Dr. Földes Katalin Veseátültetett betegek metabolikus változásai Budapest, Semmelweis Egyetem, Doktori Iskola, 8. sz. Program, Folyadék és elektrolitháztartás szabályozásának élet- és kórélettana Programvezető: Témavezető: Dr. Rosiwall László, egyetemi tanár Dr. de Châtel Rudolf, egyetemi tanár Budapest, 2002. július 1. 8. sz. Program Folyadék és elektrolitháztartás szabályozásának élet és kórélettana
TARTALOMJEGYZÉK 1 ÖSSZEFOGLALÁS... 1 2 RÖVIDÍTÉSEK... 3 3 BEVEZETÉS... 4 4 IRODALMI HÁTTÉR... 6 4.1 Poszttranszplantációs glükózanyagcsere-zavar... 6 4.1.1 A poszttranszplantációs diabetes mellitus definiciója és gyakorisága... 6 4.1.2 A PTDM kialakulásának oki tényezői... 8 4.2 Szérum lipid szintek változása vesetranszplantációban részesült betegekben... 10 4.2.1 A transzplantációt követő dyslipidaemia gyakorisága és jellegzetességei... 10 4.2.2 A vesetranszplantációt követő lipidanyagcsere-zavar okai... 10 4.3 Szervátültetést követő hypertonia... 13 4.3.1.A szervátültetés után kialakuló hypertonia gyakorisága, okai... 13 4.3.2 A diurnális vérnyomás ingadozás vizsgálatának jelentősége... 14 4.4 Csontdenzitás és a csontmetabolizmust tükröző markerek vizsgálata vesetranszplantáció után. Milyen tényezők játszanak szerepet az osteoporosis létrejöttében?... 16 5 CÉLKITŰZÉSEK... 20 6 BETEGEK ÉS MÓDSZEREK... 21 6.1 A béta-sejt működés vizsgálata vesetranszplantációt követő glükózanyagcsere-zavarban... 21 6.1.1 A veseátültetést követő glükózanyagcsere - zavar gyakorisága és típusa... 22 6.1.2 A dyslipidaemia gyakorisága és a domináló lipideltérések vizsgálata vesetranszplantáció után... 24 6.1.3 A szérum lipid szintek változása vesetranszplantáción átesett cukorbetegeken fluvastatin kezelés hatására... 24 6.2 A hypertonia gyakorisága vesetranszplantált betegeken... 26 6.2.1 A vérnyomás napszaki ingadozásának vizsgálata vesetranszplantáció után 26 6.3 Csontdenzitás és csontmetabolizmust tükröző markerek vizsgálata... 28 7 EREDMÉNYEK... 30 7.1 A vesetranszplantációt követő glükózanyagcsere-zavar vizsgálata... 30 7.1.1 A béta-sejt működés vizsgálata vesetranszplantációt követő glükózanyagcserezavarban... 30
7.1.2 A veseátültetést követő glükózanyagcsere-zavar gyakorisága és típusa... 34 7.2 Lipidszintek változása fluvastatin kezelés alatt... 42 7.3 24 órás ambuláns vérnyomás monitorozás vesetranszplantá-cióban részesült diabetes betegeken... 50 7.4 Csontmetabolizmusra ható tényezők vizsgálata vesetranszplantáció után... 58 8 MEGBESZÉLÉS... 66 8.1 Poszttranszplantációs diabetes mellitus definíciója, típusa és gyakorisága.. 66 8.2 Fluvastatin kezelés hatása a vér lipidekre vesetranszplan-tációt követő diabeteses dyslipidaemiás betegekben... 69 8.3 A vérnyomás diurnális ritmusának a megváltozása vesetranszplantáció után diabeteses betegeken és az erre alkalmazott hatékony kezelés... 71 8.4 Csontdenzitás és csontmetabolizmust tükröző markerek vizsgálata vesetranszplantáció után. Milyen tényezők játszanak szerepet az osteoporosis létrejöttében?... 74 9 KÖVETKEZTETÉSEK... 77 10 KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS... 79 11 TÉMÁVAL KAPCSOLATOS SAJÁT IRODALOM... 80 12 IRODALOM... 87
1 ÖSSZEFOGLALÁS A sikeres vesetranszplantációt követő megnövekedett kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás hátterében metabolikus eltérések vannak, melyek diabetes mellitushoz, dyslipidaemiához és hypertoniához vezetnek. Ezenkívül ismertté vált a szervátültetést követő csontmetabolizmus megváltozása is. Szérum C-peptid és szigetsejt ellenes antitest vizsgálatokat alkalmazva kimutattuk, hogy a poszttranszplantációs diabetes mellitus (PTDM) megtartott béta-sejt funkcióval járó, inzulinrezisztens típusú, a NIDDM-mel rokon, glükózanyagcsere-zavar, mely a korábban feltételezettnél sokkal gyakrabban fordul elő. Adataink azt bizonyítják, hogy a transzplantációt követő glükózanyagcsere-zavar kimutatásában az orális glükózterhelés vizsgálat továbbra is elengedhetetlen. A PTDM-mel együtt gyakorta fordul elő dyslipidaemia és hypertonia is. A dyslipidaemia kezelésében elsők között alkalmaztuk sikeresen a fluvastatin kezelést. Kimutattuk, hogy cyclosporinnal (CsA) együtt adott fluvastatin (20 mg/die) nem változtatta meg a szérum CsA szintjét, másrészt PTDM-es betegeken is CsA-val és fluvastatinnal végzett kombinált terápia biztonságosan adható és nem vezet myotoxikus tünetekhez. Huszonnégy órás vérnyomás monitorozást végezve elsőként állapítottuk meg, hogy PTDM betegekben megváltozik a diurnális ritmus, gyakoribb és nagyobb mérvű az abszolút éjszakai hypertonia, mint az esszenciális hypertoniában szenvedő betegeken, és ezt elhúzódó hatású Ca-csatorna blokkoló (isradipine) kezelés jótékonyan befolyásolja. Ismeretes a veseátültetést követő első évben a megnövekedett csontállományvesztés. Csontmetabolizmust tükröző marker vizsgálatokat alkalmazva kimutattuk, hogy ennek a hátterében a csontképzés és lebontás folyamatának a szétkapcsolódása áll, melynek a létrejöttében nagy dózisban alkalmazott immunszuppresszív terápia mellett, a még megmaradó hyperparathyreosisnak és csökkent dehidroepiandroszteron szulfát képződésnek is szerepe lehet. 1
