1. eset Esetmegoldások Májbetegségek Dr Nagy Éva 66 éves nő mellkasi diszkomfort és dyspnoeval jelentkezik az orvosnál. A laboratóriumi eredményeiben izolált ASAT(GOT) emelkedés látható. Nyugdíjas tanár, nem szed gyógyszert, < 2 uncia (kb. 56g) alkoholt fogyaszt naponta. Fizikai vizsgálat: egészségesnek tűnő nő (sclera nem icterusos, has puha, betapintható, máj-lép megnagyobbodás nélkül, oedema nincs). 2009. november 4. Hogyan értékeljük a laboratóriumi eredményeket? 1. eset Alkohol eltiltása További vizsgálatok májbetegség irányában Milyen vizsgálatok utalnak a májbetegség jelenlétére? Máj funkciót jelző tesztek Fehérje acs: Albumin (felezési idő: 20 nap), PT (felezési idő: 4-6 óra,) γ- globulinok (poliklonális emelkedés), α1-antitrypsin, cöruloplazmin, transzferrin, ferritin, α-fetoprotein, glutation_s_transzferáz Bilirubin acs: TBi, DBi, Bilirubin konjugátum Szénhidrát acs:glükagon, terhelési tesztek Zsír acs: lipidek, lipoproteinek, epesav Hormon acs.: szteroid, peptid hormon szintézis i Gyógyszerek és idegen vegyületek kiválasztása Dinamikus tesztek 14C-aminopirin-légzési teszt- CYP450 függő demetilációt teszteli, galaktóz eliminációs kapacitás- galaktózfoszforiláció teszteli MRGX-monoetilglicinxilid kialakulás vizsgálata lignokain bolus adása után Raktározás: Fe ferritin, Cu-cöruloplazmin Máj károsodást jelző tesztek Plazma enzimek: GOT/ASAT, GPT/ALAT, ALP, GGT Kóreredetre utaló: Vírus szerológia, Auto-antitestek, AFP, biopszia Leggyakoribb tesztek ASAT/GOT, ALAT/GPT Cholestasis: ALP, GGT, 5 -nucleotidase (glycosylphosphatidylinositol-anchored membran protein) Hepatitis, májsejt károsodás: LDH, ASAT/GOT, ALAT/GPT Magas cc: citoplazmában: GOT/ASAT vs szérum GPT/ALAT vs szérum máj, 7000x 2800x vese, 4500x 1200x szívizom, 8000x 400x vázizom 5000x 300x Azaz ALAT/GPT specifikusabb májra, mint ASAT/GOT. Félélet idő: ASAT/GOT 16 óra, ALAT/GPT 50h Funkció: amino csoport átvitele B6 vitamin kofaktor jelenlétében 1
1. eset Nem máj eredet: Szívizom sérülés Vázizom sérülés Hemolízis Máj eredet gyakoribb: Máj eredet ritkább: CK, CK-MB, Troponin T/I CK, aldolase, myoglobin LDH, Hgb, Reti, kenet, haptoglonin, TBi- DBi, vizelet Bi, vizelet UBG Vírus, toxikus anyagok, ischemia, Reye sy, autoimmun betegség Hemochromatosis, nem alkoholos zsírmáj, Wilson betegség GOT(ASAT) 544 U/L (11-47) GPT(ALAT) 23 U/L (7-53) GGT 25 U/L (11-50) ALP 95 U/L (38-126) TBi 4 mg/l (3-11) DBi 2 mg/l (0-3) LDH 373 U/L (100-250) Hgb 139 g/l (121-151) Reti 0,8% (0,5-1,5) Haptoglobin 0,97 g/l (0,27-2,20) TSH 3,6 miu/l (0,35-5,50 ) Aldolase 4,5 U/L (<8) CK 116 U/L (38-234) 1. eset Antinuclear antibodies negatív Anti-smooth muscle antibodies negatív Antimitochondrial antibodies negatív α1-antitrypsin 1,67 g/l (0,7-2,1) ferritin 202 mg/l (10-291) Ceruloplasmin 380 mg/l (180-460) Hepatitis B surface antigen nonreactive Anti-hepatitis C virus nonreactive Hasi, melkasi CT normal Egyéb lehetőség? Macro-ASAT/GOT Autoimmun ellenanyag + enzim komplex Nagy molekula tömeg, clearance