SEMMELWEIS EGYETEM DOKTORI ISKOLA Program: Onkológiai Kutatások A szájüregi daganatok és a diabetes mellitus összefüggései PhD értekezés tézisei Dr. Ujpál Márta Témavezeto: Dr. Suba Zsuzsanna egyetemi docens Programvezeto: Dr. Jeney András egyetemi tanár Budapest 2004.
Összefoglalás A diabetes mellitus szájtünetei, a gingivitis, parodontosis, szájnyálkahártya elváltozások (glossitis, candiasis) jól ismertek. Az irodalmi adatok szerint viszont eddig nem vizsgálták a cukorbetegség és a szájüregi daganatok kapcsolatát. A szerzo epidemiológiai, klinikai és hisztopathológiai vizsgálatokat végzett e témakörben. A cukorbetegek között végzett stomatoonkológiai szurés alapján diabetes mellitusban, foleg annak 2. típusában, gyakrabban fordulnak elo gyulladásos elváltozások, jóindulatú szövetszaporulatok és precancerosisok. A dohányzó cukorbetegek nagy rizikójú, veszélyeztetett csoportot képeznek a szájüregi precancerosus folyamatok kialakulása szempontjából. A szájüregi malignus daganatoknál végzett retrospektív vizsgálat szerint az orális carcinomában szenvedok között szignifikánsan több a cukorbeteg (döntoen 2. típusú diabetes), mint a daganatos kontroll csoportban. A cukorbetegeknél leggyakrabban eloforduló szájüregi malignoma a gingiva és az ajaktumor. A klinikai és a hisztopathológiai vizsgálatok alapján az orális carcinomák progresszióját a diabetes felgyorsítja: a daganatok hamarabb képeznek áttéteteket és gyorsabban vezetnek halálhoz. Az értekezés egy új hipotézist vet fel a szájüregi daganatok és a diabetes mellitus összefüggéseinek vonatkozásában, melynek részletes tanulmányozása további kutatómunkát igényel.
Summary The oral signs of diabetes mellitus are well known: gingivitis, parodontosis, and lesions of the oral mucosa (glossitis and candiasis). However, the literature to date does not detail any connection between diabetes mellitus and tumors in the oral cavity. The author has carried out epidemiological, clinical and histopathological studies on this topic. The stomato-oncological screening of diabetics revealed that subjects with diabetes (and particularly that of type 2.) display an elevated incidence of inflammatory lesions, benign tissue growth and precancerous states. Diabetics who smoke are at high risk of the development of precancerous processes in the oral cavity. A retrospective investigation of malignant tumors in the oral cavity demonstrated an enhanced frequency of diabetics (mainly of type 2.) among thos with oral carcinoma. The most frequent malignomas among diabetics are tumors of the gingiva and the lip. It emerged from the clinical and histopathological studies that the progression of oral carcinomas is accelerated by diabetes: the tumors then form metastases more quickly, and death occurs earlier. A new hypotesis is proposed as regards the correlation of tumors in the oral cavity and diabetes mellitus, study of which demands further detailed research work.
Célkituzések Munkánk során a következo kérdésekre kerestünk választ: 1. Található-e epidemiológiai összefüggés a szájüregi daganatok és a diabetes mellitus között? a. Milyen arányban fordul elo orális precancerosis és szájüregi daganat a diabeteses populációban? b. Milyen arányban fordul elo cukorbetegség a rosszindulatú szájüregi daganatos betegek körében? 2. Van-e kapcsolat a malignus szájüregi daganatok lokalizációja és a cukorbetegség tünetei, szövodményei között? 3. Befolyásolja-e a diabetes mellitus az oralis carcinomák progresszióját?
