(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Átírás

1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP A (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP B (1) Int. Cl.: C07J 1/00 (06.01) A61K 31/6 (06.01) A61P /36 (06.01) A61P /46 (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO PCT/US 07/ () Elsõbbségi adatok: P US (72) Feltalálók: JIANG, Weiqin, Cranbury, New Jersey 0812 (US); SUI, Zhihua, Exton, Pennsylvania (US) (73) Jogosult: Janssen Pharmaceutica, N. V., 23 Beerse (BE) (74) Képviselõ: Molnár Imre, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) 17-helyzetben foszfortartalmú csoporttal szubsztituált szteroidszármazékok mint progeszteronreceptor modulátorok HU T2 A leírás terjedelme 44 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

2 A találmány területe A jelen találmány a 17¹helyzetben foszfortartalmú csoporttal helyettesített szteroidszármazékokra, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre, valamint ezek alkalmazására vonatkozik progeszteronvagy glükokortikoid receptor által modulált rendellenességek és állapotok kezelésére. Közelebbrõl a jelen találmány szerinti vegyületek felhasználhatók olyan kóros állapotok kezelésére, mint például a másodlagos amenorrhoea (menstruáció elmaradása); diszfunkcionális vérzés; méh-simaizomdaganat; méhnyálkahártya-gyulladás; policisztás petefészek szindróma; a méhnyálkahártya, a petefészek, a mellek, a vastagbél és/vagy a prosztata karcinómái és adenokarcinómái; II. típusú diabetes mellitus (cukorbetegség); károsodott orális glükóztolerancia; megemelkedett vérglükóztükrök és az úgynevezett X¹szindróma. A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók továbbá fogamzásgátlóként és a ciklusos menstruális vérzés mellékhatásainak minimalizálására (így például a premenstruális szindróma kezelésére). A találmány háttere Az intracelluláris receptorok a génfehérjék szabályozásában részt vevõ, szerkezetileg rokon fehérjék egyik csoportját alkotják. A szteroidreceptorok az ilyen receptorok egyik alcsoportját alkotják, ezekhez tartoznak a progeszteronreceptorok (PR), androgénreceptorok (AR), ösztrogénreceptorok (ER), glükokortikoid receptorok (GR) és mineralokortikoid receptorok (MR). Az ilyen faktorok által egy gén szabályozásához szükség van az intracelluláris receptorra és egy megfelelõ ligandumra, amely rendelkezik azzal a képességgel, hogy szelektíven kötõdjön a receptorhoz olyan módon, amely befolyásolja a géntranszkripciót. A progeszteronreceptor modulátorok (progesztagének) ismert módon fontos szerepet játszanak az emlõsök fejlõdésében és a homeosztázisban, azaz a belsõ miliõ állandóságának biztosításában. Az is ismeretes a progeszteronról, hogy szükség van rá az emlõmirigyek fejlõdéséhez, a peteéréshez és a terhesség fennmaradásához. Jelenleg már szteroid progesztin agonisták és antagonisták klinikailag engedélyezésre kerültek fogamzásgátlásra, hormonhelyettesítési terápiára (hormon replacement therapy, rövidítve: HRT) és gyógyászati célokból végrehajtott terhességmegszakításra. Sõt, jó preklinikai és klinikai bizonyíték van a progesztin antagonisták hasznosíthatóságára méhnyálkahártya-gyulladás, rostos méh-simaizomdaganat, diszfunkcionális méhvérzés és mellrák kezelésében. A jelenleg forgalomban lévõ szteroid progesztagének meglehetõsen biztonságosnak és jól elviselhetõnek bizonyultak. Egyes esetekben azonban mellékhatásokról (például mellérzékenység, fejfájás, depresszió és súlynövekedés) számoltak be, melyek ezekhez a szteroid progesztagénekhez rendelhetõk, akár önmagukban, akár ösztrogénvegyületekkel kombinációban kerültek alkalmazásra. Egy adott receptor vonatkozásában ható szteroid ligandumok gyakran keresztreakciót mutatnak más szteroidreceptorokkal. Így például számos progesztagén megkötõdik glükokortikoid receptorhoz is. A nem szteroid progesztagéneknek nincs molekuláris hasonlóságuk a szteroidokhoz, és ezért az is várható, hogy eltérõk fizikokémiai tulajdonságaik, farmakokinetikai (PK) paramétereik, szövetbeli eloszlásuk (így például a központi idegrendszer és a periferiális idegrendszer között) és még fontosabban a nem szteroid prosztagének más szteroidreceptorokkal nem lépnek keresztreakcióba, vagy csak kisebb mértékben. Ezért a nem szteroid progesztagének várhatóan a belátható jövõben a reproduktív farmakológiában mint fontos szerepet játszók fognak megjelenni. Ismeretessé vált továbbá, hogy a progeszteronreceptor kétféle izoform formájában létezik, éspedig a teljes hosszúságú progeszteronreceptor izoform (PR¹B), és ennek rövidebb társa (PR¹A) formájában. Nemrégiben széles körû tanulmányok folytak olyan, úgynevezett progeszteronreceptor knockout egérrel (PRKO), amelynél hiányzik mind a receptor A¹formája, mind B¹formája. Ugyancsak széles körû vizsgálatokat végeztek specifikusan a PR¹A izoforma vonatkozásában hiányos egér (PRAKO) és a PR¹B izoformában hiányos egér (PRBKO) vonatkozásában. A PRKO, PRAKO és PRBKO vonatkozásában különbözõ fenotípusokat ismertek fel a termékenység, ovulációs méhreceptivitás, méhproliferáció, az emlõmirigyek proliferációja, nõstény egereknél szexuális receptivitás, hím egereknél szexuális aktivitás és hím egereknél csecsemõgyilkosságra való hajlam vonatkozásában. Ezek a felismerések lehetõvé tették a szintetikus kémiával foglalkozó vegyészek számára nemcsak szelektív progeszteronreceptor modulátorok (SPRM) kialakítását, hanem PR¹A vagy PR¹B szelektív progreszteron receptor modulátorokét is. A progeszteron fontos szerepet játszik a reproduktív egészség és mûködés vonatkozásában. Jól ismert hatása például a méhre, a mellekre, a méhnyakra és a hipotalamusz-agyfüggelék egységre. A progeszteron, valamint a progeszteron antagonisták hatásait a progeszteronreceptor (PR) közvetíti. A célsejtben a progeszteron drámai változást hoz létre a PR szerkezetében, ami azzal függ össze, hogy a PR egy dezoxiribonukleinsavat nem megkötõ formából olyan formává alakul át, amely kötõdik a dezoxiribonukleinsavhoz. Ezt az átalakulást kíséri az asszociálódott hõsokkfehérjék elvesztése és dimerizáció. Az aktivált PR dimer azután kötõdik specifikus dezoxiribonukleinsavszekvenciákhoz a progeszteron reszponzív gének promotorrégióján belül. Feltételezik az agonistához kötött PR¹rõl, hogy aktiválja a transzkripciót a koaktivátorokkal való társulás útján, mely koaktivátorok áthidaló faktorokként viselkednek a receptor és az általános transzkripciós mechanizmus között. Ezt azután követi az a jelenség, hogy növekedések lépnek fel sejt- és szövetszinteken a transzkripciót létrehozó agonista hatások sebességében. Ezeknek a progeszteronreceptor ligandumoknak az aktivitása széles spektrumú, mely spektrum tiszta antagonistákat és vegyes agonistákat/antagonistákat foglal magában ben bejelentették, hogy sikerült olyan vegyületeket találni, amelyek kötõdnek a progeszteronrecep- 2

3 torhoz, antagonizálják a progeszteronreceptor hatásait és antagonizálják a progeszteron hatásait. Bár egyes vegyületek, így például ösztrogének és bizonyos enziminhibitorok képesek megelõzni az endogén progeszteron fiziológiai hatásait, az antiprogesztin kifejezés olyan vegyületekre szorítkozik, amelyek a progesztinreceptorhoz kötõdnek. Az Institute of Medicine [Donaldson, Molly S.; Dorflinger, L.; Brown, Sarah S.; Benet, Leslie Z. szerkesztõk, Clinical Applications of Mifepristone (RU 486) and Other Antiprogestins, Committee on Antiprogestins: Assessing the Science, Institute of Medicine, National Academy Press, 1993] intézettõl származó jelentésben összefoglalják azokat a gyógyászati állapotokat, amelyek az antiprogesztinek hatásával függnek össze. Figyelembe véve a progeszteronnak a szaporodásban játszott kulcsfontosságú szerepét, nem meglepõ, hogy az antiprogesztinek szerepet játszhatnak a termékenység szabályozásában, beleértve a fogamzást, a havi vérzés kiváltását és a terhesség gyógyászati célokból végrehajtott megszakítását, de van számos más olyan potenciális alkalmazás, amelyek már alátámasztásra kerültek kisméretû klinikai vagy preklinikai tanulmányokban, például szülés kapcsán; valamint fibroid, azaz rostos méh-simaizomdaganat és méhnyálkahártya-gyulladás kezelésében; HRT alkalmazásában, mellrákok kezelésében vagy férfiaknál fogamzásgátlásban. A progeszteron agonisták hatásait és alkalmazásait alaposan kivizsgálták. Ráadásul a legutóbbi idõkben ismertetésre került, hogy az ismert antiprogesztinekkel rokon szerkezetû egyes vegyületek agonista aktivitásúak egyes biológiai rendszerekben [például a klasszikus progesztin hat ösztrogénnel kezelt nem kifejlõdött nyúlméhre; lásd Cook, C. E. és munkatársai: Life Sciences, 2, (1993)]. Az ilyen vegyületek parciális agonisták humán sejtekbõl leszármaztatható receptorrendszerekben, ahol ezek a progesztin- és antiprogesztinhelyektõl egyaránt eltérõ helyen kötõdnek [Wagner és munkatársai: Proc. Natl. Acad. Sci., 93, (1996)]. Így tehát az antiprogesztinek általános osztályába olyan alosztályok tartoznak, amelyek különböznek klinikai profiljuk tekintetében. Vegyületek, amelyek utánozzák a progeszteron (agonisták) egyes hatásait, antagonizálják ezeket a hatásokat (antagonisták, antiprogesztinek) vagy vegyes hatásokat fejtenek ki (részleges agonisták vagy vegyes agonisták/antagonisták), mely vegyületek mint progeszteronreceptor modulátorok (PRM) ismertek, felhasználhatók a legkülönbözõbb kóros állapotok és betegségek kezelésére. A PR agonistákat hasznosították nõknél fogamzásgátlókként és posztmenopauzális hormonterápiában. Az utóbbi idõkben nõkkel és nem humán fõemlõsökkel végzett tanulmányok azt mutatták, hogy a PR antagonisták potenciálisan mint fogamzásgátló ágensek, továbbá különbözõ nõgyógyászati és szülészeti megbetegedések beleértve a rostos megbetegedéseket, méhnyálkahártya-gyulladást és esetleg hormonfüggõ rákos megbetegedéseket kezelésére alkalmazhatók. A klinikailag hozzáférhetõ PR agonisták és antagonisták szteroidvegyületek, és gyakran okoznak különbözõ mellékhatásokat más szteroidreceptorokkal való funkcionális kölcsönhatásuk következtében. A legutóbbi idõkben számos receptorszelektív nem szteroid PR agonista és antagonista forgalomba került. A nem szteroid PR antagonisták amelyek szerkezetileg a szteroidok osztályától eltérnek nagyobb potenciállal rendelkezhetnek más szteroidreceptorokkal szemben szelektivitás szempontjából. A találmány összefoglalása A jelen találmány az (I) általános képletû vegyületekre, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sóira, észtereire és prodrugjaira vonatkozik. Az (I) általános képletben n értéke 0 és 3 közötti egész szám; R 0 jelentése halogénatom vagy hidroxil¹, 1 3 szénatomot tartalmazó alkil¹, 1 3 szénatomot tartalmazó alkoxi¹, ciano¹, nitro¹, amino¹, (1 4 szénatomot tartalmazó)alkil-amino- vagy di(1 4 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-csoport; X jelentése oxigén- vagy kénatom; R 1 és R 2 egymástól függetlenül hidroxil¹, 1 4 szénatomot tartalmazó alkil¹, C( O-1 4 szénatomot tartalmazó alkil) 2, 1 4 szénatomot tartalmazó alkoxi¹, 1 4 szénatomot tartalmazó halogén-alkil¹, 1 4 szénatomot tartalmazó halogén-alkoxi¹, fenil¹, fenoxi¹, aralkoxi- vagy NR R 6 általános képletû csoportot jelent, ahol a fenilcsoport önmagában vagy egy szubsztituenscsoport részeként adott esetben helyettesítve lehet egy vagy több, egymástól függetlenül halogénatomok és hidroxil¹, karboxil¹, 1 3 szénatomot tartalmazó alkil¹, 1 3 szénatomot tartalmazó alkoxi¹, ciano¹, nitro¹, amino¹, (1 4 szénatomot tartalmazó)alkil-amino- és di(1 4 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-csoportok közül megválasztott helyettesítõvel; továbbá ahol R és R 6 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent; vagy alternatív módon R és R 6 azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 7 tagú, telített vagy részben telítetlen nitrogéntartalmú heterociklusos gyûrût alkothat, ahol a nitrogéntartalmú heterociklusos gyûrû adott esetben szubsztituálva lehet egy vagy több, hidroxil¹, karboxil¹, 1 4 szénatomot tartalmazó alkil¹, 1 4 szénatomot tartalmazó alkoxi¹, nitro¹, ciano¹, amino¹, (1 4 szénatomot tartalmazó)alkil-amino- és di(1 4 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-csoportok közül megválasztott helyettesítõvel; (I) 3