késleltetett Prevalencia bizonytalan ( PubMed: Asparate aminotransferase and macroenzyme* : 23 találat (1985-2009) Kapcsolt: autoimmun betegséghez (RA, SLE, cryoglobulinemia, gyulladásos bélbetegség) Krónikus májbetegség, malignus májbetegség IgA-AST komplex DE! a macroenzim jelenléte önmagában nem patológiás! Macro-ASAT/GOT kimutatása Electrophoresis PEG Precipitáció (polyethylene glycol) Protein A és protein G-Sepharose gyöngyökkel Ig kötődéssel történő kivonás >95% Gel filtrációs chromatographia ~40% 2
2. eset 47 éves nő 5 éve ismert PBC (primer biliaris cirrhosis) pozitív antimitochondrialis antitest, máj biopszia alapján. Erős dohányos, kezelt Hashimoto thyreoiditis Családban: RA, hyperlipidemia, cardiovascularis betegségek. Terápiát (ursodezoxikólsav- elsődleges epesavcholesterin felszívódást csökkenti, védi a májsejteket az apoptózistól, epekiválasztást fokozza) nem tolerálja. Véres széklet Primer Biliaris Cirrhosis 90%ban 30-65 éves nők autoimmun eredet, társulhat más AI betegségekkel g (Hashimoto thyreoiditis, scleroderma, Sjögren-sy) ALP emelkedés, icterus, világos széklet, viszketés, gyengeség, hypercholesterinemia, xanthoma 2. eset Icterus sclerán Sclerodactylia Megnagyobbodott gy máj Bőrön fehéres papulák Hasi CT-n mellékleletként jelentős atherosclerosis az aortoiliacalis érrendszerben, tágulat a jobboldlai a. comm. iliaca-n. 2. eset ALP 1328 U/L (39-100) ASAT/GOT 122 U/L (8-43) ALAT/GPT 80 U/L (7-45) TBi 52,5 μmol/l (1,75-17,5) DBi 33,33 μmol/l (052) 0-5,2) Albumin 26 g/l (35-50) Total Koleszterol 27,5 mmol/l (<5,2) TG 1,95 mmol/l (<1,73) HDL-Koleszterol 0,62 mmol/l (1-1,56) LDL-Koleszterol 26 mmol/l (<2,6) ApoB 247 mg/dl (44-148) 2. eset Atherosclerosis Lipid eltérések Kardiologus Ismétlés más módszerrel: Ultracentrifugálás Lipid elfo Egyéb cardiovascularis rizikó faktorok Miért kell vizsgálni? Rizikó faktor: CV esemény szűrés prevenció és terápia Rizikó faktor: pancreatitis, máj cirrhosis szűrés prevenció és terápia Kit kell vizsgálni? Magas-közepes kockázatúak legalább évente egyszer: tünetekkel: Coronary or cerebrovascular syndrome or peripheralis vascular disease Diabetes mellitus or metabolic syndrome tünetek nélkül, de: Obesity Lipaemic serum Family history of CVD Hypertension: >180/110 Hgmm Cholesterol: >8.00 mmol/l, LDL-C:>6.00 mmol/l, Minden felnőtt (>20 year) ajánlott 3
Rizikó becslés 2003 európai SCORE project alapján (aszimptomatikus betegek) Ultracentrigugálá s 5,22 19,22 2. eset Kémiai analizátor Total Koleszterol 27,5 mmol/l (<5,2) TG 1,95 mmol/l (<1,73) HDL-Koleszterol oes teo 0,62 mmol/l o/ (1-1,56) LDL-Koleszterol (számolt)26 mmol/l (<2,6) Számolt LDL-Koleszterin LDL-K= össz koleszterin (HDL-K + TG/2,2) Friedewald formula W T et al 1972 Clin Chem 18:499 Lp(a) nincs, HDL, LDL nem detektálható, széles sáv VLDL- LDL között Nem alkalmazható: TG >4,5 mmol/l Chylomicronaemia TG-riched lipoproteinaemia (VLDL, remnants, IDL, dysbetalipoproteinaemia) Lp(a) Lipoprotein X Lipoproteinek LpX Gyakran előfordul cholestatis mellett (pl. PBC) Magas cholesterinnel jár Atípusos lipoprotein Nem észterifikált choleszterin túlsúly és ApoB hiány LpX interferál a rutin lipid mérésekkel. Atherogén hatása nem bizonyított, de feltételezhető 4
