (1996). Balant, L. P.; Doelker, E. in Wolff, M. E. ed. Burgers Medicinal Chemistry And Drug Discovery John Wiley & Sons: New York, (1997). Az 1. igénypontban meghatározott találmány szerinti vegyületek metabolitjai például az (I), (II), (X), (Y), (Za), (Zb), (Zc) és (Zd) képletû vegyületek oxidált származékai, amely képletekben egy vagy több nitrogénatom hidroxilcsoporttal helyettesített, ezek magukban foglalják azokat a származékokat, ahol a piridincsoport nitrogénatomja oxidált formában van, ezeket a szakirodalomban 1¹oxo-piridinnek nevezik, vagy hidroxil helyettesítõje van, ezeket a szakirodalomban 1¹hidroxi-piridinnek nevezik. Általános elõállítási eljárások A találmány ezen kiviteli alakjában használt vegyületek elõállítására alkalmas meghatározott eljárások függnek az elõállítani kívánt adott vegyülettõl. Az egyes jelen találmány szerinti vegyületek elõállítása során követendõ útvonal meghatározásában szerepet 1

16 játszanak olyan faktorok, mint az adott helyettesítõk kiválasztása. Ezeket a faktorokat a szakterületen járatos személy könnyen azonosíthatja. A találmány szerinti vegyületek ismert kémiai reakciók és eljárások alkalmazásával állíthatók elõ. Mindazonáltal a következõkben általános elõállítási eljárásokat mutatunk be abból a célból, hogy az olvasónak segítséget nyújtsunk a jelen találmány szerinti vegyületek szintetizálásához, és az alábbi kísérleti részben részletes példákat mutatunk be a kiviteli példák bemutatására. Az ezen eljárásokban alkalmazott összes változtatható csoportot az általános ismertetésben bemutattuk, hacsak nem határozzuk meg ezeket specifikusan az alábbiakban. Amikor egy adott szerkezeti képletben egy adott szimbólummal jelölt változó csoportot vagy helyettesítõt egynél többször használunk, akkor ezen csoportok vagy helyettesítõk mindegyike egymástól függetlenül változtatható az adott szimbólum meghatározásainak tartományában. Természetesen minden 1 egyes adott esetben jelen lévõ igényelt funkciós csoportot tartalmazó jelen találmány szerinti vegyület nem állítható elõ az alább felsorolt eljárások mindegyikével. Az egyes eljárások körén belül olyan opcionális helyettesítõket használunk, amelyek a reakció körülményei között stabilak, vagy azok a funkciós csoportok, amelyek a reakciókban részt vehetnek, védett formában vannak jelen, ahol ez szükséges, és az ilyen védõcsoportok eltávolítását a megfelelõ lépésekben a szakterületen járatos személy számára jól ismert eljárásokkal végezzük. A találmány szerinti vegyületeket szokásos kémiai eljárásokkal és/vagy az alábbiakban ismertetésre kerülõ eljárásokkal állíthatjuk elõ olyan kiindulási anyagokból, amelyek vagy a kereskedelemben hozzáférhetõk vagy szokásos kémiai eljárásokkal elõállíthatók. A vegyületek elõállítására vonatkozó általános eljárásokat az alábbiakban mutatjuk be, és a vegyületek reprezentatív képviselõinek elõállítását a példákban specifikusan szemléltetjük. Általános eljárások 1. reakcióvázlat: (I) képletû karbamidok szintézise III II I IV II Az (I) képletû karbamidok elõállítását az 1. reakcióvázlatban mutatjuk be, ahol A, B, L, R 2 jelentését a fentiekben széleskörûen meghatároztuk. Az (I) képletû vegyületek a fenti E, F általános eljárásoknál bemutatott reakciósor szerint szintetizálhatók. Az E eljárás alkalmazásával az (I) képletû karbamidokat két arilamin-fragmens, a (II) és (III) képletû fragmensek kondenzálásával állítjuk elõ foszgén, difoszgén, trifoszgén, karbonil-diimidazol vagy ekvivalensei jelenlétében egy olyan