4 alternatív módon R 1 és R 2 együtt azzal a foszforatommal, amelyhez kapcsolódnak, 7 tagú telített foszfortartalmú heterociklusos gyûrût alkot, ahol a foszfortartalmú heterociklusos gyûrû adott esetben egy vagy több, hidroxil¹, karboxil¹, 1 4 szénatomot tartalmazó alkil¹, 1 4 szénatomot tartalmazó alkoxi¹, nitro¹, ciano¹, amino¹, (1 4 szénatomot tartalmazó)alkil-amino- és di(1 4 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-csoportok közül egymástól függetlenül megválasztott helyettesítõvel szubsztituált lehet; R 3 jelentése hidroxil¹, 1 4 szénatomot tartalmazó alkoxi¹, benzil-oxi- vagy OC(O)-(1 4 szénatomot tartalmazó)alkil-csoport; R 4 jelentése hidrogénatom vagy 1 4 szénatomot tartalmazó alkil¹, 2 4 szénatomot tartalmazó alkenil¹, 2 4 szénatomot tartalmazó alkinil¹, ciano- (1 4 szénatomot tartalmazó)alkil¹, 1 4 szénatomot tartalmazó halogén-alkil¹, fenil-(1 4 szénatomot tartalmazó)alkil¹, fenil-(2 4 szénatomot tartalmazó)alkenil- vagy fenil-(2 4 szénatomot tartalmazó)alkinilcsoport; alternatív módon R 3 és R 4 együtt azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, C(=O) csoportot vagy 7 tagú, oxigéntartalmú, telített vagy részlegesen telítetlen gyûrûszerkezetet alkot, ahol az oxigéntartalmú gyûrûszerkezet adott esetben helyettesítve lehet egy vagy több, hidroxil¹, karboxil¹, 1 4 szénatomot tartalmazó alkil¹, 1 4 szénatomot tartalmazó alkoxi¹, CH 2, nitro¹, ciano¹, amino¹, (1 4 szénatomot tartalmazó)alkil-amino- és di(1 4 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-csoportok közül egymástól függetlenül megválasztott helyettesítõvel. A jelen találmány továbbá a (II) általános képletû vegyületekre, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sóira, észtereire és prodrugjaira vonatkozik. A (II) általános képletben m értéke 0 és 3 közötti egész szám; R jelentése halogénatom vagy hidroxil¹, 1 3 szénatomot tartalmazó alkil¹, 1 3 szénatomot tartalmazó alkoxi¹, ciano¹, nitro¹, amino¹, (1 4 szénatomot tartalmazó)alkil-amino- vagy di(1 4 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-csoport; Y jelentése oxigén- vagy kénatom; R 11 és R 12 egymástól függetlenül hidroxil¹, 1 4 szénatomot tartalmazó alkil¹, C( O-1 4 szénatomot tartalmazó alkil) 2, 1 4 szénatomot tartalmazó alkoxi¹, 1 4 szénatomot tartalmazó halogén-alkil¹, (II) szénatomot tartalmazó halogén-alkoxi¹, fenil¹, fenoxi¹, aralkoxi¹, 3¹oxo-2-izoxazolidinil- vagy NR 1 R 16 általános képletû csoportot jelent, ahol a fenilcsoport önmagában vagy egy szubsztituenscsoport részeként adott esetben helyettesítve lehet egy vagy több, egymástól függetlenül halogénatomok és hidroxil¹, karboxil¹, 1 3 szénatomot tartalmazó alkil¹, 1 3 szénatomot tartalmazó alkoxi¹, ciano¹, nitro¹, amino¹, (1 4 szénatomot tartalmazó)alkil-amino- és di(1 4 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-csoportok közül megválasztott helyettesítõvel; továbbá ahol R 1 és R 16 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent; vagy alternatív módon R 1 és R 16 azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 7 tagú, telített vagy részben telítetlen nitrogéntartalmú heterociklusos gyûrût alkothat, ahol a nitrogéntartalmú heterociklusos gyûrû adott esetben szubsztituálva lehet egy vagy több, hidroxil¹, karboxil¹, 1 4 szénatomot tartalmazó alkil¹, 1 4 szénatomot tartalmazó alkoxi¹, nitro¹, ciano¹, amino¹, (1 4 szénatomot tartalmazó)alkilamino- és di(1 4 szénatomot tartalmazó)alkilamino-csoportok közül megválasztott helyettesítõvel; alternatív módon R 11 és R 12 együtt azzal a foszforatommal, amelyhez kapcsolódnak, 7 tagú telített foszfortartalmú heterociklusos gyûrût alkot, ahol a foszfortartalmú heterociklusos gyûrû adott esetben egy vagy több, hidroxil¹, karboxil¹, 1 4 szénatomot tartalmazó alkil¹, 1 4 szénatomot tartalmazó alkoxi¹, nitro¹, ciano¹, amino¹, (1 4 szénatomot tartalmazó)alkil-amino- és di(1 4 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-csoportok közül egymástól függetlenül megválasztott helyettesítõvel szubsztituált lehet; R 13 jelentése NR 17 R 18, O R 19 vagy S(O) 0 2 R általános képletû csoport; ahol ezekben a képletekben R 17 és R 18 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent; vagy alternatív módon R 17 és R 18 azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 7 tagú, telített nitrogéntartalmú heterociklusos gyûrût alkothat, ahol a nitrogéntartalmú heterociklusos gyûrû adott esetben szubsztituálva lehet egy vagy több, hidroxil¹, karboxil¹, 1 4 szénatomot tartalmazó alkil¹, 1 4 szénatomot tartalmazó alkoxi¹, nitro¹, ciano¹, amino¹, (1 4 szénatomot tartalmazó)alkil-amino- és di(1 4 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-csoportok közül megválasztott helyettesítõvel; R 19 jelentése 1 4 szénatomot tartalmazó alkil¹, C(O)-(1 4 szénatomot tartalmazó)alkil- vagy C(O)-fenil-csoport; és R jelentése hidrogénatom vagy 1 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport. A jelen találmány továbbá a (III) képletû vegyületre, valamint ennek gyógyászatilag elfogadható sóira, észtereire és prodrugjaira vonatkozik. 4

5 (III) A találmány olyan gyógyászati készítményre is vonatkozik, amely egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot és az itt ismertetésre kerülõ eljárással elõállított terméket tartalmaz. A találmány továbbá olyan gyógyászati készítményre vonatkozik, amelyet az itt ismertetett eljárással elõállított termék és egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyag összekeverésével állítunk elõ. A találmány olyan eljárásra is vonatkozik gyógyászati készítmény elõállítására, amely abból áll, hogy az itt ismertetett eljárással elõállított terméket és egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot összekeverünk. A találmányra példaszerûen megemlíthetünk olyan vegyületeket, amelyek felhasználhatók legalább egy progeszteronreceptor által közvetített rendellenesség kezelésére úgy, hogy ilyen kezelést igénylõ egyednek a fentiekben ismertetett vegyületek vagy gyógyászati készítmények bármelyikének terápiásan hatásos mennyiségét adjuk be. A találmány egy további kiviteli alakja szerint a találmány szerinti vegyületek legalább egy glükokortikoid receptor által közvetített rendellenesség kezelésére való alkalmazására vonatkozik, amelynek során ilyen kezelést igénylõ egyednek a fentiekben ismertetett vegyületek vagy gyógyászati készítmények bármelyikét terápiásan hatásos mennyiségben beadjuk. Egy további kiviteli alak értelmében a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók a következõkben felsorolt rendellenességek kezelésére: másodlagos amenorrhoea (menstruáció elmaradása); diszfunkcionális vérzés; méh-simaizomdaganat; méhnyálkahártya-gyulladás; policisztás petefészek szindróma; méhkarcinóma, petefészek-karcinóma, mellkarcinóma, vastagbél-karcinóma, prosztatakarcinóma, petefészek adenokarcinómái; mell adenokarcinómái, vastagbél adenokarcinómái, prosztata adenokarcinómái, ciklusos menstruális vérzés mellékhatásai vagy fogamzásgátlás; ezek esetében az ilyen kezelést igénylõ egyednek a fentiekben ismertetett vegyületek vagy gyógyászati készítmények bármelyikébõl terápiásan hatásos mennyiséget adunk be. Egy további kiviteli alak értelmében a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók a következõ csoportból megválasztott rendellenességek kezelésére: II. típusú diabetes mellitus (cukorbetegség); leromlott orális glükóztolerancia; megnövekedett vérglükóztükör és X¹szindróma; ezek esetében ilyen kezelést igénylõ egyednek a korábbiakban ismertetett vegyületek vagy gyógyászati készítmények bármelyikébõl terápiásan hatásos mennyiséget adunk be A találmányra további példaszerû alkalmazásaként említhetjük az itt ismertetett vegyületek bármelyikének alkalmazását olyan gyógyászati készítmény elõállítására, amely egy progeszteron- vagy glükokortikoid receptor által közvetített rendellenesség kezelésére alkalmas, így például a következõ rendellenességek valamelyikének kezelésére: (a) másodlagos amenorrhoea (menstruáció elmaradása); (b) diszfunkcionális vérzés; (c) méh-simaizomdaganat; (d) méhnyálkahártya-gyulladás; (e) policisztás petefészek szindróma; (f) a méh karcinómája; (g) a petefészek karcinómája; (h) a mell karcinómája; (i) a vastagbél karcinómája; (j) a prosztata karcinómája; (k) a petefészek adenokarcinómái; (l) a mell adenokarcinómái; (m) a vastagbél adenokarcinómái; (n) a prosztata adenokarcinómái; (o) ciklusos menstruális vérzés mellékhatásai; (p) II. típusú diabetes mellitus; (q) leromlott orális glükóztolerancia; (r) megnövekedett vérglükóztükör; (s) X¹szindróma; vagy (t) fogamzásgátlás. A találmány részletes ismertetése A jelen találmány az (I) és (II) általános képletû vegyületekre vonatkozik. és Ezekben a képletekben X, n, R 0,R 1,R 2,R 3,R 4,Y,m,R,R 11,R 12 és R 13 jelentése a korábban megadott, továbbá az A, B, C és D betûk a szteroidmag négy gyûrûszerkezetének közismerten elfogadott jelölései. A találmány szerinti (I) és (II) általános képletû vegyületek felhasználhatók mint progeszteronreceptor modulátorok és/vagy glükokortikoid receptor modulátorok, és így hasznosíthatók például a következõ rendellenességek kezelésére: másodlagos amenorrhoea (menstruáció elmaradása); diszfunkcionális vérzés; méh-simaizomdaganat; méhnyálkahártya-gyulladás; policisztás petefészek szindróma; méhkarcinóma, petefészek-karcinóma, mellkarcinóma, vastagbél-karcinóma, prosztatakarcinóma, a petefészek adenokarcinómái; a mell adenokarcinómái, a vastagbél adenokarcinómái, a prosztata adenokarcinómái; ciklusos menst- (I) (II)