Lipoprotein metabolizmus E B48 A LCAT LPL CII LPL B100 LDL-R HMG-Co-A reductase (de novo cholesterol synthesis) ACAT (cholesterol esterification) Másodlagos okok nagyon gyakoriak! TG Chol HDL-C Other DM VLDL Obesity Alcohol abuse Nephropathy Lp(a) Drugs Dysglobulinaemia Nephrosis sy. Hypothyroidism LDL-C Cholestasis Anorexia nervosa Megfontolandók Gondoljunk a secunder hyperlipidaemiákra. Preanalitika: éhgyomri, ismételt vizsgálat (alkohol, AMI, glicerin kezelés). Analitika: LpX zavaró hatása (ionok, fotometria), lipid mérés, apob, kalkulált eredmények (LDL)... Postanalitika: A lipid eredmények kiadásakor jelezni kell a LpX jelenlétét, annak zavaró hatását a többi laboratóriumi paraméterre. Kezelés az elsődleges ok kezelése: PBC, cholestasis USDA HIBA a koleszterin csökkentő terápiával kezdeni- statin: az LDL receptor mediált kiürüléssel nincs kapcsolata (ApoB hiány) és májkárosító hatása miatt!!! 3. eset Az artritiszes üzletember Az artritiszes üzletember Anamnézis: 56 éves üzletember hasi fájdalomra, boka duzzadásra, izületi fájdalmakra és 3-4 éve tartó impotenciára panaszkodik. A nagybátyja cirrhosisban szenved. Fizikális vizsgálat: Napbarnított, mellkasán csillag naevus, palmaris erythema, ascites, 2+ boka körüli oedema; máj, lép normális, here atrophia Laboratóriumi vizsgálatok: Glukóz 8.2 mmol/l (<6.1) Bilirubin 22 umol/l (<20) GOT 62 U/L (<40) GPT 71 U/L (<42) ALP 82 U/L (<250) GGT 27 U/L (<45) Albumin 29 g/l (35-50) Laboratóriumi diagnózis: Enyhe hepatocelluláris károsodás, cirrhosis További vizsgálatok: vírus szerológia negatív anti-nukleáris antitest negatív anti-simaizom antitest negatív alfa1-antitripszin 1.3 g/l (0.8-2.0) caeruloplasmin 300 mg/l (180-450) Vas 57 umol/l (12-30) Vaskötő kapacitás 98 % (20-50) Ferritin 2675 ug/l (17-270) 5
Az artritiszes üzletember Diagnózis: Haemochromatosis Genetika: Autoszomális recesszív, kóros duodenalis Fe felszívódás Prevalencia: 10% carrier, >3:1000 homozygota, HLA-HH?Szűrő programok (TVK, Fe, ferritin, genetika) Kezelés: családtagok szűrése phlebotomia - diabetes, májfunkció javul, - arthritis, impotencia, sterilitás nem javul A máj cirrhosis fázisai Kompenzációs fázis - Kóros májfunkciós tesztek Emelkedett ALP, alacsony albumin Aktív fázis - progresszív nekrózis Emelkedett GOT, GPT, ALP, GGT Dekompenzációs fázis - májelégtelenség Emelkedett GOT, ALP, bilirubin Csökkent albumin és alvadási faktorok 43 éves afro-amerikai férfi HT, Depresszió, kr. alkohol fogyasztás Sürgősségi osztályra kerül mellkasi fájdalommal. Labor eltérés: ASAT/GOT: 14000 U/L (5-41) ALAT/GPT: 6400 U/L (8-45) Fulmináns májkárosodás Újabb részletesebb anamnézis: 3 nappal korábban öngyilkossági kísérlet 4L vodka és 1,5 doboz acetaminophen (~ 15g/nap) Th: NAC (N-acetylcystein) bólusban Acetaminophen (Paracetamol) Az egyik leggyakoribb oka a mérgezéseknek. 