SUMMARY In the background of increased cardiovascular morbidity and mortality following successful renal transplantation metabolic alterations have been revealed which lead to diabetes mellitus, dyslipidemia and hypertension. In addition after transplantation a change in bone metabolism was also detected. Applying serum C-peptide and islet-cell antibody (ICA) methods it was demonstrated that posttransplant diabetes mellitus (PTDM) is characterised by preserved beta-cell function and insulin resistance, similar to NIDDM. It was demonstrated that posttransplant disturbances in glucose metabolism are more frequent than have been previously suggested and to detect it an application of oral glucose tolerance test is further on indispensable. PTDM is frequently associated with dyslipidemia and hypertension. We were among the first authors who gave evidence that an improvement in lipid concentrations can be achieved by the administration of fluvastatin in dyslipidemic posttransplant diabetic patients. We demonstrated that long-term combined CsA and fluvastatin (20 mg/die) therapy can be safety given to posttransplant patients, it does not lead to myotoxic symptoms, on the other hand, the administration of fluvastatin during CsA therapy does not change it's serum level. Applying 24 hour ambulatory blood pressure monitoring (ABPM) we demonstrated a change of the circadian rhytm of their blood pressure. Our data showed that reduced (or even inverse) diurnal indices occur with a high frequency in PTDM patients, the prevalance of absolute nocturnal hypertension was higher in these subjects than in patients with essential hypertension, and sustained-release calcium channel blocker, israpidine, significantly improved the daily blood pressure profile. It is well known that in the first year following renal transplantation a rapid bone loss can be detected. Our aim was to elucidate it's background. Applying markers reflecting bone metabolism our data refer to an imbalance in bone remodelling favoring net bone loss which is presumedly mainly due to the administration of immunosuppressive drugs given in high doses. In the development of rapid bone loss, however, the slowly resolving preexisting secondary hyperparathyreoidism and the decreased production of dehydroepiandrosterone sulphate (DHEAS) may also play a role. 2
2 RÖVIDÍTÉSEK ABPM = "ambulatory blood pressure monitoring" (ambuláns vérnyomásmérő monitorozás) ALT = alanin aminotranszferáze Apo-A1 = apolipoprotein-a1 Apo-B = apolipoprotein - B AST = aszpartát aminotranszferáze BMC = csont ásványi anyag tartalom BMD = csontsűrűség BMI = "body mass index" Ca = kalcium chol = koleszterin CPK = kreatinin foszfokináze CsA = cyclosporin A CSAP = csont-specifikus alkalikus foszfatáze DEXA = "dual photon X-ray absorptiometria " DEA = dehidroepiandroszteron DHEAS = dehidroepiandroszteron szulfát Dpd = deoxipiridinolin keresztkötés (kollagén) Hb = hemoglobin HbA1c = hemoglobin A1c, glikált hemoglobin HDL = "high density lipoprotein" (magas denzitású lipoprotein) HMG-CoA = hidroxi-metil-glutaril-coa ICA = szigetsejt ellenes antitest IDDM = inzulindependens diabetes mellitus IGF-1 = insulin-like growth factor-1 Ionos Ca = ionizált kalciumszint Lp (a) = lipoprotein (a) LDL = "low density lipoprotein" (alacsony sűrűségű lipoprotein) LH = luteinizáló hormon LH RH = luteinizáló hormon releasing hormon NIDDM = nem-inzulindependens diabetes mellitus ODM = osteodensitometeria P = szérum foszforszintje Pir = piridinolin keresztkötés (kollagén) PTDM = poszttranszplantációs diabetes mellitus PTH = parathormon se Ca = szérum kalcium se P = szérum foszfor SPA = "single photon absorptiometria" Tg = triglicerid VLDL = "very low density lipoprotein" WHO = "World Health Organization" 3
3 BEVEZETÉS A transzplantációban részesült betegek életkilátásait, illetve a beültetett graft túlélését a múltban elsősorban az immunrejectio korlátozta. A modern immunszuppresszív szerek bevezetése, mindenekelőtt a cyclosporin széleskörű alkalmazása a 80-as évektől a rejectiok számának drámai csökkenéséhez vezetett: a nyolcvanas évek végére az 1 éven túl is működő vesegraftok aránya elérte a 80-90%-ot. Ennek ellenére a veseátültetés hosszú távú eredményei messze elmaradtak a benne rejlő potenciális lehetőségektől: 8-10 évvel a beültetés után a betegek jelentős hányada ma is meghal valamilyen kardiovaszkuláris szövődményben. (180, 133). Jelenleg az atheroscleroticus eredetű vaszkularis betegségek okozzák a szervtranszplantációban részesült betegek normál populációhoz viszonyítottan megnövekedett morbiditását és mortalitását (99). Kavanagh és mtsai (92) transzplantált betegeik 57%-ának, Lindholm és mtsai (99) 53%-ának halálozását