6 ruális vérzés mellékhatásai; II. típusú diabetes mellitus (cukorbetegség); leromlott orális glükóztolerancia; megnövekedett vérglükóztükör és X¹szindróma; továbbá fogamzásgátlásra. Az adott területen jártas szakember fel fogja ismerni, hogy a változók (például X, n, R 0,R 1,R 2,R 3,R 4,Y, m, R,R 11,R 12 és R 13 ) közül egyesek jelen vannak mind az (I) általános képletû vegyületekben, mind a (II) általános képletû vegyületekben. Az adott területen jártas szakember számára az is világos, hogy ha egy (I) általános képletû vegyület esetén egy adott változóra egy adott szubsztituenst választunk ki, akkor ezzel a kiválasztással nem óhajtjuk korlátozni a (II) általános képletû vegyületek esetén ugyanezen változó oltalmi körét. Hasonló módon egy (II) általános képletû vegyület esetén egy adott változóra egy konkrét szubsztituens megválasztását nem azzal a szándékkal tesszük, hogy az (I) általános képletû vegyületek esetén ugyanezen változó oltalmi körét korlátozzuk. A találmány egyik kiviteli alakja értelmében X jelentése oxigénatom. A találmány egy másik kiviteli alakja értelmében Y jelentése oxigénatom. Egy még további kiviteli alak értelmében Y jelentése oxigén- vagy kénatom. A találmány egyik kiviteli alakja értelmében n értéke 0 és 2 közötti egész szám. Egy további kiviteli alak értelmében n értéke 0 vagy 1. Egy még további kiviteli alak értelmében n értéke 0. A találmány egyik kiviteli alakja értelmében m értéke 0 és 2 közötti egész szám. Egy további kiviteli alak értelmében m értéke 0 vagy 1. Egy még további kiviteli alak értelmében m értéke 0. A találmány egyik kiviteli alakja értelmében R 0 jelentése halogénatom vagy hidroxil¹, 1 3 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1 3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport. A találmány egy kiviteli alakja értelmében R jelentése halogénatom vagy hidroxil¹, 1 3 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1 3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport. A találmány egyik kiviteli alakja értelmében R 1 és R 2 jelentése azonos. A találmány egy további kiviteli alakja értelmében R 11 és R 12 jelentése azonos. A találmány egyik kiviteli alakja értelmében R 1 és R 2 egymástól függetlenül megválasztva hidroxil¹, 1 4 szénatomot tartalmazó alkil¹, C( O-1 4 szénatomot tartalmazó alkil) 2, 1 4 szénatomot tartalmazó alkoxi¹, 1 4 szénatomot tartalmazó fluor-alkil¹, 1 4 szénatomot tartalmazó fluor-alkoxi¹, fenil¹, fenoxi- vagy aralkoxicsoportot jelentenek; ahol a fenilcsoport adott esetben szubsztituálva van egy vagy kettõ, halogénatomok, továbbá hidroxil¹, karboxil¹, 1 3 szénatomot tartalmazó alkil- és 1 3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok közül egymástól függetlenül megválasztott szubsztituenssel. A találmány egy további kiviteli alakja értelmében R 1 jelentése hidroxil¹, 1 3 szénatomot tartalmazó alkil¹, 1 3 szénatomot tartalmazó fluor-alkoxi¹, fenil¹, aril-oxivagy benzil-oxi-csoport, ahol a fenilcsoport önmagában vagy egy szubsztituenscsoport részeként adott esetben egy halogénatommal helyettesített lehet A találmány egyik kiviteli alakja értelmében R 1 jelentése hidroxi¹, metil¹, metoxi¹, etoxi¹, 2,2,2-trifluoretoxi¹, fenil¹, 4¹klór-fenil¹, fenoxi- vagy benzil-oxi-csoport. A találmány egyik kiviteli alakja értelmében R 1 jelentése metil¹, 2,2,2-trifluor-etil¹, metoxi¹, etoxi¹, fenil¹, 1¹(4¹klór-fenil)- vagy fenoxicsoport. Egy további kiviteli alak értelmében R 1 jelentése metil¹, etoxi¹, fenil- vagy fenoxicsoport. A találmány egyik kiviteli alakja értelmében R 2 jelentése 1 3 szénatomot tartalmazó alkil¹, 1 3 szénatomot tartalmazó alkoxi¹, C( O-1 3 szénatomot tartalmazó alkil) 2, 1 3 szénatomot tartalmazó fluor-alkoxi¹, fenil¹, aril-oxi- vagy benzil-oxi-csoport; ahol a fenilcsoport önmagában vagy szubsztituenscsoport részeként adott esetben halogénatommal helyettesített lehet. A találmány egyik kiviteli alakja értelmében R 2 jelentése metil¹, metoxi¹, etoxi¹, dietoxi-metil¹, 2,2,2-trifluor-etoxi¹, fenil¹, 4¹klór-fenil¹, fenoxi- vagy benzil-oxicsoport. A találmány egyik kiviteli alakja értelmében R 2 jelentése metil¹, 2,2,2-trifluor-etil¹, metoxi¹, etoxi¹, fenil¹, 1¹(4¹klór-fenil)- vagy fenoxicsoport. Egy további kiviteli alak értelmében R 2 jelentése metil¹, etoxi¹, fenil- vagy fenoxicsoport. A találmány egyik kiviteli alakja értelmében R 1 és R 2 együtt azzal a foszforatommal, amelyhez kapcsolódnak, vagy 6 tagú telített foszfortartalmú heterociklusos gyûrût alkotnak, ahol a foszfortartalmú heterociklusos gyûrû adott esetben szubsztituálva lehet egy vagy kettõ, hidroxil¹, karboxil¹, 1 4 szénatomot tartalmazó alkil- és 1 4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok közül egymástól függetlenül megválasztott helyettesítõvel. A találmány egy további kiviteli alakja értelmében R 1 és R 2 együtt azzal a foszforatommal, amelyhez kapcsolódnak, 6 tagú telített foszfortartalmú heterociklusos gyûrût képeznek, ahol a foszfortartalmú heterociklusos gyûrû adott esetben szubsztituálva lehet egy vagy kettõ, egymástól függetlenül megválasztott 1 3 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal. A találmány egy további kiviteli alakja értelmében R 1 és R 2 együtt azzal a foszforatommal, amelyhez kapcsolódnak, 2¹(,-dimetil¹[1,3,2]dioxafoszfinán)-csoportot alkotnak. A találmány egyik kiviteli alakja értelmében R 3 jelentése hidroxil¹, O C(O)¹(1 vagy 2 szénatomot tartalmazó)alkil, 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkoxivagy benzil-oxi-csoport. A találmány egy további kiviteli alakja értelmében R 3 hidroxilcsoportot jelent. A találmány egy további kiviteli alakja értelmében R 3 jelentése hidroxil¹, (S)-hidroxil- vagy (R)-hidroxil-csoport. A találmány egy további kiviteli alakja értelmében R 3 jelentése (R)-hidroxil- vagy (S)-hidroxil-csoport. A találmány egyik kiviteli alakja értelmében R 4 jelentése 1 4 szénatomot tartalmazó alkil¹, 2 4 szénatomot tartalmazó alkenil¹, 2 4 szénatomot tartalmazó alkinil¹, ciano-(1 4 szénatomot tartalmazó)alkil¹, 1 4 szénatomot tartalmazó fluor-alkil- vagy fenil- (2 4 szénatomot tartalmazó)alkinil-csoport. 6

7 A találmány egy további kiviteli alakja értelmében R 4 jelentése ciano-(1 3 szénatomot tartalmazó)alkil¹, 1 3 szénatomot tartalmazó fluor-alkil¹, 2 4 szénatomot tartalmazó alkenil¹, 2 4 szénatomot tartalmazó alkinilvagy fenil-(2 4 szénatomot tartalmazó)alkinil-csoport. A találmány egy további kiviteli alakja értelmében R 4 jelentése CH 2 CN, CF 2 CF 3, CC CH 3, CH 2 CH=CH 2, (R) CH 2 CH=CH 2 ¹, CH(=CH 2 ) CH 3, CH 2 CH=CH=CH 2 vagy CC-fenil csoport. A találmány egy további kiviteli alakja értelmében R 4 jelentése CF 2 CF 3, CH(=CH 2 ) CH 3, CH 2 CH=CH 2 vagy CC-fenil csoport. Egy további kiviteli alak értelmében R 4 jelentése CH(=CH 2 ) CH 3, CH 2 CH=CH 2, CC CH 3 és CC-fenil csoport. A találmány egy további kiviteli alakja értelmében R 3 és R 4 együtt azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, C(=O)¹ csoportot vagy vagy 6 tagú, oxigéntartalmú, telített vagy részben telítetlen gyûrûszerkezetet alkotnak, ahol az oxigéntartalmú gyûrûszerkezet adott esetben tovább lehet szubsztituálva egy vagy kettõ, hidroxil¹, CH 2, karboxil¹, 1 4 szénatomot tartalmazó alkil- és 1 4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok közül egymástól függetlenül megválasztott helyettesítõvel. A találmány egy további kiviteli alakja értelmében R 3 és R 4 együtt azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, C(O) csoportot vagy 6 tagú telített oxigéntartalmú gyûrûszerkezetet alkotnak, ahol az oxigéntartalmú gyûrûszerkezet adott esetben CH 2 csoporttal szubsztituálva lehet. A találmány egyik további kiviteli alakja értelmében R 3 és R 4 együtt azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, C(O) csoportot vagy 2¹(3¹metilén-tetrahidrofuranil)-csoportot alkotnak. A találmány egyik kiviteli alakja értelmében R 11 és R 12 egymástól függetlenül 1 4 szénatomot tartalmazó alkil¹, 1 4 szénatomot tartalmazó alkoxi¹, 1 4 szénatomot tartalmazó fluor-alkil¹, 1 4 szénatomot tartalmazó fluor-alkoxi¹, fenil¹, 2¹izoxazolidin-3-on- vagy NR 1 R 16 általános képletû csoportot jelentenek, ahol az utóbbi általános képletben R 1 és R 16 egymástól függetlenül 1 3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelentenek, továbbá a fenilcsoport akár önmagában, akár egy szubsztituenscsoport részeként adott esetben szubsztituálva lehet egy vagy kettõ, halogénatomok, továbbá hidroxil¹, karboxil¹, 1 3 szénatomot tartalmazó alkil- és 1 3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok közül egymástól függetlenül megválasztott helyettesítõvel. A találmány egy további kiviteli alakja értelmében R 1 és R 16 egymástól függetlenül hidrogénatom és 1 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport közül vannak megválasztva; alternatív módon R 1 és R 16 együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, vagy 6 tagú telített nitrogéntartalmú heterociklusos gyûrût alkotnak, ahol a nitrogéntartalmú heterociklusos gyûrû adott esetben szubsztituálva van egy vagy kettõ, hidroxil¹, 1 4 szénatomot tartalmazó alkil- és 1 4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok közül egymástól függetlenül megválasztott helyettesítõvel A találmány egy további kiviteli alakja értelmében R 11 jelentése 1 3 szénatomot tartalmazó alkil¹, 1 3 szénatomot tartalmazó alkoxi¹, fenil¹, 2¹izoxazolidin-3-on- vagy NR 1 R 16 általános képletû csoport, ahol az utóbbi általános képletben R 1 és R 16 egymástól függetlenül 1 3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelentenek. A találmány egy további kiviteli alakja értelmében R 11 metil¹, metoxi¹, etoxi¹, fenil¹, 2¹izooxazolidin-3-onvagy dimetil-amino-csoportot jelent. Egy további kiviteli alak értelmében R 11 metil¹, metoxi¹, etoxi¹, fenil- vagy 2¹izoxazolidin-3-on-csoportot jelent. Egy további kiviteli alak értelmében R 11 metil¹, metoxi¹, etoxi- vagy fenilcsoportot jelent. A találmány egy további kiviteli alakja értelmében R 12 jelentése 1 3 szénatomot tartalmazó alkil¹, 1 3 szénatomot tartalmazó alkoxi¹, fenil- vagy NR 1 R 16 általános képletû csoport, és az utóbbi általános képletben R 1 és R 16 egymástól függetlenül 1 3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelentenek. A találmány egy további kiviteli alakja értelmében R 12 jelentése metil¹, metoxi¹, etoxi¹, fenil¹, 2¹izoxazolidin-3-on- vagy dimetil-amino-csoport. A találmány egy további kiviteli alakja értelmében R 12 jelentése metil¹, metoxi¹, etoxi¹, fenil- vagy 2¹izoxazolidin-3-on-csoport. Egy további kiviteli alak értelmében R 12 jelentése metil¹, metoxi¹, etoxi- vagy fenilcsoport. A találmány egyik kiviteli alakja értelmében R 13 a következõ csoportok közül van megválasztva: NR 17 R 18, O R 19 és S R. A találmány egy további kiviteli alakja értelmében R 13 a következõ csoportok közül van megválasztva: N(CH 3 ) 2, O CH 3 és S CH 3. A találmány egy további kiviteli alakja értelmében R 13 jelentése N(CH 3 ) 2 vagy S CH 3 csoport. Egy további kiviteli alak értelmében R 13 jelentése N(CH 3 ) 2 vagy OCH 3 csoport. A találmány egyik kiviteli alakja értelmében R 17 és R 18 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelentenek; alternatív módon R 17 és R 18 együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, vagy 6 tagú telített nitrogéntartalmú heterociklusos gyûrût alkotnak, ahol a nitrogéntartalmú heterociklusos gyûrû adott esetben szubsztituálva lehet egy vagy kettõ, hidroxil¹, 1 4 szénatomot tartalmazó alkil- és 1 4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok közül egymástól függetlenül megválasztott helyettesítõvel. Egy további kiviteli alak értelmében R 17 és R 18 egymástól függetlenül 1 3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelentenek. A találmány egy kiviteli alakja értelmében R 19 jelentése 1 4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy C(O)- (1 3 szénatomot tartalmazó)alkil-csoport. Egy további kiviteli alak értelmében R szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent. A találmány egy további kiviteli alakja értelmében R jelentése hidrogénatom vagy 1 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport. Egy további kiviteli alak értelmében R 1 3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent. A találmány további kiviteli alakjai közé tartoznak azok, amelyeknél az itt definiált változók (azaz X, n, R 0, R 1,R 2,R 3,R 4,Y,m,R,R 11,R 12 és R 13 ) közül egy 7