oldószerben, amely a kiindulási anyagok egyikével sem lép reakcióba. Egyik változat szerint az (I) képletû vegyületek (II) képletû aminovegyületeknek (IV) képletû izocianát vegyületekkel végzett reakciójával szintetizálhatók az F eljárás alkalmazásával. A (IV) képletû izocianátok a kereskedelemben beszerezhetõk vagy (II) vagy (III) képletû heterociklusos aminokból szintetizálhatók a szakterületen járatos személy számára ismert szokásos eljárásokkal [például egy amin foszgénnel vagy foszgén ekvivalensével, például triklór-metil-klór-formiáttal (difoszgén), bisz(triklórmetil)-karbonáttal (trifoszgén) vagy N,N -karbonil-diimidazollal (CDI) végzett kezelésével; vagy egyik változat szerint egy amid vagy egy karbonsavszármazék, például egy észter, egy savhalogenid vagy ¹anhidrid Curtius-típusú átrendezõdésével]. 16

17 2. reakcióvázlat: (IV) képletû kiindulási anyagok szintézise V II A (III) vagy (V) képletû aril-aminok a kereskedelemben beszerezhetõk vagy az A vagy B eljárás szerint vagy a szakterületen járatos személy számára ismert szokásos eljárások szerint szintetizálhatók. Az aril-aminok szokásos módon szinhatók nitro-arilek redukciójával egy fém katalizátor, például Ni, Pd vagy Pt és egy hidrid átadószer, például formiát, ciklohexadién vagy bór-hidrid alkalmazásával [Rylander, Hidrogenation Methods; Acedemic Press: London, UK (198)]. A nitro-arilek közvetlenül is redukálhatók egy erõs hidridforrás alkalmazásával, mint a LiAlH 4 [Seyden-Penne, Reduction by the Alumino- and borohidrides in Organic Synthesis; VCH Publishers: New York (1991)] vagy egy nulla vegyértékû fém, például Fe, Sn vagy Ca alkalmazásával gyakran savas közegben. A nitro-arilek szintézisére számos eljárás létezik [March. Advanced Organic Chemistry, 3. kiadás; John Wiley: New York (198), Larock. Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers: New York (1989)] A nitroarilek szokásos módon elõállíthatók elektrofil aromás nitrálással HNO 3 ¹ vagy alternatív módon NO 2 + -forrás alkalmazásával. Az olyan (II) képletû vegyületek szintézisénél, ahol L jelentése O vagy S és B, R 2 és m jelentése a fentiekben széleskörûen meghatározott, a nitroarilek redukció elõtt továbbalakíthatók. Az 2. reakcióvázlat D eljárásában a potenciális távozócsoportokkal, például F vagy Cl atommal helyettesített nitroarileket helyettesítési reakciókba visszük nukleofilekkel, például fenoxiddal vagy tioláttal végzett kezeléssel bázisos körülmények között. A 2. reakcióvázlat C eljárásában egy másik, a (II) képletû köztitermék elõállítására alkalmas eljárást mutatunk be. Az (V) képletû amin megfelelõen helyettesített klór-piridinnel végrehajtott kondenzációját a szabadalmi szakirodalomban már korábban ismertették, és ezt a jelen találmány szerinti vegyületekre adaptálhatjuk [például WO99/32111 számú nemzetközi közzétételi irat, Dumas J. és munkatársai, Metod for the Treatment of Neoplasm by inhibition of raf Kinase using N¹Hetroaril-N -(hetero)arilureas, WO99/321 számú nemzetközi közzétételi irat, Dumas J. és munkatársai, Inhibition of raf Kinase using Aril- and Heteroaril- Substituted Heterocyclic Ureas ]. 3. reakcióvázlat: Szintézisváltozat (I) képletû karbamidok elõállítása VI I VII VIII I 17