kardiovaszkularis okra (myocardialis infarctus, cardiomyopathia, stroke, stb.) vezették vissza. Utóbbi munkacsoport adatai szerint az 55-64 év közötti vesetranszplantált nem-diabeteses betegek kardiovaszkularis okra visszavezethető halálozása 6,4-szer, míg a diabeteses transzplantáltaké 20,8-szor nagyobb, mint az össznépességé. Vesetanszplantáció után a graftok késői elvesztésének legfőbb oka ma az un. krónikus vaszkularis rejectio (117). Újabb megfigyelések szerint (32, 33, 63) egyes metabolikus eltérések korrelálnak a késői graft elégtelenséggel, és hozzájárulnak a vesetranszplantációt követő késői graftvesztéshez. Ismeretes, hogy a metabolikus eltérések, mint a diabetes mellitus, hyperinsulinaemia, dyslipidaemia, továbbá a hypertonia, mind a kardiovaszkularis megbetegedések kockázati tényezőinek számítanak. Transzplantációt követően számos olyan metabolikus és keringési eltérés alakul ki, amely a kardiovaszkularis morbiditás és mortalitás szempontjából független kockázati tényezőként szerepelhet (50). Ezen kockázati tényezők pedig nagyrészt az alkalmazott, ugyanakkor nélkülözhetetlen immunszuppresszív kezelésre vezethetők vissza. Nem szabad elfeledkezni arról sem, hogy a transzplantált betegek jelentős részében osteopenia, osteoporosis alakul ki. Ez számos szubjektív panaszt, a csonttörések számának megszaporodását okozza, és végső soron a morbiditás és 4
mortalitás megnövekedéséhez vezethet. Ennek a kialakulásában az immunszuppresszív kezelésnek, másrészt metabolikus-hormonális eltéréseknek van szerepe. A transzplantációt követő hosszútávú prognózis javításának két lehetősége van: 1. Olyan immunszuppresszív szerek kifejlesztése és klinikai alkalmazása, melyek kiváló immunszuppresszív tulajdonsággal, ugyanakkor már csökkent mellékhatásokkal rendelkeznek. E tekintetben említést érdemel a tacrolimus, sirolimus, és mikofenolat mofetil. Noha ezen készítmények sem mentesek a cyclosporin és glükokortikoid kezelés káros következményeitől, mellékhatásuk kevesebb és kombinált alkalmazásuk kiválthatja a glükokortikoid és cyclosporin-a kezelést, vagy legalábbis csökkentheti az utóbbi szerek dózisát. 2. A vesetranszplantációt követő prognózis javításának a másik lehetősége a már említett metabolikus, keringési és csontrendszeri eltéréseknek, azok létrejöttét elősegítő kockázati tényezőknek a korai felismerése, kiszűrése és már korai stádiumban elkezdett erőteljes kezelése. A Semmelweis Egyetem Transzplantációs és Sebészeti Klinikán, valamint az I. sz. Belklinikán működő munkacsoportunk ezt az utóbbi célt tűzte ki maga elé. A disszertációban a köznyelvben elfogadott orvosi kifejezések magyar alakját, egyébként latinos helyesírást alkalmaztam. 5
4 IRODALMI HÁTTÉR 4.1 Poszttranszplantációs glükózanyagcsere-zavar 4.1.1 A POSZTTRANSZPLANTÁCIÓS DIABETES MELLITUS DEFINICIÓJA ÉS GYAKORISÁGA A szervtranszplantáció szövődményeként kialakuló diabetesről Starzl (161) tett először említést. Később egyre több közlemény jelent meg a transzplantáció után manifesztálódó glükózanyagcsere-zavarról. Az egyes szerzők tanulmányaikban nagyon eltérő módon definiálták a poszttranszplantációs diabetes mellitust, nem mindig tekintetbe véve a WHO ajánlását, hanem a diabetes megállapításához gyakran "saját" kritériumokat alkalmaztak. Irodalmi adatok alapján tovább bonyolítja a PTDM gyakoriságának felmérését két alapvető diagnosztikus bizonytalanság: a) A szerzők egy része már az immunszuppresszív terápia kezdetén, a magas szteroid dózisok, ill. a szteroid lökéskezelések idején észlelt átmeneti vércukoremelkedést is diabetesnek diagnosztizálta. Mivel a korai poszttranszplantációs időszakban szinte minden esetben előfordul emelkedett vércukorérték, így érthető a 100%-ot elérő PTDM prevalencia. b) A közlemények többségében nem szerepel a posztprandiális vércukorszint mérése, mint diagnosztikus adat (!) Mivel az immunszuppresszív kezelés mellett elsősorban az étkezések utáni vércukorértékek emelkednek meg (saját megfigyeléseink szerint legkifejezettebben a késő délutáni-kora esti órákban), nyilvánvaló, hogy a kizárólag éhomi vércukorszintek alapján diagnosztizált PTDM gyakorisága erősen alábecsült. Így érthető a nagy eltérés a PTDM gyakoriságát illetően az irodalom adataiban: 2,5-24%. Ezt illusztrálja az 1. táblázatban bemutatott néhány adat, mely egyrészt arra hívja fel a figyelmet, hogy a különböző vizsgálatok szerint milyen nagy szórás mutatkozik a PTDM gyakoriságának megítélésében, másrészt arra is utal, hogy eltérés észlelhető a PTDM gyakoriságában attól függően, hogy az immunszuppressziót cyclosporin-a-val (továbbiakban CsA), vagy azathioprinnel végezték el. Nagy szükség lenne a PTDM pontos és egységes definiciójára, mivel a különböző tanulmányokban szereplő adatok csak így válnának összehasonlíthatóvá. 6