8 vagy több esetében a szubsztituenseket egymástól függetlenül választjuk meg, vagy pedig az itt definiált komplett listából megválasztott bármely szubsztituensalcsoportként. A találmány egy további kiviteli alakját jelenti bármely egyetlen vegyület vagy vegyületek alcsoportja az alábbi 1 2. táblázatokban felsorolt reprezentatív vegyületek közül. Reprezentatív találmány szerinti vegyületeket sorolunk fel az alábbi 1. vagy 2. táblázatban. Az adott területen jártas szakember számára világos, hogy az alábbi táblázatokban felsorolt szubsztituenscsoportok jelölésénél az (S)¹ és (R)¹ jelölések az (I) általános képletû vegyületen vagy (II) általános képletû vegyületen belül egy adott szubsztituenscsoport sztereokonfigurációjának jelölései. 1. táblázat Reprezentatív (I) általános képletû vegyületek A vegyület azonosító száma R 1 R 2 R 3 R 4 1. O-etil O-etil O 2. -metil -metil O 3. O-etil O-etil 4. -metil -metil. -metil -metil OH CC CH metil -metil (R) OH CH 2 CN 7. -metil -metil (S) OH CF 2 CF 3 8. O-etil O-etil (S) OH CF 2 CF metil -metil (R) OH CH 2 CH=CH 2. -metil -metil (R) OH CH(=CH 2 ) CH O-etil O-etil (R) OH CH(=CH 2 ) CH O-etil CH(O¹etil) 2 (R) OH (R) CH 2 CH=CH O-etil O-etil (R) OH CH 2 CH=CH OH O-etil O 1. O-metil O-metil O 16. O-metil O-metil 17. OH O-metil 18. OH O-metil O 8

9 HU T2 1. táblázat (folytatás) A vegyület azonosító száma R 1 R 2 R 3 R metil O-metil. OH -metil = 21. -metil O-metil O 22. OH -metil 23. (R) OH CH 2 CH=CH fenil -fenil (R) OH CH 2 CH=CH 2 2. O-etil O-etil (S) OH CC-fenil 26. O-etil O-etil (S) OH CC CH fenil -fenil (S) OH CC CH fenil -fenil (R) OH CH 2 CH=CH=CH O-etil O-etil (R) OH CH 2 CH=CH=CH 2. -fenil -fenil (S) OH CC-fenil 31. O-metil O-metil (S) OH CC-fenil 32. O CH 2 CF 3 O CH 2 CF 3 O 33. O-fenil O-fenil O (4¹klór-fenil) 1-(4¹klór-fenil) O 3. O-benzil O-benzil O 36. -fenil -fenil 37. O-fenil O-fenil 38. O CH 2 CF 3 O CH 2 CF (4¹klór-fenil) 1-(4¹klór-fenil) 9

10 2. táblázat Reprezentatív (II) általános képletû vegyületek A vegyület azonosító száma Y R 11 R 12 R O O-etil O-etil N(CH 3 ) 2 2. O -metil -metil N(CH 3 ) 2 3. O -fenil -fenil N(CH 3 ) 2 4. O 2-izoxazolidin-3-on 2-izoxazolidin-3-on N(CH 3 ) 2. O O-metil O-metil N(CH 3 ) 2 6. O N(CH 3 ) 2 N(CH 3 ) 2 N(CH 3 ) 2 7. O O-etil O-etil S CH 3 8. O O-etil O-etil O CH A leírásban a halogén kifejezés alatt klórt, brómot, fluort és jódot értünk. A leírásban az alkil kifejezés alatt akár önmagában, akár egy szubsztituenscsoport részeként használjuk egyenes és elágazó láncú csoportokat értünk. Így például alkilcsoportként megemlíthetjük a metil¹, etil¹, propil¹, izopropil¹, butil¹, izobutil¹, szek-butil¹, terc-butilés pentilcsoportot. Ha csak másképpen nem jelezzük, az 1 4 szénatomot tartalmazó alkil kifejezés alatt 1 4 szénatomot tartalmazó szénláncot értünk. A leírásban az alkenil kifejezés alatt akár önmagában, akár egy szubsztituenscsoport részeként használjuk egyenes és elágazó láncú, legalább egy telítetlen kettõs kötést (elõnyösen egy vagy kettõ, még elõnyösebben egy telítetlen kettõs kötést) tartalmazó láncú csoportokat értünk. Így például alkenilcsoportként megemlíthetjük az etenil¹, 2¹propenil¹, 3¹propenil¹, 2¹butenil- és 3¹butenilcsoportot. Hacsak másképpen nem jelezzük, az 1 4 szénatomot tartalmazó alkenil kifejezés alatt 1 4 szénatomot a szénláncban tartalmazó alkenilcsoportokat értünk. A leírásban az alkinil kifejezés alatt akár önmagában, akár egy szubsztituenscsoport részeként használjuk egyenes és elágazó láncú csoportokat értünk. Így például az alkinilcsoportokra megemlíthetjük az etinil¹, 2¹propinil¹, 3¹propinil¹, 2¹butinil- és 3¹butinilcsoportot. Hacsak másképpen nem jelezzük, az 1 4 szénatomot tartalmazó alkinil kifejezés a szénláncban 1 4 szénatomot tartalmazó alkinilcsoportot jelent. A leírásban hacsak másképpen nem jelezzük az 1 4 szénatomot tartalmazó halogén-alkil kifejezés alatt bármely olyan, az elõzõekben definiált 1 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot értünk, amely legalább egy halogénatommal, elõnyösen legalább egy fluoratommal szubsztituált. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a következõket: CF 3, CH 2 CF 3 és CF 2 CF 2 CF 2 CF 3. A leírásban hacsak másképpen nem jelezzük az 1 4 szénatomot tartalmazó fluor-alkil kifejezés alatt bármely olyan, a korábbiakban definiált 1 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot értünk, amely legalább egy fluoratommal szubsztituált. Az ilyen csoportokra célszerû példaképpen megemlíthetjük korlátozás nélkül a következõ csoportokat: CF 3, CH 2 CF 3 és CF 2 CF 2 CF 2 CF 3. A leírásban hacsak másképpen nem jelezzük az alkoxi kifejezés alatt olyan csoportot értünk, amelynél a fentiekben ismertetett, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportok egy oxigénatommal étercsoportot alkotnak. Ilyen csoportként megemlíthetjük például a metoxi¹, etoxi¹, n¹propoxi¹, szek-butoxi¹, terc-butoxiés az n¹hexil-oxi-csoportot. A leírásban hacsak másképpen nem jelezzük az 1 4 szénatomot tartalmazó halogén-alkoxi kifejezés alatt bármely olyan, a korábbiakban definiált 1 4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot értünk, amely legalább egy halogénatommal, elõnyösen legalább egy fluoratommal helyettesített. Az ilyen csoportokra célszerûen korlátozás nélkül megemlíthetjük a következõket: OCF 3, OCH 2 CF 3 és OCF 2 CF 2 CF 2 CF 3. A leírásban hacsak másképpen nem jelezzük az 1 4 szénatomot tartalmazó fluor-alkoxi kifejezés alatt bármely olyan, a fentiekben definiált 1 4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot értünk, amely legalább egy fluoratommal helyettesített. Az ilyen csoportokra célszerûen korlátozás nélkül megemlíthetjük a következõket: OCF 3, OCH 2 CF 3 és OCF 2 CF 2 CF 2 CF 3. A leírásban hacsak másképpen nem jelezzük az aralkil kifejezés alatt bármely rövid szénláncú alkilcsoportot értünk, amely egy arilcsoporttal, így pél-