Anyag és módszer 1. Epidemiológiai vizsgálatok Szájüregi daganatok és precancerosisok elofordulása diabetes mellitusos betegek körében 2002. március 1-tol 2003. január 31-ig 200 diabeteses beteg stomatoonkológiai szurovizsgálatát végeztük a Semmelweis Egyetem I.- és II. sz. Belgyógyászati Klinikáján. A 200 cukorbetegbol 118 tartozik a 2. típusú, 82 pedig az 1. típusú diabetes csoportba. A vizsgáltak között 131 no és 69 férfi van. Az átlagéletkor 45,8 év, az.1. DM csoportban 36,3 év, a 2. DM csoportban 55,3 év. 2. Klinikai vizsgálatok 2.1. A diabetes mellitus elofordulási gyakoriságának vizsgálata malignus szájüregi daganatos betegeknél Retrospektív vizsgálatot végeztünk a Semmelweis Egyetem Szájsebészeti és Fogászati Klinika fekvobeteg osztályán 1998. január 1.-tol 2002. június 30.-ig kezelt, szövettanilag igazolt, szájüregi malignus daganatos betegek körében. A vizsgált 610 betegbol 435 a férfi, 175 a no, szövettanilag 606 planocellularis carcinoma, 4 pedig adenocarcinoma. A betegek átlagéletkora 56 év. A kontroll csoportot 574 tumormentes, fogsebészeti ellátásra jelentkezett felnott képezte, átlagéletkoruk 51 év. Megvizsgáltuk a betegek éhgyomri vércukorértékét a klinikánkon vett vérminta alapján. A talált vércukorértékek alapján a következo három csoportba soroltuk a betegeket: 1. normális éhgyomri vércukorszint (6,1 mmol/l alatti); 2. emelkedett éhgyomri vércukorszint, szénhidrát anyagcserezavar (6,1-6,9 mmol/l, IFG, impaired fasting glucose); 3. diabetes mellitus (6,9 mmol/l feletti, illetve ismert, kezelt DM)
Megvizsgáltuk a cukorbetegség gyakoriságát a különbözo tumorstádiumokban, valamint a szájüregi malignomák lokalizáció szerinti megoszlását a diabeteses és a nem diabeteses csoportban. 2.2. A szájüregi rosszindulatú daganatok progressziójának vizsgálata diabetes mellitusban Retrospektív, követéses vizsgálatot végeztünk a Semmelweis Egyetem Szájsebészeti és Fogászati Klinika fekvobeteg osztályán 1992. január 1-tol 2002. december 31-ig kezelt, szövettanilag igazolt, szájüregi, malignus daganatos betegek körében. A vizsgálatba való beválasztás kritériumai a következok: a) gingivatumor (leggyakoribb malignus daganat DM-ban); b) T2-3N0M0 tumorstádium; c) azonos sebészi kezelés: tumorexstirpatio + funkcionális nyaki dissectio; d) neoadjuvans kezelés nem történt; e) a mutéttol számított 2 éven át való követhetoség; progressziót. A 2 éves követési idoszak végén vizsgáltuk a TNM-t, ennek alapján rögzítettük a Progressziónak tekintettük: a) helyi recidívát; b) regionális nyirokcsomó metasztázist; c) távoli áttétet; d) a daganat következtében bekövetkezett halálozást; Elemeztük a progresszió különbözo fajtáit a cukorbeteg és a kontroll csoportban, a talált értékeket összehasonlítottuk, statisztikailag elemeztük.
3. Hisztopathológiai vizsgálatok A gingiva daganatos betegek mutéti blockját szövettanilag a progresszió szempontjából értékeltük a DM és a nem DM csoportban. A daganatok invazív frontján az invázió módját négy fokozattal jelöltük: 1. a tumor élesen elhatárolódik környezetétol; 2. a tumor kötegekben terjed, elhatárolódása nem határozott; 3. az eredeti tumorról leszakadt sejtcsoportok beterjednek a környezo szövetekbe; 4. diffúz terjedése, tumorsejtek, sejtcsoportok inváziójával; Immunhisztokémiai módszerekkel értékeltük a bazalmembrán integritását és vizsgáltuk a laminin-5 expresszióját.