18 1 4 A találmány szerinti vegyületek a (VII) vegyületekbõl is elõállíthatók a fenti G és H általános eljárásokban bemutatott reakciósor szerint. A G eljárás alkalmazásával a (VI) képletû karbamidokat egy Lewis-savval, például magnézium-kloriddal, és a megfelelõen helyettesített aminokkal kezeljük egy oldószerben, például THF-ben szobahõmérsékleten, így kapjuk a helyettesített aminokat. A H eljárásban a (VI) képletû karbamidok észtercsoportját egy bázissal, például kálium-hidroxiddal, lítium-hidroxiddal vagy nátrium-hidroxiddal felhasítjuk. A (VII) képletû karbonsavakat megfelelõ aminokkal kapcsoljuk össze a szakterületen járatos személy számára szokásosan ismert eljárások szerint (például egy karbonsav DCC/DMAP vagy EDCl/HOBT kezelésébõl), oldószerként például THF-ben, AcCN-ben vagy DMF-ben. Ezen túlmenõen az olyan (I) képletû vegyületek, ahol R 4 és R jelentése hidrogénatom, elõállíthatók az I eljárásban bemutatott reakcióvázlat szerint. A (VIII) képletû cianovegyületek NaOH vagy nátriumperkarbonát jelenlétében hidrolizálhatók vizes oldószerben, például aceton-víz elegyben, 0 C hõmérsékleten. A (VI) és (VIII) képletû vegyületek az A F eljárások vagy a szakterületen járatos személy számára szokásosan ismert eljárások szerint szintetizálhatók. Az olyan (I) képletû piridin-1-oxidok, ahol a piridingyûrû a nitrogénatomon egy hidroxilcsoportot hordoz és A, B, L jelentése a fentiekben széleskörûen meghatározott, a megfelelõ piridinekbõl állíthatók elõ a szakirodalomban ismert oxidációs körülmények alkalmazásával. Néhány példát bemutatunk be az alábbiakban: persavak, például meta-klór-perbenzoesavak klórozott oldószerekben, mint a diklór-metán, a diklór-etán vagy a kloroform [Markgraf és munkatársai, Tetrahedron 47, 183 (1991)]; (Me 3 SiO) 2 perréniumsav katalitikus mennyiségének jelenlétében, klórozott oldószerekben, mint a diklór-metán [Coperet és munkatársai, Tetrahedron Lett. 39, 761 (1998)]; perfluor-cisz-2-butil-3-propil-oxaziridin halogénezett oldószerek különbözõ kombinációiban [Amone és munkatársai, Tetrahedron 4, 7831 (1998)]; hipofluorsav-acetonitril komplex kloroformban [Dayan és munkatársai, Synthesis 1427 (1999)]; oxon, egy bázis, például KOH jelenlétében vízben [Robker és munkatársai, J. Chem. Res., Synop., 412 (1993)]; magnézium-monoperoxi-ftalát jégecet jelenlétében [Klemm és munkatársai, J. Heterocyclic Chem, 6, 137 (1990)]; hidrogén-peroxid víz és ecetsav jelenlétében [Lin A. J., Org. Prep. Proced. Int., 23(1), 114 (1991)]; dimetil-dioxirán acetonban [Boyd és munkatársai, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 9, 2189 (1991)]. A fentiekben túlmenõen a diaril-karbamidok és a (II) köztitermék vegyületek elõállítására alkalmas specifikus eljárásokat a szabadalmi irodalomban már ismertették, és ezek a jelen találmány szerinti vegyületekre adaptálhatók [Miller S. és munkatársai, Inhibition of p38 Kinase using Symmetrical and Unsymmetrical Diphenyl Ureas WO99/32463 számú nemzetközi közzétételi irat, Miller, S. és munkatársai. Inhibition of raf Kinase using Symmetrical and Unsymmetrical Substituted Diphenyl Ureas, WO99/32436 számú nemzetközi közzétételi irat, Dumas, J. és munkatársai, Inhibition of p38 Kinase Activity using Substituted Heterocyclic Ureas, WO számú nemzetközi közzétételi irat, Dumas, J. és munkatársai, Method for the Treatment of Neoplasm by Inhibition of raf Kinase using N¹Heteroaryl-N -(hetero)arylureas, WO99/326 számú nemzetközi közzétételi irat, Dumas, J. és munkatársai, Inhibition of p38 Kinase Activity using Aryl- and Heteroaryl- Substituted Heterocyclic Ureas, WO99/321 számú nemzetközi közzétételi irat, Dumas, J. és munkatársai, Inhibition of raf Kinase using Aryl- and Heteroaryl- Substituted Heterocyclic Ureas, WO99/324 számú nemzetközi közzétételi irat, Riedl, B. és