11 dául fenil- vagy naftilcsoporttal szubsztituált. Példaképpen megemlíthetjük a benzil¹, fenetil¹, fenil-propil- és naftil-metil-csoportot, elõnyösen a benzilcsoportot. A leírásban hacsak másképpen nem jelezzük a telített vagy részben telítetlen nitrogéntartalmú heterociklusos gyûrû kifejezés alatt bármely olyan gyûrûs szerkezetet értünk, amely a megadott számú gyûrûbeli atomokból áll, illetve legalább egy nitrogénatomot, továbbá egy vagy kettõ további heteroatomot (elõnyösen egy további heteroatomot), éspedig nitrogén¹, oxigénvagy kénatomok közül egymástól függetlenül megválasztott heteroatomot (elõnyösen nitrogén- vagy oxigénatomot) tartalmaz; és ahol a gyûrûs szerkezet telített (azaz nem tartalmaz kettõs kötést) vagy részben telítetlen (azaz legalább egy telítetlen kettõs kötést tartalmaz) lehet, azonban a gyûrûs szerkezet nem aromás. Az ilyen csoportokra célszerû példaként korlátozás nélkül megemlíthetjük a pirrolidinil¹, imidazolidinil¹, imidazolinil¹, pirazolinil¹, pirazolidinil¹, piperidinil¹, piperazinil¹, morfolinil¹, tiomorfolinil- és 1,2,3,4-tetrahidropiridinilcsoportot. A leírásban hacsak másképpen nem jelöljük a telített foszfortartalmú heterociklusos gyûrû kifejezés alatt bármely olyan gyûrûs szerkezetet értünk, amely a megadott számú gyûrûbeli atomot, továbbá legalább egy nitrogénatomot, illetve egy, kettõ vagy három, elõnyösen egy vagy kettõ további heteroatomot, éspedig nitrogén¹, oxigén- vagy kénatomok közül megválasztott heteroatomot (elõnyösen nitrogén- vagy oxigénatomot, még elõnyösebben oxigénatomot) tartalmaz, és a gyûrûszerkezet telített (azaz nem tartalmaz telítetlen kettõs kötés). Célszerûen megemlíthetõ példaként korlátozás nélkül a 2¹[1,3,2]dioxafoszfinán-csoportot említjük. A leírásban hacsak másképpen nem jelöljük a telített vagy részben telítetlen oxigéntartalmú gyûrûs szerkezet kifejezés alatt bármely olyan gyûrûs szerkezetet értünk, amely a megadott számú gyûrûbeli atomot, továbbá legalább egy nitrogénatomot, még továbbá egy, kettõ vagy három, elõnyösen egy vagy kettõ további heteroatomot, éspedig egymástól függetlenül megválasztva nitrogén¹, oxigén- vagy kénatomot (elõnyösen nitrogén- vagy oxigénatomot) tartalmaz; és ahol a gyûrûs szerkezet telített (azaz nem tartalmaz kettõs kötést) vagy részben telítetlen (azaz legalább egy telítetlen kettõs kötés tartalmaz), továbbá a gyûrûs szerkezet nem aromás. Célszerû példaként korlátozás nélkül megemlíthetjük a tetrahidrofuril¹, 1,4-dioxanil¹, 4H¹piranil- vagy 2,3-dihidrofurilcsoportot. A leírásban a *** jelölés egy sztereogén centrum jelenlétét jelzi. Ha egy adott csoport szubsztituált (például a fenil¹, aril¹, heterocikloalkil- vagy heteroarilcsoport), akkor egy ilyen csoport egy vagy több szubsztituenst, elõnyösen 1 szubsztituenst, még elõnyösebben 1 3 szubsztituenst, a leginkább elõnyösen 1 vagy 2 szubsztituenst hordozhat, és ezek a szubsztituensek a helyettesítõk listájáról egymástól függetlenül vannak megválasztva. A szubsztituenseket illetõen az egymástól függetlenül kifejezés azt jelenti, hogy ha több mint egy ilyen szubsztituens lehetséges, akkor ezek a szubsztituensek azonosak vagy egymástól eltérõek lehetnek. Egy pontosabb ismertetés céljából az itt megadott kvantitatív kifejezések közül néhányat nem minõsítünk a körülbelül kifejezéssel. Szakember számára érthetõ, hogy a körülbelül kifejezés explicit vagy nem explicit használata esetén az itt megadott minden mennyiség egy aktuálisan megadott mennyiség, továbbá azt is jelenti, hogy egy megközelítés lehetséges egy ilyen adott értékhez, amely az adott területen jártas szakember számára méltányos mértékben eltérhet az alapértéktõl, beleértve azokat az eltéréseket, amelyek az ilyen adott értékeknél a kísérleti és/vagy mérési körülményeknek köszönhetõk. A leírásban hacsak másképpen nem jelezzük az aprotikus oldószer kifejezés alatt bármely olyan oldószert értünk, amely nem ad le egy protont. Célszerû példaként korlátozás nélkül megemlíthetjük a következõ oldószereket: DMF, dioxán, THF, acetonitril, piridin, diklór-metán, diklór-etán, MTBE és toluol. A leírásban hacsak másképpen nem jelezzük a kilépõcsoport kifejezés alatt olyan töltött vagy töltés nélküli atomot vagy csoportot értünk, amely kilép egy szubsztitúciós vagy helyettesítési reakcióban. Célszerû példaként korlátozás nélkül megemlíthetjük a brómot, klórt, jódot, mezilátot és tozilátot. A leírásban hacsak másképpen nem jelezzük a nitrogén-védõcsoport kifejezés alatt olyan csoportot értünk, amely egy nitrogénatomhoz kapcsolódhat, ennek attól való megvédése céljából, hogy az egy reakcióban részt vegyen, és amely csoport a reagáltatást követõen könnyen eltávolítható. Célszerû nitrogén-védõcsoportokra korlátozás nélkül megemlíthetjük a C(O)O R általános képletû csoportokat ebben a képletben R jelentése például metil¹, etil¹, terc-butil¹, benzil¹, fenil-etil- vagy CH 2 =CH CH 2 ¹ képletû csoport ; C(O) R általános képletû amidcsoportokat a képletben R jelentése például metil¹, fenil- vagy trifluor-metil-csoport; SO 2 R általános képletû N¹szulfonil-csoportokat ebben az általános képletben R jelentése például tolil¹, fenil¹, trifluor-metil¹, 2,2,,7,8- pentametil-kromán-6-il- vagy 2,3,6-trimetil-4-metoxifenil-csoport. Más alkalmas nitrogén-védõcsoportokat találhatunk szakkönyvekben, így például a Greene, T. W. & Wuts, P. G. M. szerkesztésében 1991-ben megjelent Protective Groups in Organic Synthesis címû könyvben, amelyet a John Wiley & Sons kiadó adott ki. A leírásban alkalmazott standard nómenklatúra alatt egy megjelölt oldallánc terminális részét írjuk le elõször, majd ezt követõen a szomszédos funkcionalitást a kapcsolódási pont irányában. Így például egy fenil-(1 6 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-karbonil- (1¹6 szénatomot tartalmazó)alkil szubsztituens a következõ csoportra utal: 11

12 A leírásban, különösen a reakcióvázlatok kapcsán és a példákban a következõ rövidítéseket használjuk: DCM =diklór-metán DIPEA vagy DIEA =diizopropil-etil-amin DMF =N,N-dimetil-formamid DMSO =dimetil-szulfoxid dppb =1,4-bisz(difenil-foszfino)-bután dppp =1,3-bisz(difenil-foszfino)-propán EtOAc =etil-acetát FBS =borjúembrió-szérum Hex =hexánok HPLC =nagynyomású folyadékkromatografálás KOtBu =kálium-terc-butilát LHMDS vagy LiHMDS =lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid mcpba =2-(4¹klór-2-metil-fenoxi)-vajsav MeOH =metanol MTBE =metil-terc-butil-éter NaOtBu =nátrium-terc-butilát n-buli =n-butil-lítum NMR =magmágneses rezonanciaspektroszkópia Pd 2 (OAc) 2 =palládium(ii)-acetát Ph =fenil PPh 3 =trifenil-foszfin p-tsa =p-toluolszulfonsav t¹bu vagy tbu =terc-butil ( C(CH 3 ) 3 ) TEA =trietil-amin THF =tetrahidrofurán THPO =tetrahidro-2h-piranil-oxi Tf =triflát (azaz O SO 2 CF 3 ) TLC =vékonyréteg-kromatográfia A leírásban hacsak másképpen nem jelezzük a kombinációban egy progeszteronreceptor által közvetített megbetegedés kifejezés alatt bármely olyan megbetegedést értünk, amelynek szimptómáit és/vagy a kiváltó okot közvetítheti, kezelheti vagy megelõzheti legalább egy progeszteronreceptor agonizmusa vagy antagonizmusa. Példaképpen korlátozás nélkül megemlíthetjük a következõ megbetegedéseket: másodlagos amenorrhoea (menstruáció elmaradása); diszfunkcionális vérzés; méh-simaizomdaganat; méhnyálkahártya-gyulladás; policisztás petefészek szindróma; a méhkarcinóma, petefészek-karcinóma, mellkarcinóma, vastagbél-karcinóma, prosztatakarcinóma, petefészek adenokarcinómái; mell adenokarcinómái, vastagbél adenokarcinómái, prosztata adenokarcinómái és ciklusos menstruális vérzés mellékhatásai. A találmány szerinti, legalább egy progeszteronreceptor modulálására alkalmas vegyületek felhasználhatók továbbá mint fogamzásgátló ágensek. A leírásban hacsak másképpen nem jelezzük a legalább egy glükokortikoid receptor által közvetített megbetegedés kifejezés alatt bármely olyan megbetegedést értünk, amelynek szimptómái és/vagy a kiváltó okok közvetíthetõk, kezelhetõk vagy megelõzhetõk legalább egy progeszteronreceptor agonizmusa vagy antagonizmusa útján. Célszerû példaképpen korlátozás nélkül az ilyen megbetegedésre megemlíthetjük a II. típusú diabetes mellitust, a leromlott orális glükóztoleranciát; a megnövekedett vérglükóztükröt és az X¹szindrómát. Az egyed kifejezés alatt a leírásban egy állatot, elõnyösen egy emlõsállatot, illetve különösen elõnyösen az embert értjük, amely egy kezelés, megfigyelés vagy kísérlet tárgya lehet. A terápiásan hatásos mennyiség kifejezés alatt a leírásban a hatóanyagnak vagy a gyógyászatilag aktív ágensnek azt a mennyiségét értjük, amely kifejti biológiai vagy orvosi hatását egy szövetrendszerben egy állatban vagy emberben egy kutató, állatorvos, orvosdoktor vagy más klinikai személyzet által megkívánt mértékben, beleértve a kezelendõ megbetegedés vagy rendellenesség szimptómáinak enyhítését. A leírásban a készítmény kifejezés alatt olyan terméket értünk, amely meghatározott komponenseket tartalmaz meghatározott mennyiségekben, továbbá bármely olyan terméket, amely meghatározott mennyiségû komponensek kombinálásából képzõdik közvetlenül vagy közvetetten. Ha a találmány szerinti vegyületek legalább egy királis centrumot tartalmaznak, akkor ennek megfelelõen lehetnek enantiomerek formájában. Ha a vegyületek kettõ vagy több királis centrumot tartalmaznak, akkor járulékosan diasztereomerek formájában is lehetnek. Szakember számára érthetõ, hogy mindezeket az izomereket és keverékeiket a jelen találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük. Elõnyösen ha egy vegyület egy enantiomer formájában van jelen, akkor ez az enantiomer fölöslegben van jelen, éspedig legalább mintegy 80% vagy ennél nagyobb fölöslegben, még elõnyösebben legalább mintegy 90% vagy ennél nagyobb fölöslegben, még elõnyösebben mintegy 9% vagy ennél nagyobb fölöslegben, még inkább elõnyösen ez az enantiomerfölösleg egyenlõ vagy nagyobb, mint 9%, a leginkább elõnyösen ez az enantiomerfölösleg egyenlõ vagy nagyobb, mint 99%. Hasonló módon ha egy vegyület mint egy diasztereomer van jelen, akkor ez a diasztereomer legalább mintegy 80% vagy ennél nagyobb fölöslegben, még elõnyösebben mintegy 90% vagy ennél nagyobb fölöslegben, még elõnyösebben mintegy 9% vagy ennél nagyobb fölöslegben, még inkább elõnyösen mintegy 98% vagy ennél nagyobb fölöslegben és a leginkább elõnyösen mintegy 99% vagy ennél nagyobb fölöslegben van jelen. Továbbá a találmány szerinti vegyületek közül néhány kristályos formái mint polimorfok létezhetnek, és ezért az ilyen polimorfokat a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük. Továbbá néhány találmány szerinti vegyület szolvátokat képezhet vízzel (azaz hidrátokat) vagy szokásos szerves oldószerekkel, és az ilyen szolvátokat is a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük. Az alábbi 1. reakcióvázlatban bemutatott eljárással olyan (I) általános képletû vegyületek állíthatók elõ, amelyeknél R 3 és R 4 együtt azzal az atommal, amelyhez kapcsolódnak, oxigéntartalmú gyûrûs szerkezetet, közelebbrõl 3¹metilén-tetrahidrofurán-csoportot képeznek, ahol a tetrahidrofurán a molekula további részéhez a 2¹helyzeten át kapcsolódik. 12

13 1. reakcióvázlat (X) (XI) (XII) (XIII) (XIV) (XVI) (XV) (Ia) Így tehát a fenti reakcióvázlat értelmében a (X) képletû, megfelelõen szubsztituált vegyületet amely egy ismert vegyület, vagy ismert módszerekkel elõállítható egy alkalmasan megválasztott oxidálószerrel, így például mcpba, hidrogén-peroxid vagy tbuooh közül megválasztott oxidálószerrel reagáltatjuk egy szerves oldószerben, például metilén-kloridban, diklór-etánban vagy klór-benzolban, amikor a megfelelõ (XI) képletû vegyületet kapjuk. A (XI) képletû vegyületet egy megfelelõen szubsztituált Grignard-reagenssel, azaz valamely (XII) általános képletû vegyülettel ezek ismert vegyületek, vagy 0 ismert módszerekkel elõállíthatók reagáltatjuk réz(i)- klorid jelenlétében egy szerves oldószerben, így például THF-ben, 1,4-dioxánban vagy dietil-éterben, amikor egy megfelelõ (XIII) általános képletû vegyületet kapunk. Egy (XIII) általános képletû vegyületet ezután a védõcsoport lehasítására szolgáló mûveletnek vetünk alá katalitikus mennyiségû sav, így például oxálsav, p¹toluolszulfonsav, ecetsav vagy trifluor-ecetsav jelenlétében egy szerves oldószer, így például aceton, 1,4-dioxán vagy THF és víz elegyében, amikor egy megfelelõ (XIV) általános képletû vegyületet kapunk. 13