Szerző PTDM definiciója Gyakoriság Roth és mtsai (1989; 146) éhgyomri vércukor > 7.8 mmol/l cyclosporin 18,6% azathioprin 9,1% Sumrani és mtsai (1991; 165) éhgyomri vércukor > 8.3 mmol/l 11,6% Vesco és mtsai (1996; 174) éhgyomri vércukor > 7.8 mmol/l 2,5% csak inzulinra szoruló betegek Miles és mtsai (1998; 110) éhgyomri vércukor > 8,3 mmol/l 11,8% Hjelmaeth és mtsai (1997; 71) orális glükózterhelés 10 hét: 24% (csökkent glükóztranszplantáció után 10 héttel tolerancia: 31%) és 1 évvel 1 év: 19% (csökkent glükóztolerancia: 17%) 1. táblázat Poszttranszplantációs diabetes mellitus difiníciója és gyakorisága 7
Éppen ezért az utóbbi időben több tekintélyes munkacsoport tett javaslatot egységes diagnosztikus kritériumok kialakítására (80, 81), mégis mind a mai napig nincs nemzetközi konszenzus arra nézve, hogy a transzplantáció után mennyi idővel, milyen dózisú immunszuppresszió mellett szabad kimondani (vagy kizárni) a diabetes fennállását, szükséges-e minden esetben orális glükózterhelés. Ugyancsak nem eldöntött, hogy minek tekintsük az olyan eseteket, amelyekben a transzplantáció idején, a nagy dózisú szteroid és CsA kezelés során a beteget átmenetileg inzulinnal kell kezelni, fenntartó immunszuppresszív terápia idején azonban az inzulin elhagyható, és a beteg vércukor értékei, beleértve az orális glükózterhelés alatti értékeket is, normálisak. Mindaddig, amíg egységes diagnosztikus kritériumok nem kerülnek elfogadásra, a PTDM gyakorisága csak becsülhető. Ez a pontatlanság azért is káros, mert a PTDM nem tekinthető ártalmatlan kórképnek és kockázati tényezőként szerepelhet a veseátültetést követő morbiditásban és mortalitásban (180, 99, 106). Hasonló ellentmondások mutatkoznak a PTDM esetek típusának a megítélésében is. Amíg a szerzők egy része a betegséget a 2-es típusú cukorbetegséggel hozza kapcsolatba (39), Basri és mtsai eseteik 41%-át tartották inzulin-dependens diabetesnek (14). Az utóbbihoz közelálló adatokat hazai szerzők is közöltek (16). Megjegyzendő, hogy az említett közlemények egyikében sem szerepelt a béta-sejt működés (szérum vagy vizelet C-peptid meghatározáson alapuló) ellenőrzése vagy a szigetsejt ellenes antitestek kimutathatóságának a vizsgálata. Így a típusbesorolás elsősorban az alkalmazott terápián alapult, ami gyakran szubjektív és félrevezethető lehet. 4.1.2 A PTDM KIALAKULÁSÁNAK OKI TÉNYEZŐI A PTDM kialakulásában több tényezőnek is szerepe lehet (51). Közülük a legfontosabb valószínűleg az immunszuppresszív terápia (176). Mivel az 1970-es évek végéig az immunszuppresszív kezelés döntően szteroid + azathioprin kombinációt jelentett, a PTDM-et lényegében a szteroid diabetesszel azonosították. Az alkalmazott kortikoszteroidok a májban fokozzák a glikogén lebontást és a cukorleadást a vér felé, növelik a glikoneogenezist, az izomsejtekben gátolják a glükóz bejutását és metabolizmusát. E hatásukat részben a célsejtek membránján lévő inzulinreceptorok 8
számának, ill. affinitásának csökkentésével érik el, de van posztreceptor hatásuk is. Mára nyilvánvalóvá vált, hogy a kortikoszteroidok dózisfüggően, inzulin rezisztencia létrehozásával segítik elő a PTDM létrejöttét (81). A szteroid kezelés diabetogén hatása a transzplantált betegeken jól ismert, kulcsszerepet játszik a PTDM kialakulásában. Mindebből következik, hogy minden terápiás mód, amely lehetővé teszi a kortikoszteroidok dózisának a csökkentését, egyúttal csökkenti a PTDM kifejlődését is. Gunnarson és mtsai közölték először, hogy transzplantált betegeken a PTDM incidenciája ugrásszerűen megnőtt, amikor a korábbi azathioprin-szteroid kombinációról CsA-szteroid kombinációra váltottak (61). Azóta a CsA szerepét a PTDM kialakulásában más szerzők is megerősítették. A CsA többféle úton fejti ki diabetológiai hatását: egyrészt növeli az inzulin rezisztenciát, másrészt - a citokróm P450 rendszerben interferálva a szteroid eliminációval - elnyújtja a szteroid vegyületek hatását (122, 123). Ugyanakkor toxikusan hat a pancreas (-sejtjeire, in vitro vizsgálatok szerint csökkenti az inzulin-mrns expresszióját és az inzulin-dns mennyiségét, ezáltal gátolva az inzulintermelést és szekréciót (6, 119). Ami az újabban alkalmazott tacrolimust illeti, szintén károsítja a pancreas ( sejtjeit és csökkenti az inzulin elválasztást (177, 95). A CsA és tacrolimus dózisának a csökkentésétől várható a PTDM gyakoriságának a csökkenése. A jövőben e téren valószínűleg jótékony lesz a sirolimus és mikofenolat mofetil alkalmazása, melyeknek kevésbé van diabetogén hatása (176, 163). Az immunszuppresszív szereken kívül egyéb tényezők is kockázatot jelenthetnek a PTDM kifejlődésére. Így a recipiens idősebb életkora (> 40 életév), kadaverből származó graft, egyes etnikumok (pl. afrikai eredetű amerikaiak), bizonyos HLA statuszok (HLA-B27, HLA-30 vagy HLA-Bw42), diabeteses családi anamnesis, az anamnesisben szereplő legalább egy rejectio, esetleg a transzplantációt megelőző betegség típusa (pl. idült veseelégtelenséghez vezető interstitialis nephritis), adipositas, mind kockázati tényezőként szerepelhet a PTDM létrejöttében (105, 141, 157, 71). 9