4. Statisztikai módszerek A statisztikai analízishez, mivel két független változó közötti összefüggés mértékét kerestük, a chi négyzet próbát alkalmaztuk, 2-es szabadsági fok mellett. A hisztopathológiai minták összehasonlításához, illetve a középértékek különbségének vizsgálatához a Student féle kétmintás t-próbát alkamaztuk. A szignifikancia vizsgálatok 5% -os szinten történtek. A statisztikai vizsgálatok a Semmelweis Egyetem Biofizikai Intézetében készültek. Eredmények 1. Szájüregi daganatok és precancerosisok elofordulása diabetes mellitusos betegek körében A talált elváltozásokat három csoportba soroltuk: a) gyulladásos léziók (cheilitis, glossitis); b) jóindulatú szövetszaporulatok; c) precancerosus elváltozások (leukoplakia, erythroplakia) Malignus elváltozást a vizsgált 200 betegnél nem találtunk. A diabeteses betegek 51,5 %-nál találtunk valamilyen szájüregi elváltozást. Mindkét DM csoportban a leggyakoribbak a gyulladásos léziók, ezt követik a jóindulatú szövetszaporulatok, majd a rákelozo állapotok. A gyulladásos (31,3% vö. 25,6%), a jóindulatú (16,9% vö. 10,9%) és a precancerosus (11% vö. 3,6%) elváltozások százalékos aránya a 2. típusú DM eseteknél magasabb, mint az 1. típusú esetekben. 2. A diabetes mellitus gyakorisága malignus szájüregi daganatos betegeknél A 610 szájüregi carcinomás betegbol 89 diabetesest (14,6%) és 59 emelkedett vércukorszinttel (9,7%) rendelkezot találtunk. A 89 DM paciensbol 87 (97%) tartozik a 2. típusú DM csoportba.
A kontroll csoportban 32 fo (5,6%) az emelkedett vércukorszintu és ugyanennyi a cukorbetegek száma. A szájüregi malignus tumorosok 24,3%-a, a kontroll csoport betegeinek pedig 11,2%-a rendelkezik rendellenes cukorháztartással. A különbség szignifikáns (p<0,01). A különbözo daganatstádiumokban a DM elofordulása nem mutatott szignifikáns különbséget. A leggyakoribb szájüregi daganat a nem DM csoportban a sublingualis carcinoma (146 eset, 28%), ezt követi a nyelvrák (100 eset, 19%). A cukorbetegek körében a leggyakoribb a gingiva tumor (26 eset, 29%), majd az ajakrák (21 eset, 24%). A gingiva és az ajakrákok aránya a DM paciensek körében szignifikánsan magasabb (p<0,01), mint a nem cukorbeteg tumorosoknál. 3. A szájüregi rosszindulatú daganatok progressziójának vizsgálata diabetes mellitusban 3.1. Klinikai vizsgálatok eredményei A megjelölt kritériumoknak megfeleloen a DM csoportba 24, a nem cukorbeteg csoportba pedig 52 beteg került. A diabetesesek mindegyike a 2. típusú DM csoportba tartozik. A DM csoportban 24 esetbol 15 (62,5%) progressziót észleltünk. A 15 progressziós eseménybol 3 a lokálrecidiva (20%), 12 a lokálrecidiva és nyaki nyirokcsomó metasztázis együttes jelenléte (80%). A 24 betegbol 12 (50%) exitált a két éves követési idoszak végére. A kontroll csoportban az 52 esetbol 24 (46%) a progresszió aránya. Tizennégy a lokálrecidiva (58%), 10 (42%) az egyéb progresszió. Az 52 betegbol 6-ot (11%) veszítettünk el. A DM csoportban szignifikánsan több az áttétképzodés (p <0,05), és szignifikánsan több a letális kimenetel (p <0, 001) a két éves követési idoszak alatt.