14 Egy (XIV) általános képletû vegyületet ezután N¹fenil-trifluor-metánszulfonimiddel ez egy ismert vegyület reagáltatjuk egy bázis, például NaH, KOtBu, LiHMDS és NaOtBu jelenlétében egy szerves oldószerben, így például THF-ben, 1,4-dioxánban, dietiléterben vagy 1,2-dimetoxi-etánban, amikor egy megfelelõ (XV) általános képletû vegyületet kapunk. Egy (XV) általános képletû vegyületet ezután egy megfelelõen szubsztituált (XVI) általános képletû vegyülettel ezek ismert vegyületek, vagy ismert módszerekkel elõállíthatók reagáltatunk egy foszfinligandum, így például dppb, PPh 3 vagy dppp, illetve egy bázis, például TEA, DIPEA vagy piridin jelenlétében egy szerves oldószerben, például DMSO, 1,4-dioxán, THF vagy DMF közül megválasztott oldószerben, amikor egy megfelelõ (Ia) általános képletû vegyületet kapunk. Szakember számára érthetõ, hogy azok az (I) általános képletû vegyületek, amelyeknél R 3 és R 4 együtt azzal az atommal, amelyhez kapcsolódnak, a korábbiakban említettõl eltérõ oxigéntartalmú gyûrûs szerkezetet képeznek, elõállíthatók a fenti 1. reakcióvázlatban ismertetett módszerhez hasonló módon, a fentiekben említett (X) képletû vegyület helyett egy megfelelõen megválasztott szubsztituált szteroidszármazékot használva. Az R 3 helyén hidroxilcsoportot hordozó (I) általános képletû vegyületek elõállíthatók az alábbi 2. reakcióvázlatban bemutatott módon. 2. reakcióvázlat (XX) (XXI) (XXII) (XXIII) (XXIV) (XXV) (XXVI) (XXVIII) (XXVII) (Ib) 14

15 A fenti reakcióvázlat értelmében a (XX) képletû megfelelõen szubsztituált vegyületet ez ismert vegyület, vagy ismert módszerekkel elõállítható egy megfelelõen megválasztott oxidálószerrel, például mcpba, hidrogén-peroxid vagy tbuooh közül megválasztott oxidálószerrel reagáltatjuk egy szerves oldószerben, például diklór-metánban, 1,2-diklór-etánban vagy klór-benzolban, amikor a megfelelõ (XXI) képletû vegyületet kapjuk. A (XXI) képletû vegyületet ezután egy megfelelõen szubsztituált Grignard-reagenssel, azaz valamely (XXII) általános képletû vegyülettel ezek a vegyületek ismertek, vagy ismert módszerekkel elõállíthatók reagáltatjuk réz(i)-klorid jelenlétében egy szerves oldószerben, például THF-ben, dietil-éterben vagy 1 4-dioxánban, amikor egy (XXIII) általános képletû vegyületet kapunk. Egy (XXIII) általános képletû vegyületet azután egy megfelelõen szubsztituált (XXIV) általános képletû vegyülettel, azaz egy megfelelõen szubsztituált Grignardreagenssel ezek ismert vegyületek, vagy ismert módon elõállíthatók reagáltatunk egy szerves oldószerben, például THF-ben, 1,4-dioxánban vagy dietil-éterben, amikor egy megfelelõ (XXV) általános képletû vegyületet kapunk. Egy (XXV) általános képletû vegyületet ezután oxálsavval reagáltatunk egy szerves oldószer, például 1 2 aceton, THF vagy dietil-éter és víz elegyében, amikor egy megfelelõ (XXVI) általános képletû vegyületet kapunk. Egy (XXVI) általános képletû vegyületet ezután N¹fenil-trifluor-metánszulfonimiddel ez egy ismert vegyület reagáltatunk egy bázis, például NaH, KotBu, NaOtBu vagy LiHMDS jelenlétében egy szerves oldószerben, így például THF-ben, DMF-ban, DMSO-ban vagy 1,4-dioxánban, amikor egy megfelelõ (XXVII) általános képletû vegyületet kapunk. Egy (XXVII) általános képletû vegyületet azután egy megfelelõen szubsztituált (XXVIII) általános képletû vegyülettel ezek ismert vegyületek, vagy ismert módon elõállíthatók reagáltatunk egy foszfinligandum, például dppb, PPh 3 vagy dppp, illetve egy bázis, például TEA, DIPEA vagy piridin jelenlétében egy szerves oldószerben, például DMSO-ban, DMF-ben vagy THF-ben, amikor a megfelelõ (Ib) általános képletû vegyületet kapjuk. Szakember számára az is érthetõ, hogy egy, R 3 helyén hidroxilcsoporttól eltérõ helyettesítõt hordozó (Ib) általános képletû vegyület elõállítható úgy, hogy egy megfelelõ, R 3 helyén hidroxilcsoportot hordozó (I) általános képletû vegyületet ismert módon reagáltatunk. A (II) általános képletû vegyületek elõállíthatók az alábbi 3. reakcióvázlatban bemutatott módon. 3. reakcióvázlat (XXX) (XXXI) (XXXII) (XXXIV) (XXXIII) (XXXVI) (XXXV) (XXXVII) (II) 1

16 A fenti reakcióvázlat szerint tehát a (XXX) képletû, megfelelõen szubsztituált vegyületet ez a vegyület ismert vegyület, vagy ismert módon állítható elõ oxálsavval reagáltatjuk egy szerves oldószer, például aceton, THF vagy 1,4-dioxán és víz elegyében, amikor a megfelelõ (XXXI) képletû vegyületet kapjuk. A (XXXI) képletû vegyületet ezután egy megfelelõen szubsztituált Grignard-reagenssel, azaz valamely (XXXII) általános képletû vegyülettel ezek ismert vegyületek, vagy ismert módon elõállíthatók reagáltatjuk réz(i)-klorid jelenlétében egy szerves oldószerben, például THF-ben, 1,4-dioxánban vagy dietil-éterben, amikor egy megfelelõ (XXXIII) általános képletû vegyületet kapunk. Egy (XXXIII) általános képletû vegyületet a (XXXIV) képletû vegyülettel, azaz Grignard-reagenssel ez ismert vegyület, vagy ismert módszerekkel elõállítható reagáltatunk egy szerves oldószerben, például THF-ben, 1,4-dioxánban vagy dietil-éterben, amikor egy megfelelõ (XXXV) általános képletû vegyületet kapunk. Egy (XXXV) általános képletû vegyületet ezután egy (XXXVI) általános képletû, megfelelõen szubsztituált vegyülettel ezek ismert vegyületek, vagy ismert módszerekkel elõállíthatók reagáltatunk egy bázis, például LiHMDS, NaOtBu, KOtBu vagy NaH jelenlétében egy szerves oldószerben, például 1,4-dioxánban, DMF-ben vagy DMSO-ban, amikor egy megfelelõ (XXXVII) általános képletû vegyületet kapunk. Egy (XXXVII) általános képletû vegyületet ezután a védõcsoport eltávolításának céljából egy megfelelõ mûveletnek vetünk alá katalitikus mennyiségû sav, így például p¹tsa, oxálsav vagy ecetsav jelenlétében egy szerves oldószerben, például acetonban, THF-ben, vagy 1,4-dioxánban, amikor egy megfelelõ (II) általános képletû vegyületet kapunk. Az adott területen jártas szakember számára világos, hogy ha a jelen találmány valamelyik reakciólépése végrehajtható különbözõ oldószerekben vagy oldószerrendszerekben, akkor ez a reakciólépés ugyancsak végrehajtható ezek elegyeiben is. Ha a találmány szerinti vegyületek elõállítására szolgáló eljárások során sztereoizomerek keveréke képzõdik, akkor ezeket az izomereket elválaszthatjuk egymástól hagyományos módszerekkel, így például preparatív kromatografálással. A vegyületek elõállíthatók racém formában, vagy az egyes enantiomerek elõállíthatók enantiospecifikus szintézisben vagy rezolválás útján. A találmány szerinti vegyületek rezolválhatók például az õket alkotó enantiomerekre szokásos módszerekkel, így például diasztereomer párok képzése útján egy optikailag aktív savval, például ( )-di-p-toluoil- D-borkõsavval és/vagy (+)-di-p-toluoil-l-borkõsavval végzett sóképzés, majd ezt követõen frakcionált kristályosítás és a szabad bázis regenerálása útján. A vegyületek rezolválhatók továbbá diasztereomer észterek vagy amidok képzése, majd kromatográfiás szétválasztás és a királis rész eltávolítása útján. Alternatív módon a vegyületek rezolválhatók egy királis HPLCoszlopot alkalmazva A találmány szerinti vegyületek elõállítására szolgáló eljárások bármelyikének végrehajtása során szükséges és/vagy kívánatos lehet bármelyik vonatkozó molekulában érzékeny vagy reakcióképes csoportok megvédése. Ez elérhetõ hagyományos védõcsoportokkal, így például a Protective Groups in Organic Chemistry (a könyv megjelent McOmie, J. F. W. szerkesztésében a Plenum Press kiadó gondozásában 1973-ban) vagy Protective Groups in Organic Synthesis (a könyv megjelent Greene, P. W. és Wuts, P. G. M. szerkesztésében a John Wiley & Sons, Inc. kiadó gondozásában 1991-ben) címû könyvek valamelyikében ismertetett hagyományos védõcsoportok használatával. A védõcsoportok egy egyszerû utólagos lépésben eltávolíthatók a szakirodalomból jól ismert módszerekkel. Gyógyszerként való felhasználás céljából a találmány szerinti vegyületek sói nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható sók. Használhatunk azonban más sókat is a találmány szerinti vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik elõállítása során. A találmány szerinti vegyületek célszerûen alkalmazható gyógyászatilag elfogadható sói közé tartoznak savaddíciós sók, amelyek elõállíthatók például úgy, hogy a vegyület oldatát összekeverjük egy gyógyászatilag elfogadható sav, például sósav, kénsav, fumársav, maleinsav, borostyánkõsav, ecetsav, benzoesav, citromsav, borkõsav, szénsav vagy foszforsav oldatával. Továbbá ha a találmány szerinti vegyületek savas molekularészt hordoznak a célszerûen alkalmazható gyógyászatilag elfogadható sók közé tartoznak alkálifémsók, így például nátrium- vagy káliumsók; alkáliföldfémsók, így például kalcium- vagy magnéziumsók; és alkalmas szerves ligandumokkal képzett sók, például kvaterner ammóniumsók. Így a reprezentatív gyógyászatilag elfogadható sók közé tartoznak a következõk: acetát, benzolszulfonát, benzoát, bikarbonát, biszulfát, bitartarát, borát, bromid, kalcium-edetát, kamszilát, karbonát, klorid, klavulanát, citrát, dihidroklorid, edetát, edizilát, esztolát, ezilát, fumarát, glüceptát, glukonát, glutamát, glikollil-arzanilát, hexil-rezorcinát, hidrabamin, hidrobromid, hidroklorid, hidroxi-naftoát, jodid, izotionát, laktát, laktobionát, laurát, malát, maleát, mandelát, mezilát, metil-bromid, metil-nitrát, metilszulfát, mükát, napszilát, nitrát, N¹metil-glükaminammóniumsó, oleát, pamoát (embonát), palmitát, pantotenát, foszfát/difoszfát, poligalakturonát, szalicilát, sztearát, szulfát, szubacetát, szukcinát, tannát, tartarát, teoklát, tozilát, trietil-jodid és valerát. A gyógyászatilag elfogadható sók elõállításában hasznosítható savakra és bázisokra reprezentatív példaként a következõket említhetjük: savak, többek között ecetsav, 2,2-diklór-ecetsav, acilezett aminosavak, adipinsav, algininsav, aszkorbinsav, L¹aszparaginsav, benzolszulfonsav, benzoesav, 4¹acetamido-benzoesav, (+)-kámforsav, kámforszulfonsav, (+)-(1S)-kámfor--szulfonsav, kaprinsav, kaproesav, kaprilsav, cinnaminsav, citromsav, ciklaminsav, dodecil-kénsav, etán-1,2-diszulfonsav, etánszulfonsav, 2¹hidroxi-etánszulfonsav, hangyasav, fumársav, galaktarunsav, gentizinsav, glükoheptonsav, 16