4.2 Szérum lipid szintek változása vesetranszplantációban részesült betegekben 4.2.1 A TRANSZPLANTÁCIÓT KÖVETŐ DYSLIPIDAEMIA GYAKORISÁGA ÉS JELLEGZETESSÉGEI A lipidháztartás zavara vese- és májtranszplantációban részesült betegeken gyakori, az esetek 40-60%-ában fordul elő (35). Jindal szerint (80) a transzplantáción átesett betegek 58%-a hyperlipidaemiás és ezen betegek 37%-án egyidejűleg áll fenn hyperlipidaemia és diabetes mellitus. A transzplantáció után kialakult dyslipidaemiára elsősorban a szérum koleszterin szintje, s ezen belül az LDL-koleszterin szint növekedése jellemző. Az esetek jelentős részében megemelkedik a szérum VLDL-koleszterin (very low density lipoprotein cholesterol) és a VLDL-triglicerid szintje is (154, 124, 68). A HDL-koleszterin szint változásáról szóló adatok már nem ennyire egyértelműek. Egyesek arról számoltak be, hogy a transzplantált betegekben atherosclerosist kivédő HDL-2 szubfrakció szint csökkent, míg mások a HDL3 szint csökkenését írták le (42, 86). A lipidháztartás ezen zavara a transzplantációt követő 3-6 hónapon belül válik kimutathatóvá, és ez az esetek egy részében a továbbiakban változatlanul fennmarad, míg másik részében javuló tendenciát mutat. Kimutatható még a szérum triglicerid, apoprotein-b és lipoprotein-(a) (Lp(a)( szintjének emelkedése, valamint az LDL oxidáció fokozódása is (2, 7, 30, 68, 69, 154, 175). 4.2.2 A VESETRANSZPLANTÁCIÓT KÖVETŐ LIPIDANYAGCSERE-ZAVAR OKAI A vesetranszplantációt követő hyperlipidaemia több tényezővel és kóros állapottal lehet összefüggésben, úgymint a beteg életkorával, cigarettázással, vesefunkcióval, hyperinsulinaemiával, hypertoniával és az immunszuppresszív kezeléssel (75). A 10
hypertonia kezelésére gyakorta adott diuretikumok és béta-receptor blokkolók ugyancsak emelhetik a lipid szinteket. A csaknem mindig kimutatható mikro-, ill makroalbuminuria szintén koleszterin és triglicerid emelkedéssel jár. Megfigyeléseink szerint a tartós immunszuppresszív terápia során gyakran fejlődik ki cukorbetegség, amely szintén lipideltéréseket okoz. Szoros korrelációt észleltek a transzplantációt megelőző és az azt követő lipid szintek között, mely genetikus predispozició lehetőségét veti fel. Mindezek alapján érthető, hogy transzplantált betegeken több munkacsoport is beszámolt a lipidanyagcsere zavaráról (20, 34, 36, 98). A hyperlipidaemia kiváltásában az immunszuppresszív kezelésnek kulcsszerpe van. Vesetranszplantált betegeken szoros összefüggést mutattak ki a kortikoszteroidok dózisa és a hyperlipidaemia között és a szteroid kezelés elhagyása vagy a dózisok csökkentése után a szérum koleszterin és LDL-koleszterin szintje alacsonyabbá vált (76). A kortikoszteroidok növelik a VLDL szintézisét a májban, továbbá inzulin rezisztenciát hoznak létre, mely kompenzáló hyperinsulinaemiával jár és mindezen eltérések hozzájárulnak a hyperlipidaemia létrejöttéhez. A CsA kezelés szintén hozzájárul a hyperlipidaemia létrejöttéhez. Ezt támasztja alá, hogy CsA monoterápiában részesült vesetranszplantált betegekben 1 évvel a veseátültetés után magasabb volt a szérum LDL-koleszterin, triglicerid és Lp(a)-szint, mint az azathioprin + prednisolon kezelésben részesülteken (68, 151). Megjegyzendő, hogy nem mindenki talált összefüggést a CsA vérszintje és a dyslipidaemia között (7, 11). A CsA azáltal hozhat létre változást a lipid és lipoprotein szintekben, hogy kötődik a LDL-receptorokhoz, így megváltoztathatja azok aktivitását, vagy gátolja az epesav szintézist. Egyik mechanizmust sem igazolták még teljes biztonsággal és egyéb lehetőségek is fennállnak (35) A CsA megváltoztatja a LDL oxidáció iránti érzékenységét is, és közvetlenül vagy közvetett módon növeli a plazma homocystein szintjét. A hyperhomocysteinaemia pedig összességében a kardiovaszkuláris betegségek egyik kockázati tényezője, s ez minden bizonnyal transzplantált betegekben is érvényesül (18). Kortikoszteroid és CsA interakció útján tovább romlik a lipid profil, szinergista hatásban ugyanis még jobban csökkentik az LDL receptor aktivitását, és csökkentik az LDL-receptor mrns experesszióját is (121). Emiatt vesetranszplantált betegekben 11
prednizolon + CsA kezelés alatt kifejezettebb a hyperlipidaemia, mint a prednizolonazathioprin terápiában részesülteken (43). A tacrolimus-sal kezelt betegekben viszont jobb a lipid profil, mint a CsA terápában részesülteken (149, 83). Ezzel szemben a sirolimus-szal kezelt vesetranszplantált betegekben gyakoribb a magas koleszterin és triglicerid szint, mint a CsA kezelésben részesülteken (58). A CsA-val ellentétben azonban a sirolimus nem nephrotoxikus, nem hoz létre hypertoniát és poszttranszplantációs diabetest. Végezetül a mikofenolát mofetil nem hat a vér lipidekre és lipoproteinekre. Átállítva a vesetranszplantált betegeket a CsA + azathioprin terápiáról mikofenolát mofetil kezelésre vagy CsA + prednizolonról a CsA + mikofenolát mofetil terápára, jelentősen