munkatársai, O¹Carboxy Aryl Substituted Diphenyl Ureas as raf Kinase Inhibitors, WO00/412 számú nemzetközi közzétételi irat, Riedl, B. és munkatársai, O¹Carboxy Aryl Substituted Diphenyl Ureas as p38 Kinase Inhibitors, WO00/41698 számú nemzetközi közzétételi irat, Dumas, J. és munkatársai, Heteroaryl ureas containing nitrogen hetero-atoms as p38 kinase inhibitors US 02/ számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom, Dumas, J. és munkatársai, Preparation of N¹aryl-N -[(acylphenoxy)phenyl]ureas as raf kinase inhibitors, WO02/62763 számú nemzetközi közzétételi irat, Dumas, J. és munkatársai, Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas, WO02/887 számú nemzetközi közzétételi irat, Dumas, J. és munkatársai, Preparation of quinolyl, isoquinolyl or pyridyl-ureas as inhibitors of raf kinase for the treatment of tumors and/or cancerous cell growth, US 02/ számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom]. A fenti szabadalmi bejelentések mindegyikét referenciaként idézzük. A (III) vagy (IV) képletû vegyületek (II) képletû vegyületekkel végbemenõ reakcióját elõnyösen oldószerben végezzük. Megfelelõ oldószerek például a szokásosan alkalmazott szerves oldószerek, amelyek a reakció körülményei között inertek. Ilyenek például az éterek, mint a dietil-éter, a dioxán, a tetrahidrofurán, az 1,2-dimetoxi-etán, a szénhidrogének, mint a benzol, a toluol, a xilol, a hexán, a ciklohexán, az ásványiolajfrakciók; a halogénezett szénhidrogének, mint a diklórmetán, a triklór-metán, a szén-tetraklorid, a diklór-etán, triklór-etilén, a klór-benzol; az alkoholok, mint a metanol, az etanol, az n¹propanol, az izopropanol; az észterek, mint az etil-acetát; a ketonok, mint az aceton; a nitrilek, mint az acetonitril; a heteroaromások, mint a piridin; a poláros oldószerek, mint a dimetil-formamid és a hexametil-foszforsav-triszamid; és a fent említett oldószerek keverékei, de nem korlátozódik ezekre. Elõnyösek a toluol, a benzol és a diklór-metán. A (III) képletû vegyületeket általában 1 3 mol/mol (II) képletû vegyületek arányban alkalmazzuk; elõnyös a (III) képletû vegyületek ekvimoláris mennyisége vagy kismértékû feleslege. 18

19 1 4 A (II) képletû vegyületek (III) képletû vegyületekkel végbemenõ reakcióját általában viszonylag széles hõmérséklet-tartományban végezzük, mégpedig 0 C, elõnyösen körülbelül 0 0 C és még elõnyösebben körülbelül C tartományban. Ezen reakció lépéseit általában légköri nyomáson végezzük. Azonban végrehajthatók szuperatmoszferikus nyomáson vagy csökkentett nyomáson is, például körülbelül 0, bar tartományban. A reakcióidõ általában viszonylag széles tartományban változtatható. A reakciót általában körülbelül 2 24 óra, elõnyösen körülbelül 6 12 óra idõtartam alatt hajtjuk végre. Az (I) képletû vegyületek szintézisében, valamint az (I) képletû vegyületek szintézisében alkalmazott köztitermékek szintézisében végrehajtható szintetikus átalakítások a szakterületen járatos személy számára ismertek vagy hozzáférhetõk. A szintetikus átalakítások gyûjteménye megtalálható az alábbiakban: J. March, Advanced Organic Chemistry, 4. kiadás; John Wiley: New York (1992); R. G. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2. kiadás; Wiley-VCH: New York (1999); F. A. Carey; R. J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry, 2. kiadás; Plenum Press: New York (1984); T. W. Greene; P.G.M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis, 3. kiadás; John Wiley: New York (1999); L. S. Hegedus, Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules, 2. kiadás; University Science Books: Mill Valley, CA (1994); L. A. Paquette szerk. The Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis; John Wiley: New York (1994); A. R. Katritzky; O. Meth-Cohn; C. W. Rees szerkesztõk, Comprehensive Organic Functional Group Transformations; Pergamon Press: Oxford, UK (199); G. Wilkinson; F.G A. Stone; E. W. Abel szerkesztõk, Comprehensive Organometallic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1982); B. M. Trost; I. Fleming. Comprehensive Organic Synthesis; Pergamon Press: Oxford, UK (1991); A. R. Katritzky; C. W. Rees szerkesztõk, Comprehensive Heterocylic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1984); A. R. Katritzky; C. W. Rees; E.F.V. Scriven szerkesztõk, Comprehensive Heterocylic Chemistry II; Pergamon Press: Oxford, UK (1996); és C. Hansch; P. G. Sammes; J. B. Taylor szerkesztõk, Comprehensive Medicinal Chemistry: Pergamon Press: Oxford, UK (1990). A fentieken túlmenõen a szintézis eljárásokra vonatkozó áttekintõ munkát és rokontémákat ismertettek a szakirodalomban: Organic Reactions; John Wiley: New York; Organic Syntheses; John Wiley: New York; Reagents for Organic Synthesis: John Wiley: New York; The Total Synthesis of Natural Products; John Wiley: New York; The Organic Chemistry of Drug Synthesis; John Wiley: New York; Annual Reports in Organic Synthesis; Academic Press: San Diego CA; and Methoden der Organischen Chemie (Houben Weyl); Thieme: Stuttgart, Germany. Továbbá a szintetikus átalakítások adatbázisaiban, például a Chemical Abstracts-ban, a CAS Online vagy a SciFinder alkalmazásával kutatható, továbbá a Handbuch der Organischen Chemie-ben (Beilstein), amely a SpotFire és a REACCS alkalmazásával kutatható. A jelen találmány szerinti vegyületeket tartalmazó készítmények A találmány kiterjed olyan gyógyszerkészítményekre is, amelyek egy vagy több jelen találmány szerinti vegyületet tartalmaznak. Ezek a készítmények a kívánt farmakológiai hatás elérésére használhatók, amikor ilyen kezelésre szoruló betegnek beadjuk. A beteg a találmány szerinti célok megvalósításánál egy emlõs, például egy ember, aki az adott állapot vagy betegség kezelésére szorul. Ezért a találmány kiterjed azokra a gyógyszerkészítményekre, amelyek gyógyszerészetileg elfogadható hordozót és a jelen találmány szerinti egyik vegyület gyógyszerészetileg hatásos mennyiségét tartalmazzák [(I) képletû vegyületek, ezek sói, prodrugjai és metabolitjai, beleértve a diasztereoizomer formákat]. A gyógyszerészetileg elfogadható hordozó például egy olyan hordozó, amely viszonylag nem toxikus és a betegre nézve ártalmatlan olyan koncentrációkban, amely a hatóanyag hatásos aktivitásával összhangban van, ezáltal a hordozónak tulajdonítható mellékhatások nem rontják az aktív alkotórész elõnyös hatásait. A vegyület gyógyszerészetileg hatásos mennyisége elõnyösen olyan mennyiség, amely az adott kezelendõ állapotra nézve eredményes vagy arra hatást gyakorol. A jelen találmány szerinti vegyületek a szakirodalomban jól ismert gyógyszerészetileg elfogadható hordozókkal együtt bármilyen szokásosan alkalmazott hatásos dózisegységben beadhatók, mint az azonnali, lassan vagy idõben elnyújtottan felszabaduló, orális, parenterális, topikális, nazális, szemészeti, optikai, szublingvális, rektális, vaginális és hasonló készítmények. Orális beadás esetén a vegyületek szilárd vagy folyékony készítményekként formálhatók, mint a kapszulák, a pirulák, a tabletták, a