17 D¹glükonsav, D¹glükoronsav, L¹glutaminsav, ¹oxoglutársav, glikolsav, hipurinsav, hidrogén-bromid, hidrogén-klorid, (+)-L-tejsav, (±)-DL-tejsav, laktobionsav, maleinsav, ( )-L-almasav, malonsav, (±)-DL-mandulasav, metánszulfonsav, naftalin-2-szulfonsav, naftalin- 1,-diszulfonsav, 1¹hidroxi-2-naftoesav, nikotinsav, salétromsav, oleinsav, orotinsav, oxálsav, palmitrinsav, pamoesav, foszforsav, L¹piroglutaminsav, szalicilsav, 4¹amino-szalicilsav, szebacinsav, sztearinsav, borostyánkõsav, kénsav, tanninsav, (+)-L-borkõsav, tiociánsav, p¹toluolszulfonsav és undecil-karbonsav; és bázisok, többek között ammónia, L¹arginin, benetamin, benzatin, kalcium-hidroxid, kolin, deanol, dietanolamin, dietil-amin, 2¹(dietil-amino)-etanol, etanol-amin, etilén-diamin, N¹metil-glükamin, hidrabamin, 1H¹imidazol, L¹lizin, magnézium-hidroxid, 4¹(2¹hidroxi-etil)-morfolin, piperazin, kálium-hidroxid, 1¹(2¹hidroxi-etil)-pirrolidin, szekunder aminok, nátrium-hidroxid, trietanolamin, trometamin és cink-hidroxid. A jelen találmány továbbá olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek egy vagy több (I) általános képletû vegyületet és/vagy egy vagy több (II) általános képletû vegyületet tartalmaznak egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal együtt. Az itt ismertetett találmány szerinti vegyületekbõl egyet vagy többet hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények elõállíthatók úgy, hogy a hatóanyagot vagy hatóanyagokat bensõségesen összekeverjük egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal a gyógyszergyártásra hagyományosan jól ismert módszerek szerint. A hordozóanyag igen különbözõ formájú lehet az alkalmazni kívánt beadási módtól (például orális vagy parenterális) függõen, így például folyékony halmazállapotú, orálisan beadható készítmények, például szuszpenziók, elixírek és oldatok esetén a célszerûen alkalmazható hordozóanyagok és adalék anyagok közé tartoznak például a víz, glikolok, olajok, alkoholok, ízesítõszerek, konzerválószerek, stabilizátorok és színezékek; szilárd halmazállapotú, orálisan beadható készítmények, így például porok, kapszulák és tabletták esetén a célszerûen alkalmazható hordozó- és adalék anyagok közé tartoznak keményítõféleségek, cukrok, hígítók, granuláló ágensek, csúsztatok, kötõanyagok és szétesést elõsegítõ ágensek. A szilárd halmazállapotú, orálisan beadható gyógyászati készítmények be is lehetnek vonva olyan anyagokkal, mint például a cukrok, vagy a bélben feloldódó bevonattal, így az abszorpció fõ helye módosítható. Parenterális beadás esetén a hordozóanyag rendszerint steril víz, és további adalékok adagolhatók az oldékonyság növelése vagy konzerválás céljából. Elõállíthatunk injektálható szuszpenziókat vagy oldatokat is, vizes hordozóanyagokat használva megfelelõ adalék anyagokkal együtt. A találmány szerinti gyógyászati készítmények elõállítása céljából egy vagy több találmány szerinti vegyületet mint hatóanyagot bensõségesen összekeverünk egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal a gyógyszergyártásra jól ismert módszerek szerint, amikor a hordozóanyag a legkülönbözõbb formájú lehet a beadás kívánt módjától függõen, azaz például hogy a beadás orálisan vagy parenterálisan, például intramuszkulárisan történik. Orális dózisként beadható készítmények elõállításához bármely szokásos, a gyógyszergyártásban elfogadott hordozóanyagot hasznosíthatunk. Így például folyékony halmazállapotú, orálisan beadható készítmények, például szuszpenziók, elixírek és oldatok esetén a célszerûen alkalmazható hordozóanyagok és adalék anyagok közé tartoznak a víz, glikolok, olajok, alkoholok, ízesítõszerek, konzerválószerek és színezékek; szilárd halmazállapotú, orálisan beadható készítmények, így például porok, kapszulák, tabletták, ovális alakú kapszulák és zselatinkapszulák esetén a célszerûen alkalmazható hordozóanyagok és adalék anyagok közé tartoznak keményítõféleségek, cukrok, hígítók, granuláló ágensek, csúsztatók, kötõanyagok és szétesést elõsegítõ ágensek. Beadásuk egyszerûségére tekintettel a tabletták és a kapszulák jelentik a leginkább elõnyös orálisan beadható dózisegységformákat, amelyek esetén értelemszerûen szilárd halmazállapotú gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokat hasznosítunk. Kívánt esetben a tabletták be lehetnek vonva cukorral vagy bélben oldódó bevonattal szokásos módon. Parenterálisan beadható gyógyászati készítmények esetén a hordozóanyag rendszerint steril víz, bár használhatunk további komponenseket, így például az oldékonyság növelése vagy konzerválás céljából. Injektálható szuszpenziók is elõállíthatók, ezek esetében megfelelõ folyékony hordozóanyagokat, valamint adalék anyagként például szuszpendálószereket használunk. A találmány szerinti gyógyászati készítmények dózisegységenként, azaz például tablettánként, kapszulánként, poronként, injekciónként vagy teáskanállal adagolható készítményenként a hatóanyagból olyan mennyiséget tartalmaznak, amire a fentiekben ismertetett módon egy hatásos dózis biztosításához szükség van. Az itt ismertetett találmány szerinti készítmények dózisegységenként, azaz tablettánként, kapszulánként, porként, injekcióként, kúpként vagy teáskanállal beadható készítményként mintegy 0 0 mg hatóanyagot tartalmaznak, és beadhatók naponta mintegy 0,1,0 mg/testtömeg¹kg, elõnyösen mintegy 0, 2, mg/testtömeg¹kg dózisban. A dózisok azonban változhatnak a betegek igényétõl, a kezelendõ állapot súlyosságától és a konkrét esetben alkalmazott vegyülettõl függõen. A beadás történhet naponta vagy posztperiodikus módon. Elõnyösen az említett készítmények egységes dózisformákban, így például tabletták, pilulák, kapszulák, porok, granulák, steril parenterális oldatok vagy szuszpenziók, mérhetõ mennyiségû aeroszolok vagy folyékony halmazállapotú permetek, cseppek, ampullák, autoinjektálható készítmények vagy kúpok formájában vannak például orális, parenterális, intranazális, szublingvális vagy rektális alkalmazásra, vagy pedig inhalálás vagy belélegzés útján történõ alkalmazásra. Alternatív módon a készítmények elkészíthetõk olyan formában, amely alkalmas egyszer egy héten vagy egyszer egy hónapban történõ beadásra; így például a hatóanyag egy oldhatatlan sóját, például dekanoátsóját alkalmazhatjuk intramuszkuláris injektálásra alkalmas 17

18 depotkészítmény elõállításához. Szilárd halmazállapotú készítmények, így például tabletták elõállítására az alapvetõ hatóanyagot összekeverjük egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal, például hagyományos tablettázókomponensekkel, így például kukoricakeményítõvel, laktózzal, szacharózzal, szorbittal, talkummal, sztearinsavval, magnézium-sztearáttal, dikalcium-foszfáttal vagy gyantákkal, és más gyógyászatilag elfogadható hígítókkal, például vízzel, amikor egy szilárd halmazállapotú elõformulálási készítményt kapunk, amely valamelyik találmány szerinti vegyületbõl vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sójából készült homogén keveréket tartalmaz. Amikor az ilyen elõformulálási készítményeket mint homogéneket említjük, ez alatt azt értjük, hogy a hatóanyag egyenletesen el van oszlatva a készítményben úgy, hogy a készítmény egyszerûen felosztható azonosan hatékony dózisformákra, például tablettákra, pirulákra és kapszulákra. Ezt a szilárd elõformulálási készítményt azután felosztjuk a fentiekben említett típusú, a találmány szerinti hatóanyagból mintegy 0,1 00 mg mennyiséget tartalmazó egységes dózisformákra. Az új összetételû tablettákat vagy pilulákat bevonhatjuk vagy más módon kezelhetjük abból a célból, hogy a nyújtott hatás elõnyét biztosító dózisformát kapjuk. Így például a tabletta vagy pilula tartalmazhat egy belsõ dózist és egy külsõ dózist, az utóbbit olyan formában, amely körülveszi az elõbbit. A kétféle komponenst elválaszthatjuk egy, a bélben oldódó réteggel, amely arra szolgál, hogy a gyomorban történõ szétesésnek ellenálljon, így ez a réteg lehetõvé teszi azt, hogy a belsõ komponens érintetlenül jusson el a duodénumban, vagy felszabadulása késést szenvedjen. Az ilyen bélben oldódó rétegek vagy bevonatok elõállításához a legkülönbözõbb anyagokat hasznosíthatjuk, így például számos különbözõ polimersavat tartalmazó anyagokat említhetünk, például sellakot, cetil-alkoholt és cellulóz-acetátot. A találmány szerinti új készítmények folyékony halmazállapotú formáiként megemlíthetjük az orálisan vagy injektálással beadhatókat, így például vizes oldatokat, megfelelõen ízesített szirupokat, vizes vagy olajos szuszpenziókat és olyan ízesített emulziókat, amelyek egy emészthetõ olajjal, így például gyapotmagolajjal, szezámolajjal, kókuszdióolajjal vagy földimogyoróolajjal készülnek; végül még megemlíthetjük az elixíreket és hasonló gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal készült kompozíciókat. A vizes szuszpenziók elõállításához célszerûen alkalmazható diszpergálószerekre vagy szuszpendálószerekre példaképpen megemlíthetünk szintetikus és természetes gyantaféleségeket, így például tragakantgyantát, akáciagyantát, alginátokat, dextránt, nátrium-karboxi-metil-cellulózt, metil-cellulózt, poli(vinil-pirrolidon)¹t vagy zselatint. A jelen találmány végrehajtható továbbá egy olyan gyógyászati készítmény alkalmazásával, amely a korábbiakban említett vegyületek bármelyikét és gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmaz. A gyógyászati készítmény mintegy 0,1 mg és 00 mg, elõnyösen mintegy 0 mg és 0 mg közötti mennyiségû hatóanyagot tartalmaz, és bármilyen olyan összetételû lehet, ami megfelel a választott beadási útnak. A hordozóanyagok fogalomkörbe tartoznak a szükséges és közömbös gyógyszergyártási segédanyagok, így például korlátozás nélkül kötõanyagok, szuszpendálószerek, csúsztatószerek, ízesítõszerek, édesítõszerek, konzerválószerek, színezékek és bevonatok. Az orális beadásra alkalmas készítmények közé tartoznak például szilárd halmazállapotú készítmények, így például pilulák, tabletták és kapszulák (ezek közül mindegyik lehet azonnali hatóanyag-leadású, megadott idõben hatóanyagot leadó és késleltetett hatóanyag-leadású), granulák és porok, továbbá a folyékony halmazállapotú készítmények közé tartoznak például oldatok, szirupok, elixírek, emulziók és szuszpenziók. A parenterális beadásra alkalmas gyógyászati formák közé tartoznak steril oldatok, emulziók és szuszpenziók. Elõnyös módon a találmány szerinti vegyületeket naponta egyszer adjuk be, vagy pedig a napi teljes dózis beadható megosztott dózisokban napi kétszeri, háromszori vagy négyszeri alkalommal. Továbbá a találmány szerinti vegyületek beadhatók intranazális formában megfelelõ intranazális hordozóanyagokkal topikális módon vagy transzdermális bõrtapaszok útján, mely készítmények mindegyike az adott területen jártas szakember számára jól ismert. Transzdermális módon való formában való beadáskor a dózis természetesen folyamatos, semmint szakaszonkénti a teljes kezelési idõszakban. Orális beadásra alkalmas tabletták vagy kapszulák esetén a hatóanyagot mint komponenst kombinálhatjuk egy orális, nem mérgezõ, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal, például etanollal, glicerinnel vagy vízzel. Sõt, amennyiben kívánatos vagy elõnyös, a készítmény tartalmazhat alkalmas kötõanyagokat, csúsztatókat, szétesést elõsegítõ anyagokat és színezékeket. A célszerûen alkalmazható kötõanyagokra megemlíthetjük korlátozás nélkül a keményítõt, zselatint, természetes cukrokat (például a glükózt vagy ¹laktózt), kukoricaalapú édesítõszereket, természetes és szintetikus gyantákat (így például tragakantgyantát vagy akáciagyantát) vagy a nátrium-oleátot, nátriumsztearátot, magnézium-sztearátot, nátrium-benzoátot, nátrium-acetátot és nátrium-kloridot. A szétesést elõsegítõ anyagokra példaképpen megemlíthetjük korlátozás nélkül a keményítõt, metil-cellulózt, agar-agart, bentonitot és a xantángyantát. A folyékony halmazállapotú formák tartalmazhatnak célszerûen megválasztott ízesítõszereket, szuszpendálószereket vagy diszpergálószereket, így például szintetikus és természetes gyantákat, közelebbrõl például tragakantgyantát, akáciagyantát vagy metilcellulózt. Parenterális beadás céljából steril szuszpenziók és oldatok hasznosíthatók célszerûen. Ha intravénás beadás kívánatos, akkor olyan izotóniás készítményeket hasznosítunk, amelyek általában tartalmaznak alkalmas konzerválószereket. A találmány szerinti gyógyászati készítmények elõállítása céljából valamely (I) általános képletû vegyületet mint hatóanyagot bensõségesen összekeverünk egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal a 18