150 halálozás/év az Egyesült Királyságban. Gyors felszívódás (30-60 min), gyors metabolizmus (t1/2=2h) 4g/nap Biztonságos 10-15g/nap Hepatotoxicus 20-25g/nap Fatalis. Specifikus antidotum áll rendelkezésünkre. A hepatotoxicitás nem jósolható meg a klinikai képből. A hepatotoxicitás megjósolható a paracetamol plasmakoncentrációjából. Az N-acetilcisztein parenteralisan adva képes a paracetamolt nem mérgező metabolitokká alakítani. 6
Glükuronidálás és szulfatálás konjugátumok Acetaminophen anyagcseréje: 90% 10% acetaminophen kiválasztás Máj- és vesekárosodás CYP450 Reaktiv Metabolit NAPQI Glutationnal való konjugáció Nem toxikus konjugátumok alkohol alkohol NAC 24. órában újabb labor: ASAT/GOT: 11000 U/L (8-48) ALAT/GPT 6510 U/L (7-55) TBi: 395 μmol/l (2-17) DBi: 207 μmol/l (<5) Th: NAC (N-acetylcystein) folytatása + nitroglycerin a mellkasi panaszra További dyspnoe Hgb O2 saturatio: 89% Mellkas Rtg: negatív Labor Hgb 137 g/l (135-175 g/l) Methemoglobin 4% (<1,5%) O2 terápia mellett is hypoxiás maradt VVT morfológia 48 órás labor: Hgb 75 g/l (135-175 g/l) Methemoglobin 6% (<1,5%) Reticulocyta 11,5% (0,6-1,83) Haptoglobin 1,4 μmol/l (3-20) MCV 97,8 fl (81,2-95,1) LDH 6870 U/L (122-222) Direkt Coombs negatív Kenet bite cells, Heinz body, blister cells enzim szint, Heinz testek Hgb elfo Coombs tesztek, auto antitestek DIC panel Karbamid, Kreatinin, Máj enzimek Pettit: A Klinikai haematologia alapjai 48 órás labor: Hgb 75 g/l (135-175 g/l) Methemoglobin 6% (<1,5%) Reticulocyta 11,5% (0,6-1,83) Haptoglobin 1,4 μmol/l (3-20) MCV 97,8 fl (81,2-95,1) LDH 6870 U/L (122-222) Direkt Coombs negatív Kenet bite cells, Heinz body, blister cells Gyógyszer indukálta akut hemolitikus anaemia feltételezett enzimopathiával 7
Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiencia (G6PD) X-hez kötött Gyakoribb előfordulás Afrika, Ázsia, Óceánia Tünetmentes akut eseményig, ami oxidatív stresszt okoz és a Hgb sérül-methgb Hemolízist okoz: gysz, fava bab MetHgb kezelésére használt metilénkék kezelés nem használható!!! G6PD enzim aktivitás <25%-a referencia tartománynak Glükuronidálás és szulfatálás konjugátumok Acetaminophen anyagcseréje: 90% 10% acetaminophen kiválasztás Máj- és vesekárosodás CYP450 Reaktiv Metabolit NAPQI Glutationnal való konjugáció Nem toxikus konjugátumok alkohol alkohol NAC MetHgb G6PD enzim 4,1 U/g Hgb (8,6-18,6) G6PD enzim aktivitás 30-50% Hemolitikus epizód során a megmaradt fiatalabb vvt-k enzim aktivitása magasabb. 2-3 hónap múlva ismétlés kell a diagnózishoz. Referencia 1. S Krishnamurthy et al. Persistent Increase in Aspartate Aminotransferase in an Asymptomatic Patient Clinical Case Study Clinical Chemistry 55:8 1573 1577 (2009) 2. KF Foley at al. A Patient with Primary Biliary Cirrhosis and Elevated LDL Cholesterol Clinical Chemistry 55:1187 192 (2009) 3. NL Korpi-Steiner et al. Hemolytic Anemia Following Attempted Suicide Clinical Chemistry 54:12 2071 2075 (2008) 8