rombusztabletták, a szopogatótabletták, a pasztillák, az olvadótabletták, a porok, az oldatok, a szuszpenziók vagy emulziók, és ezek a gyógyszerkészítmények a szakirodalmában jól ismert eljárásokkal elõállíthatók. A szilárd egységdózis formák lehetnek kapszulák, mégpedig szokásos kemény vagy lágy héjú zselatin típusúak, amelyek például felületaktív anyagokat, síkosítószereket, és inert töltõanyagokat tartalmazhatnak, mint a laktóz, a szacharóz, a kalciumfoszfát és a kukoricakeményítõ. Egy másik kiviteli alakban a jelen találmány szerinti vegyületek szokásos tablettalalapokkal tablettázhatók, mint a laktóz, a szacharóz és a kukoricakeményítõ, amelyek kombinálhatók kötõanyagokkal, mint az akácia, a kukoricakeményítõ vagy a zselatin, diszintegrálószerekkel, amelyek elõsegítik a tabletta beadás utáni szétesését és feloldódását, ilyenek a burgonyakemé- 19

20 1 4 nyítõ, az alginsav, a kukoricakeményítõ és a guargumi, a tragantgumi, az akácia, síkosítószerekkel, amelyek javítják a tablettagranulátum szabadon folyó tulajdonságát és megelõzik a tablettaanyagnak a tablettázószerszámok felületére történõ tapadását, ilyenek például a talkum, a sztearinsav és a magnézium¹, kalcium- vagy cink-sztearát, a festékek, a színezõanyagok és az ízesítõszerek, például a borsmenta, a gaultériaolaj vagy meggy ízesítõanyag, amelyek a tabletták esztétikai minõségének fokozását szolgálják és ezeket a beteg számára elfogadhatóbbá teszik. Orális folyadékkészítmény formákban alkalmazható megfelelõ adalék anyagok, például a dikalcium-foszfát és a hígítószerek, például a víz és az alkoholok, például etanol, benzil-alkohol és polietilén-alkoholok, gyógyszerészetileg elfogadható felületaktív anyagokkal, szuszpendálószerekkel és emulgeálószerekkel együtt vagy ezek nélkül. Különbözõ egyéb anyagok is jelen lehetnek például bevonatként vagy a dózisegység fizikai formájának más módon történõ módosítása céljából. A tabletták, pirulák vagy kapszulák bevonhatók például sellakkal, cukorral vagy mindkettõvel. A diszpergálható porok vagy granulátumok vizes szuszpenzió elõállítására alkalmasak. Ezek a hatóanyagot diszpergáló- vagy nedvesítõszerrel, szuszpendálószerrel és egy vagy több tartósítószerrel összekeverve tartalmazzák. Megfelelõ diszpergáló- vagy nedvesítõszerek és szuszpendálószerek például a fentebb már említettek. További adalék anyagok is lehetnek jelen, mint például a fent leírt édesítõ¹, ízesítõ- és színezõanyagok. A jelen találmány szerinti gyógyszerkészítmények olaj a vízben emulziók formájában is lehetnek. Az olajos fázis lehet növényi olaj, például folyékony paraffin vagy növényi olajok keveréke. Megfelelõ emulgeálószerek például (1) a természetben elõforduló gumik, mint az akáciagumi vagy a tragantgumi, (2) a természetben elõforduló foszfatidok, például szójabab és lecitin, (3) a zsírsavakból és hexitolanhidridekbõl származó észterek vagy részleges észterek, például a szorbitán-monooleát, (4) az ezen részleges észterek etilén-oxiddal alkotott kondenzációs termékei, például a polioxi-etilén-szorbitán-monooleát. Az emulziók édesítõ- és ízesítõanyagokat is tartalmazhatnak. Az olajos szuszpenziók úgy formálhatók, hogy a hatóanyagot egy növényi olajban, például földimogyoró-olajban, olívaolajban, szezámmagolajban vagy kókuszolajban, vagy egy ásványi olajban, például folyékony paraffinban szuszpendáljuk. Az olajos szuszpenziók tartalmazhatnak sûrítõanyagokat, mint például a méhviasz, a kemény paraffin vagy a cetil-alkohol. A szuszpenziók tartalmazhatnak továbbá egy