javul a szérum össz-koleszterin-szint és triglicerid szintje (163, 38). Mindez tehát azt bizonyítja, hogy tanszplantált betegekben az immunszuppresszív szerek jelentős hatással vannak a vér lipid profiljára. A szervtranszplantált betegek megnövekedett kardiovaszkularis morbiditásában és mortalitásában jelentős szerepe van a hyperlipidaemiának és ehhez még hozzá kell adnunk azt, hogy e betegek jelentős részének poszttranszplantációs diabetese és hypertoniája is van. Mindez indokolttá teszi a dyslipidaemia kezelését. E célra alkalmasnak látszanak a HMG-CoA reduktáze gátlók. A CsA kezelésben részesült vesetranszplantált betegekben azonban az egyidejű lipidcsökkentő terápia alkalmazásában nehézséget okoz az, hogy a CsA csökkenti a HMG-CoA reduktáze gátlók eliminációját az epében. Ezen készítmények egymásra hatása következtében a HMG-CoA-reduktáze gátlók vér és szöveti szintje megemelkedik mely myotoxikus hatáshoz, rhabdomyolysishez vezethet. Ezen kóros interakciót CsA és lovastatin, ill pravastatin és simvastatin egyidejű adásakor ki is mutatták (140, 8). A fluvastatin farmakológiai profilja az előbb említett készítményektől azonban eltér, így rövidebb a félideje és gyakorlatilag nincsen a keringésben aktív metabolitja. Kimutatták, hogy a fluvastatin farmakokinetikáját az egyidejűleg adott CsA alig befolyásolja (56). Ennek köszönhető, hogy a CsA-val és fluvastatinnal végzett rövid ideig tartó, 8-14 hetes kezelés esetén nem észleltek myotoxikus hatást (56, 153). Kérdés azonban az, hogy e két készítmény biztonságosan adható-e hosszú távon. Erre a kérdésre igyekeztünk választ adni egy évig tartó egyidejű CsA-val és fluvastatinnal végzett vizsgálatainkkal. 12
4.3 Szervátültetést követő hypertonia 4.3.1.A SZERVÁTÜLTETÉS UTÁN KIALAKULÓ HYPERTONIA GYAKORISÁGA, OKAI A szervtranszplantációban részesült betegek többsége hypertoniás és egyes megfigyelések szerint megváltozott bennük a vérnyomás cirkadián ritmusa is (107, 139). Mindez összefüggésben állhat az e betegcsoportban megfigyelt és jól dokumentált kardiovaszkuláris halálozással (99, 44, 70). Az artériás hypertonia a szervtranszplantációk gyakori szövődménye (99). Létrejöttében jelentős szerep jut az alkalmazott immunszuppresszív terápiának. A kortikoszteroidok főként hypervolaemia létrehozásával játszhatnak szerepet a poszttranszplantációs hypertonia létrejöttében (171). Egyes megfigyelések szerint a transzplantációt követő hypertonia előfordulása jelentősen megnövekedett a cyclosporin kezelés bevezetése óta (167, 158). A CsA okozta hypertonia kifejlődésében több tényező is szerepet játszhat. Így elősegíti annak a létrejöttét a vese idült vaszkuláris és intersticiális elváltozásai, a vas afferens arterioláinak vazokonstrikciója és a következményes glomerularis filtráció és nátrium kiválasztás károsodása, a lokális renin-angiotenzin rendszer aktivitásának a megváltozása, a szimpatikus idegi aktivitás fokozódása (29, 109). Sajnos a tacrolimus, az újabban alkalmazott immunszuppresszív szer is előidézhet hypertoniát, bár ezirányú hatása kisebb, mint a CsA-é (66). Az ezzel kapcsolatos irodalmi adatok nem egységesek. Az egyik európai multicentrikus tanulmány szerint a CsA kezelésben részesülők 87,5%-a, addig a tacrolimus terápiát kapó betegeknek csak 59,5%-a szorult antihipertenzív kezelésre (142). Másik ugyancsak európai multicentrikus tanulmány ezt nem tudta megerősíteni (108). Valószínűleg mind a CsA, mind a tacrolimus nephrotoxicus, hypertensiót létrehozó hatása a karlcineurin gátlással van kapcsolatban. Az újabban alkalmazott sirolimus szerkezetileg ugyan hasonlít a tacrolimushoz és ugyanazon intracellularis proteinnel képez komplexet, mint a tacrolimus, ezzel szemben 13
nem gátolja a kalcineurint, így mellékhatásai a tacrolimustól eltérőek és még kevésbé van nephrotoxicus, hypertoniát létrehozó hatása (102). Az immunszuppresszív kezelésen kívül sok egyéb tényezőt is számításba kell venni a transzplantációt követő hypertonia kialakulásában. Szerepe van az alap vesebetegségnek, a recipiens transzplantációt megelőző hypertoniájának, a donor hypertensiójának, a megmaradt natív vese ellenőrzés nélküli renin szekréciójának, a graft diszfunkció következtében létrejött hypertoniának, kiujuló vagy újonnan képződő vesebetegségnek, késleltetett graft funkciónak, a szérum PTH, hugysav, urea és kreatinin szintnek, idős életkoruakból származó szervnek, nem megfelelő HLA kompatibilitásnak és végül rendszeres alkohol fogyasztásnak. Egyes adatok arra utalnak, hogy a hypertonia nemcsak a romló vesefunkció következménye (48, 25). Az egyik legfontosabb kockázati tényezőnek a transzplantációt megelőző hypertonia tekinthető (132, 22). Mindezek a poszttranszplantációs hypertonia kifejlődését előrejelző kockázati tényezőknek tekinthetők. A poszttranszplantációs hypertoniának negatív hatása van mind a graft, mind a beteg túlélésére (109). Ismeretes, hogy a funkciónáló grafttal rendelkező betegekben