3.2. Hisztopthológiai eredmények A diabeteses csoport betegei között a tumor invázió 3. és 4. fokozata gyakrabban fordul elo, a kontroll csoportra inkább az 1. és 2. fokú terjedés a jellemzo. A DM betegek tumor inváziója agresszívebb, a különbség szignifikáns. (p <0,01)
Az értekezés új eredményei 1. A szájüregi precancerosisok, daganatok és a cukorbetegség között szignifikáns epidemiológiai összefüggést találtunk. 2. A diabetes mellitusos betegek körében magasabb a jóindulatú szövetszaporulatok és a rákelozo állapotok aránya, mint az átlag populációban. Precancerosus folyamatok gyakrabban fordulnak elo a 2. típusú diabeteseseknél. 3. A szájüregi carcinomás betegek között szignifikánsan több a 2. típusú cukorbeteg, mint a tumormentes kontroll csoportban (p <0, 01). 4. A cukorbetegeknél a leggyakoribb szájüregi malignoma a gingiva- és az ajaktumor, míg a nem diabeteseseknél a sublingua és a nyelv carcinoma. 5. A szájüregi carcinomák progressziója klinikailag és hisztopathológiailag egyaránt szignifikánsan rapidabb a 2. típusú diabetes mellitusban a nem diabeteses kontroll csoporthoz viszonyítva (p <0,001).
Publikációs tevékenység Az értekezés témakörével kapcsolatos közlemények 1. Ujpál M., Suba Zs., Szabó Gy.: Szinkron jelentkezo melanoma malignum és gingiva carcinoma. Fogorvosi Szemle, 1991. 84. 177-179. 2. Ujpál M., Tóth-Bagi Z.: Post mortem diagnosztizált primer multiplex daganatok 10 éves beteganyagunkban. Fogorvosi Szemle, 1993. 86. 409-411. 3. Tóth-Bagi Z., Ujpál M.: Négy primer daganat együttes elofordulása. Fogorvosi Szemle, 1994. 87. 51-53. 4. Ujpál M., Tóth-Bagi Z., Suba Zs., Barabás J.: Kétoldali retinoblastoma irradiatioját követo késoi leiomyosarcoma a maxillo-orbitalis régióban. Fogorvosi Szemle, 1996. 89. 289-294. 5. Ujpál M., Barabás J., Suba Zs.: Három egymást követo elsodleges malignus tumor ritka esete a fej-nyak régióban. Orvosi Hetilap, 2000. 141 9. 449-451. 6. M. Ujpál., Zs. Németh., A. Reichwein., Gy. Szabó: Long-term results following surgical treatment of benign symmetric lipomatosis (BSL) International Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, 2001. 30. 479-483. IF: 0,972 7. M. Ujpál., Zs. Suba., J. Barabás., Zs. Németh., B. Szende., Gy. Szabó: Rare incidence of three consecutive primary tumors in the maxillofacial region: retinoblastoma, leiomyosarcoma, and choriocarcinoma: case report Journal Craniofacial Surgery, 2001. 12. 5. 464-468. IF:0,623
8. Ujpál M., Matos O., Bíbok Gy., Szabó Gy.: A diabetes mellitus elofordulása malignus szájüregi daganatos betegekben Orvosi Hetilap, 2002. 143. 49. 2731-2733. 9. Zs. Németh., J. Czigner., L. Iván., M. Ujpál., J. Barabás., G. Szabó: Quadruple cancer, including tripple in the head and neck region. Report of case Neoplasma, 2002. 49. 6. IF: 0,679 10. Zs. Suba., Zs. Németh., M. Ujpál., Sz. Gyulai-Gaál., B. Szende., Gy. Szabó: Malignant myoepithelioma. Clinicopathological and immunohistochemical characteristics International Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, 2003. 