19 gyógyszergyártásban jól ismert módszerek szerint, mely hordozóanyag a legkülönbözõbb formájú lehet a kívánt beadásnak (például orális vagy parenterális) megfelelõ készítmény jellegétõl függõen. A célszerûen alkalmazható, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagok a szakirodalomból jól ismertek. Ilyen gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokat ismertetnek például a The Handbook of Pharmaceutical Excipients címû kézikönyvben, amely megjelent az Amerikai Gyógyszerészeti Társaság és az Egyesült Királyság Gyógyszerészeti Társasága közös kiadásában. Gyógyászati készítmények elõállítására szolgáló módszereket ismertettek számos különbözõ publikációban, így például a Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets címû könyvben (második kiadás, felülvizsgált és kiterjesztett, 1 3. kötetek, szerkesztõ Lieberman és munkatársai); a Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications címû könyvben (1 2. kötetek, megjelent Avis és munkatársai szerkesztésében); és a Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems címû könyvben (1 2. kötetek, megjelent Lieberman és munkatársai szerkesztésében a Marcel Dekker, Inc. kiadó gondozásában). A találmány szerinti vegyületek beadhatók az elõzõekben ismertetett készítmények bármelyikének formájában, illetve a szakirodalomból jól ismert dózisokban, amennyiben az itt ismertetett rendellenességek kezelésére van szükség. Felnõtt ember esetén naponta a találmány szerinti termékek dózisa széles tartományban, 0,01 mg és 00 mg között változhat. Orális beadás esetén a készítményeket elõnyösen olyan tabletták formájában alkalmazzuk, amelyek a hatóanyagból a kezelendõ beteg szimptomatikus beállítására 0,01, 0,0, 0,1, 0,, 1,0, 2,,,0,,0, 1,0, 2,0, 0,0, 0,, 0, vagy 00 mg¹ot tartalmaznak. A hatóanyagból hatékony mennyiséget biztosít rendszerint naponta mintegy 0,01 mg/testtömeg¹kg és mintegy 0 mg/testtömeg¹kg közötti mennyiség. Elõnyösen ez a tartomány naponta mintegy 0, mg/testtömeg¹kg és mintegy,0 mg/testtömeg¹kg, különösen elõnyösen mintegy 1,0 mg/testtömeg¹kg és mintegy 3,0 mg/testtömeg¹kg közötti. A vegyületeket naponta egy négy alkalommal adjuk be. A beadandó optimális dózisok egyszerûen meghatározhatók az adott területen jártas szakemberek által, és ezek az optimális dózisok változnak a konkrét esetben alkalmazott vegyülettõl, a beadás módjától, a készítmény hatóanyag-tartalmától és a megbetegedés elõrehaladtától függõen. Ráadásul a kezelendõ konkrét beteggel kapcsolatos faktorok, így például a beteg kora, testtömege, étrendje és a beadás módja szükségessé teszi a dózis pontos beállítását. Az adott területen jártas szakember számára érthetõ, hogy alkalmas, ismert és általánosan elfogadott sejt/állat modelleket alkalmazva mind in vivo és mind in vitro kísérletek elõre jelzik egy adott kísérleti vegyület képességét egy adott rendellenesség kezelésére vagy megelõzésére. Az adott területen jártas szakember számára az is érthetõ, hogy humán klinikai kísérletek, beleértve emberen elõször végrehajtott kísérleteket, illetve a dózismeghatározási és hatékonysági kísérleteket, egészséges betegeken és/vagy egy adott megbetegedéstõl szenvedõ betegeken hajthatók végre jól ismert klinikai és orvosi módszerekkel. A következõ példákat segítségként adjuk meg a találmány megértéséhez, így ezek nem korlátozzák semmilyen módon a találmánynak a késõbbiekben következõ igénypontokban meghatározott oltalmi körét. A következõkben ismertetésre kerülõ példákban egyes szintézistermékeket úgy említünk, mint amelyeket mint maradékokat különítettünk el. Az adott területen jártas szakember számára érthetõ, hogy a maradék kifejezés nem korlátozza azt a fizikai állapotot, amelyben a termék volt elkülönítésekor, így az lehet például egy szilárd anyag, egy olaj, egy habszerû anyag, egy gyanta vagy egy szirup. 1. példa [Lásd a JACS, 111, (1989) szakirodalmi helyen ismertetett módszert is] Egy ml térfogatú gömblombikba bemértük egy frissen kinyitott cézium-triklorid-fiola tartalmát (,0 g, mmol), majd az így kapott keveréket nagyvákuum alatt 1 C hõmérsékleten négy órán át kevertük. Ezt követõen a lombikba közömbös gázt juttattunk még azalatt, hogy tartalma forró volt. A lombikot ezután lehûtöttük jeges fürdõben. A lombikba beadagoltunk élénk keverés közben egyszerre ml THF¹et, majd a jeges fürdõt eltávolítottuk, és a kapott szuszpenziót a környezet hõmérsékletén 16 órán át kevertük. Ezután az így kapott szuszpenzióhoz hozzáadtuk 3,14 g ( mmol) etilén-deltanon 1 ml THF-fel készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet szobahõmérsékleten egy órán át kevertük, majd 0 C hõmérsékletre lehûtöttük. A keverékhez ezután hozzáadtunk élénk keverés közben ml 0, M, THF-fel készült izopropenil-magnézium-bromid-oldatot (1 mmol). perc elteltével a reakcióelegyet ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal kezeltük, majd a terméket 0¹0 ml etil-acetáttal háromszor extraháltuk. Az egyesített extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül ismét telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk. Az így kapott keveréket ezután szárítottuk, majd betöményítettük, amikor a címadó vegyületet kaptuk nyerstermékként szürkésfehér színû, szilárd anyag formájában. Ezt a terméket további tisztítás nélkül felhasználtuk a következõ reakciókban. 1 H NMR (CDCl 3 ),8 (s, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,68 (s, 1H), 3 (s, 4H), 2,48 1,26 (m, 22H), 0,91 (s, 3H). Tömegspektrum (továbbiakban: MS): MH+ (37) 19

20 2. példa 6,28 g (,0 mmol) etilén-deltanon 0 ml THF-fel készült oldatához hozzáadtunk 44 ml (44 mmol), etilészterrel készült 1,0 M allil-magnézium-bromid-oldatot. Az így kapott oldat sárgából barna színûvé változott az allil-magnézium-bromid adagolásakor, majd újra vissza sárga színûvé. A reakcióelegyet nitrogéngáz alatt egy éjszakán át szobahõmérsékleten kevertük, majd telített vizes ammónium-klorid-oldatot adtunk hozzá. A reakcióelegyet ezután kevertük, majd etil-acetátot adtunk hozzá, és ismét kevertük. Ezt követõen a fázisokat szétválasztottuk, és a vizes fázist etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat magnézium-szulfát fölött szárítottuk, szûrtük és bepároltuk. A kapott maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, eluálószerként 0% és % közötti mennyiségû dietil-étert tartalmazó diklór-metánt használva. Így a címadó vegyületet kaptuk maradékként. 1 H NMR (0 MHz, CDCl 3 ) 6,00 (m, 1H),,61 (s, 1H),,21,13 (m, 2H), 3,99 (s, 4H), 2, 2,48 (s, 1H), 2,33 1, (m, 17H), 1,0 1,32 (m, 2H), 1,26 1,16 (m, 1H); 0,88 (s, 3H). MS: MH+=37, M+Na=378,9, MH (¹víz)= példa A címadó vegyületet a 2. példában ismertetett módszerrel állítottuk elõ g (1,0 mmol) etilén-deltanonból kiindulva. Szilikagélen végzett oszlopkromatográfiás tisztítás (% etil-acetátot tartalmazó hexánnal mint eluálószerrel) után a címadó vegyületet kaptuk szürkésfehér színû, szilárd anyagként. 1 H NMR (CDCl 3 ) 6,02 (m, 1H),, (s, 1H),,12 (d, 1H, J=,6 Hz), 3,08 (s, 4H), 3,46 (s, 1H), 2,7 1,1 (m, 19H), 1,08 (d, 3H, J=7,0 Hz), 0,93 (s, 3H). MS: MH+ (371), MNa+ (393) 4. példa ,13 g (22,7 mmol) etilén-deltanon (A) 1 ml THFfel készült oldatához hozzáadtunk 0 ml (0 mmol) 0, M 1¹propinil-magnézium-bromid-oldatot, majd további ml THF¹et. Az így kapott reakcióelegyet szobahõmérsékleten két órán át kevertük, majd telített ammónium-klorid-oldatot adtunk hozzá. A reakcióelegyet ezután etil-acetáttal kétszer extraháltuk, majd az egyesített szerves extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítottuk, szûrtük és bepároltuk. Ekkor a címadó vegyületet kaptuk barna színû, szilárd anyagként. A terméket további tisztítás nélkül felhasználtuk a következõ reakciókban. 1 H NMR (0 MHz, CDCl 3 ),62 (d, J=1,7 Hz, 1H), 3,99 (s, 4H), 2,66 (d, J=17,6 Hz, 1H), 2,6 2,1 (m, 1H), 2,28 1,68 (m, 17H), 1,43 1, (m, 3H), 0,82 (s, 3H). MS: MH+=3,2, MH (¹víz)=337,2. példa 3,14 g (,0 mmol) etilén-deltanon (A) ml THF-fel készült oldatához hozzáadtunk 2 ml (2 mmol), dietiléterrel készült 1,0 M fenil-etinil-magnézium-bromid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz alatt szobahõmérsékleten két órán át kevertük. Ezután további ml fenil-magnézium-bromid-oldatot adagoltunk, majd a reakciót egy éjszakán át folytatódni hagytuk. Ezt követõen telített ammónium-klorid-oldatot adagoltunk, majd a reakcióelegyet etil-acetáttal háromszor extraháltuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnéziumszulfát fölött szárítottuk, szûrtük és bepároltuk. A kapott maradékot oszlopkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként % és % közötti mennyiségû etilacetátot tartalmazó hexánt használva. Így a címadó vegyületet kaptuk fehér színû, szilárd anyagként. 1 H NMR (0 MHz, CDCl 3 ) 7,41 7,39 (m, 2H), 7,31 7,28 (m, 3H),,64 (t, J=2,7 Hz, 1H), 4,12 (s, 4H), 2,80 2,72 (d, J=17,7 Hz, 1H), 2,6 2,2 (m, 1H), 2,43 2,36 (m, 1H), 2,28 1,7 (m, 14H), 1,49 1, (m, 1H), 1,31 1,22 (m, 1H), 0,90 (s, 3H). MS: MH+=417,1, M+Na=439,2, MH (¹víz)=399,3 6. példa