bekövetkező halál leggyakoribb oka kardiovaszkuláris megbetegedés (45, 179) és ennek létrejöttében vezető szerepet tölt be a hypertonia (1). Az elmondottak azt igazolják, hogy a transzplantációt követő hypertonia viszonylag gyakran fordul elő és súlyos kockázati tényezőnek tekinthető mind a graft, mind a beteg túlélését tekintve. Mindez arra int, hogy a létrejöttét előrejelző tényezőket számításba kell venni és magát a hypertoniát - kifejlődésének már korai szakaszában - kezelni szükséges. A hypertonia létrejöttének a megelőzésében nagy szerepet játszhatnak a jövőben azon új immunszuppresszív szerek (sirolimus, mikofenolat mofetil), melyeknek nincs nephrotoxicus, hypertoniát létrehozó hatásuk és alkalmazásukkal csökkenteni lehet a kalcineurin inhibitorok dózisát. 4.3.2 A DIURNÁLIS VÉRNYOMÁS INGADOZÁS VIZSGÁLATÁNAK JELENTŐSÉGE Az elsőként Rubler (148) által alkalmazott 24 órás ambuláns vérnyomás - monitorozást (ABPM) az utóbbi években hazánkban is egyre gyakraban alkalmazzák a 14
hypertonia diagnosztikájában (12, 9). A módszernek több előnye van az eseti vérnyomásméréssel szemben. A legfontosabb ezek közül - a stressz okozta ("fehérköpeny") vérnyomás-emelkedés kiszűrése mellett - a vérnyomás napszaki ingadozásának regisztrálása. Ismert tény, hogy fiziológiás körülmények között az éjszakai szisztolés / diasztolés vérnyomás mintegy 12 / 16%-kal alacsonyabb, mint a nappali. E fiziológiás csökkenés elmaradása többek között a bal kamra tömegének növekedéséhez, az ischaemiás történések számának az emelkedéséhez vezethet. Számos vizsgálatban találtak összefüggést a diurnális indexek csökkenése és a kardiovaszkuláris, ill. cerebrovaszkuláris történések gyakorisága között (137, 136, 173). Általában az ABPM során regisztrált vérnyomásadatok erősebben korreláltak a célszervkárosodás mértékével, mint az eseti vérnyomásértékek. A vérnyomás napszaki ingadozása bonyolult hormonális kölcsönhatás eredménye, fő szabályozója a hypothalamus. A hypothalamus-hypophysealis kapcsolat, valamint a renin-angiotenzin-aldoszteron-prosztaglandin-kallikrein rendszer hibás működése vezethet az artériás vérnyomás fizológiás ritmusának az elvesztéséhez (64). Az ABPM elterjedése óta egyre több betegségben vagy állapotban írták le a fiziológiás cirkadián ritmus megváltozását, s ezen belül elsősorban a fiziológiás éjszakai vérnyomás csökkenését vagy éppen elmaradását. Ez következhet be pl. elhízásban, parenchymás vesebetegségben, Cushing kórban, stb. Újabb megfigyelés szerint a szérum DHEAS-szintje és a diurnális indexek között korreláció mutatható ki (13). Diabetes mellitusban összefüggést találtak az albuminuria foka, az autonom neuropathia súlyossága és a diurnális indexek csökkenése között (159, 79, 103, 15, 160, 169). Tény, hogy az adatok többsége 1-es típusú cukorbetegekre vonatkozik és azok nem is mindig egybehangzóak (67). Mivel mind az albuminuria, mind a neuropathia összefügg a cukorbetegek magasabb kardiovaszkuláris mortalitásával, felvetődött, hogy ezen két utóbbi diabeteses szövődmény éppen az éjszakai vérnyomás emelésével fokozná a kardiovaszkulkáris mortalitást (40). 15
4.4 Csontdenzitás és a csontmetabolizmust tükröző markerek vizsgálata vesetranszplantáció után. Milyen tényezők játszanak szerepet az osteoporosis létrejöttében? Idült veseelégtelenség során a betegek jelentős részében renalis osteodystrophia alakul ki. Ezen kórkép nem tekinthető egységes csontbetegségnek, melyet a csontátépülési ráta alapján gyors és lassú átépüléssel járó típusra oszthatunk (114, 126, 156). Hátterében szekunder hyperparathyreosis, hypogonadizmus, D-vitamin hiány, osteomalacia, adynamiás csontbetegség, alkalmazott terápiás eljárások és genetikus tényezők játszhatnak szerepet. A vesetranszplantáció kiküszöböli az idült veseelégtelenségben létrejött kóros anyagcserefolyamatot, mely renális osteodystrophiához vezet. Mégis a veseátültetést követő időszakban először nagyobb mérvű, majd csökkenő tendenciájú csontvesztést észleltek (85, 74, 134, 28, 112, 59, 145). Megelőző vizsgálatok során fény derült ara, hogy vesetranszplantációt követően főként az első hat hónapban növekszik meg jelentősen a csontállomány vesztése és ez a későbbi időszakban csökkenő tendenciát mutat. Tekintetbe véve a WHO kritériumokat egyes adatok szerint transzplantációt követően felnőtt nőkön az osteopenia gyakorisága elérheti a 75%-ot, míg az osteoporosisé 33%-ot (134, 145). Hosszabb időszakokon át követve a vesetranszplantált betegeket a csont-törések száma megháromszorozódhat (59), gyakorisága diabetes mellitusban nem szenvedőkön 7-19%-ra, míg inzulinfüggő diabeteseseken 45%-ra tehető (120). Az, hogy a vesetranszplantáció kiküszöböli az idült veseelégtelenségben létrejött kóros anyagcserefolyamatot, ennek ellenére fokozódik a csontállomány vesztése, magyarázatra szorul. A szervtranszplantációt követő első évben bekövetkező nagymérvű csontállományvesztést ma elsősorban az immunszuppresszív kezelésre, főként a nagy dózisban adott glükokortikoid terápiára vezetjük vissza. A glükokortikoidok csontmetabolizmusra kifejtett hatása sokirányú (100, 131, 138, 143). Elsősorban közvetlen csonthatásuk érdemel említést. Adásukra csökken az osteoblast proliferáció és gátolják az osteoblastokban a protein szintézist (143). Nem egyértelműek a glükokortikoidoknak a csontreszorpcióra kifejtett hatására utaló vizsgálatok eredményei. Úgy tűnik, hogy az osteoclastok életciklusának különböző időpontjában a 16