32. 339-341. IF: 0,754 11. Ujpál M., Matos O., Bíbok Gy., Somogyi A., Suba Zs.: Stomatoonkológiai szurovizsgálat cukorbetegek esetében Fogorvosi Szle, 2003. 96. 193-196. 12. Zs. Németh, Gy. Dömötör, M. Tálos, J. Barabás, M. Ujpál, Gy. Szabó: Resection and replacement of the carotid artery in metastatic head and neck cancer: literature review and case report. International Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, 2003. 32. 645-650. IF: 0,754 13. M. Ujpál., O. Matos., Gy. Bíbok., A. Somogyi., Gy. Szabó., Zs. Suba: Diabetes mellitus and oral tumors in Hungary. Epidemiological correlations Diabetes Care 2004. 27. 770-774 IF: 5,477 14. Ujpál M., Matos O., Bíbok Gy., Somogyi A., Szigeti K., Szabó Gy., Suba Zs.: Diabetes mellitus és szájüregi daganatok epidemiológiai összefüggései Orv. Hetilap (megjelenés alatt)
Az értekezés témájához nem kapcsolódó közlemények 1. Ujpál M.: Bucaryl szövetragasztó alkalmazása az ambuláns szájsebészetben. Fogorvosi Szemle, 1981. 74. 335-336. 2. Ujpál M., Szabó Gy. és mtsai: A benignus szimmetrikus lipomatosisról. Magyar Onkológia, 1990. 34. 191-197. 3. Ujpál M., Szabó Gy.: A benignus szimmetrikus lipomatosis szájsebészeti vonatkozásai. Fogorvosi Szemle, 1990. 83. 357-360, 4. Ujpál M., Szabó Gy.: A Gorlin-Goltz syndroma familiáris elofordulása. Fogorvosi Szemle, 1992. 85. 209-212. 5. Tóth-Bagi Z., Ujpál M., Gyenes V., Tapasztalataink az Otten-féle mandibulo-maxillaris rögzítéssel. Fogorvosi Szemle, 1994. 87. 71-73. 6. Klenk G., Ujpál M., Papp E.: A 3-dimenziós CT vizsgálatok jelentosége a szájsebészet területén. Fogorvosi Szemle, 1996. 89. 265-270. 7. Zavaros G. Ujpál M.: Szimmetrikus exostosis az állkapcson. Fogorvosi Szemle, 1997. 90. 273-275. 8. G. Szabó, M. Ujpál: Massive blutung aus der A. max. 11 Tage nach einer Mittelgesichtfractur. Acta Chirurgica Austriaca, 1997. 28. 238-240.
9. Ujpál M., Biczó Á., Huszár L., Temesvári A.-né, Tóthfalusi L., Szabó Gy.: Az Appranax és a Cataflam fájdalomcsillapító hatásának összehasonlító vizsgálata szájsebészeti beavatkozást követoen. Fogorvosi Szemle, 1999. 92. 374-378. 10. Joób Fancsaly Á., Pataky L., Martonffy K., Ujpál M., Hrabák K.: A Gardner szindrómáról több eset kapcsán. Orvosi Hetilap, 2000. 141(21) 1139-1141. 11. Fülöp E, Ujpál M, Gyulai Gaál Sz, Bereczkei Á.: A Duomox (amoxicillin) alkalmazásának lehetoségei a szájsebészetben Dentál Hírek, 2000. 7. 75-76. 12. Fülöp E., Ujpál M.: A szájüregi fertozések gyógyszeres kezelése Magyar Egészség Piac, 2001. 4. 8-9 129. 13. Fülöp E., Ujpál M.: A szájüregi gyulladások gyógyszres kezelésének a lehetoségei Dental Hírek, 2002. 76-78. 14. Koppány F., Joób F. Á., Pataky L., Martonffy K., Ujpál M., Németh Zs., Hrabák K: Gardner-szindróma (esetismertetés) Fogorvosi Szemle, 2002. 95. 6. 253-256.