vagy több tartósítószert, például etil- vagy n¹propiol-p-hidroxi-benzoátot; egy vagy több színezõanyagot; egy vagy több ízesítõanyagot és egy vagy több édesítõszert, például szacharózt vagy szacharint. A szirupok és elixírek édesítõszerekkel formálhatók, mint a glicerin, a propilénglikol, a szorbit vagy a szacharóz. Ezek a készítmények tartalmazhatnak egy fájdalomcsillapítót és egy tartósítószert, például metilés propil-parabéneket és ízesítõ¹, továbbá színezõanyagokat is. A találmány szerinti vegyületek beadhatók parenterálisan is, azaz szubkután, intravénásan, intraokulárisan, intraszinoviálisan, intramuszkulárisan vagy intraperitoneálisan, a vegyületet tartalmazó injektálható dózisok formájában, elõnyösebben egy fiziológiásan elfogadható hígítószerben egy gyógyszerészeti hordozóval, amely lehet steril folyadék vagy folyadékok keveréke, mint a víz, a sóoldat, a vizes dextrózoldat és rokon cukoroldatok, alkohol, mint az etanol, az izopropanol vagy a hexadecil-alkohol, glikolok, mint a propilénglikol vagy a polietilénglikol, glicerin-ketálok, például 2,2- dimetil-1,1-dioxolán-4-metanol, éterek, mint a poli(etilénglikol) 0, olaj, zsírsav, zsírsav-észter, zsírsav-glicerid vagy acetilezett zsírsav-glicerid, gyógyszerészetileg elfogadható felületaktív anyag, például szappan vagy detergens, szuszpendálószer, például pektin, karbomerek, metil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz vagy karboxi-metil-cellulóz vagy emulgeálószer és egyéb gyógyszerészeti adalék anyagok hozzáadásával vagy ezek nélkül. A jelen találmány szerinti parenterális készítményekben használható olajok szemléltetõ példái az ásványolaj, állati, növényi vagy szintetikus eredetû olajok, ilyenek például a földimogyoró-olaj, a szójababolaj, a szezámmagolaj, a gyapotmagolaj, a kukoricaolaj, az olívaolaj, a vazelin és az ásványi olaj. Megfelelõ zsírsavak például az olajsav, a sztearinsav, az izosztearinsav és a mirisztinsav. Megfelelõ zsírsav-észterek például az etil-oleát és az izopropil-mirisztát. Megfelelõ szappanok például a zsírsav-alkálifém¹, az ammónium- és a trietanol-amin-sók és megfelelõ detergensek például a kationos detergensek, mint a dimetil-dialkil-ammóniumhalogenidek, az alkil-piridinium-halogenidek és az alkilamin-acetátok; anionos detergensek például alkil¹, arilés olefin-szulfonátok, az alkil¹, olefin¹, éter- és monoglicerid-szulfátok és szulfoszukcinátok; nemionos detergensek például a zsíramin-oxidok, a zsírsav-alkanolamidok és a poli(oxetilén-oxi-propilén)¹ek vagy az etilén-oxid vagy propilén-oxid kopolimerek; és amfoter detergensek például alkil-béta-amino-propionátok és 2¹alkil-imidazolin kvaterner ammóniumsók, valamint ezek keverékei. A jelen találmány szerinti parenterális készítmények jellemzõen körülbelül 0, tömeg% és körülbelül tömeg% közötti mennyiségû hatóanyagot tartalmaznak oldatban. Elõnyösen tartósítószerek és pufferek is alkalmazhatók. Az injektálás helyén az irritáció csökkentése vagy elkerülése céljából ezek a készítmények olyan nemionos felületaktív anyagot is tartalmazhatnak, amelynek hidrofil-lipofil egyensúlya (HLB) elõnyösen körülbelül 12 és körülbelül 17 közötti. Ezen készítményben a felületaktív anyag mennyisége elõnyösen körülbelül tömeg% és körülbelül 1 tömeg% közötti. A felületaktív anyag lehet egyetlen komponensû, amelynek HLB-értéke a fenti, vagy lehet két vagy több komponens kívánt HLB-értékû keveréke. A parenterális készítményekben használt felületaktív anyagok szemléltetõ példái a polietilén-szorbitán-