glükokortikoidok különbözőképpen hatnak. Így a csontvelőben a precursor sejtekből elősegítik az osteoclast képződést (88), ugyanakkor fokozzák az érett osteoclastok apoptózisát (31). Nem elhanyagolhatóak az indirekt csonthatásai sem (49), melyek közül említést érdemel az, hogy csökkentik a bélből a Ca felszívódást, fokozzák a vizeletben a Ca ürítést; így negatív Ca egyensúlyt hoznak létre; elősegíthetik szekunder hyperparathyreosis létrejöttét (az erre utaló vizsgálatok eredményei nem egyértelműek), gátolják a hypophysisből a növekedési hormon és gonadotropin elválasztást, melynek a következménye az IGF-1, továbbá a nemi hormonok (ösztrogének és androgének) csökkent képződése, valamint a mellékvese eredetű ösztrogének és androgének csökkent elválasztása is (101). Nehezíti a kérdés megítélését az is, hogy a glükokortikoidokat együtt adják a cyclosporin-a-val (CsA). Márpedig ezen utóbbi szernek is vannak csonthatásai, sőt ezek nem is egyértelműek. Így a CsA-t patkányoknak adva fokozott csontátépüléssel járó osteoporosis kifejlődését észlelték (113, 152). Ugyanakkor fokozza a vese 1 (- hidroxiláze aktivitását és növeli a plazma 1,25 (OH)2-D vitamin koncentrációját (164), másrészt gonád diszfunkciót is létrehozhat (19). Más adatok szerint fokozza a csontképződést és ennek megfelelően megnöveli a szérum csont-specifikus alkalikus foszfatáze (CSAP) szintjét. A csontmetabolizmusra kifejtett ezen hatása ellentétes a glükokortikoidokéval. Az immunszuppresszív szerek fent leírt sokirányú csonthatásainak tudható be, hogy a vesetranszplantáció után elvégzett csontmetabolizmust tükröző markereknek a vizsgálati eredményei nem egyértelműek. Így az esetek egy részében a csontképzést tükröző szérum CSAP szint csökkenését észlelték, mások viszont ennek a megemelkedését írták le (181). Hasonlóképpen ellentmondásosak a csontreszorpciót tükröző markerek vizsgálati eredményeiről szóló irodalmi adatok is. Ismeretes, hogy idült veseelégtelenségben szekunder hyperparathyreosis fejlődhet ki, melynek a hátterében alacsonyabb Ca-szintnek, foszfát retenciónak és csökkent 1,25 (OH)2-D vitamin képzésnek lehet szerepe (145, 135, 78). A parathyreoidea sejteken specifikus 1,25-(OH2) D3 receptorokat mutattak ki és vizsgálatok a PTH szabályozásában a 1,25 (OH)2-D3 vitaminnak közvetlen szerepet tulajdonítanak (21). Egyesek a vesetranszplantáció után alkalmazott nagy adag glükokortikoid kezelés következményeként is szekunder hyperparathyreosis kifejlődését 17
tételezték fel. Megelőző vizsgálatok nagyobb része azonban arról tanuskodik, hogy nagy adag glükokortikoid kezelés hatására a szérum PTH szint inkább csökken vagy változatlan marad (100, 131). Megelőzően összefüggést mutattak ki a szérum dehidroepiandroszteron-szulfát (DHEAS) szintje és a csontok ásványi anyag tartalma között (166), pozitív korrelációt figyeltek meg a DEA, valamint DHEAS és BMD között. Kimutatták, hogy az emberi osteoblastok a DEA-t átalakítják ösztronná, mely mind a tesztoszteron, mind az ösztradiol előanyaga és a DEA magára az osteoblastok androgén receptoraira hatva közvetlenül is stimulálja azok proliferációját (116, 91). Megelőzően szívtranszplantációt követően a szérum csökkent DHEAS szintjét mutatták ki (62). A csökkent DHEAS szint létrejöttében a nagy dózisban adott glükokortikoid kezelésnek is szerepe lehet (101), mely az ACTH szekréció szuppressziója, vagy az LHRH-ra adott csökkent LH reakció révén fejti ki említett hatását. Továbbá az utóbbi időben kiderítették, hogy a mellékvesék normális androgén képzéséhez ép T sejt funkció szükséges (182) és a CsA a T sejt funkció szuppressziója révén csökkentheti a mellékvesék androgén szekrécióját. A vesetranszplantációt követő fokozott csontállományvesztés létrejöttében egyéb - általam nem vizsgált tényezőknek is szerepe lehet. Ezek közül a következők érdemelnek említést: 1. Szervtranszplantációt követően kimutatták a szérum tesztoszteron szint csökkenését (62), márpedig ezen hormon elősegíti az osteoblastok proliferációját és differenciálódását. 2. Ismeretes, hogy idült veseelégtelenségben a vesefunkció romlásával csökken a plazma 1,25 (OH)2-D3 vitamin szintje és ez is hozzájárul a szekunder hyperparathyreosis kifejlődéséhez (145, 135) és a csontdenzitás csökkenéséhez. Szervátültetést követő plazma 1,25 (OH)2-D vitamin szint változásról azonban ellentétesek a vélemények. Míg Julian és mtsai szerint (85) vesetranszplantáció után megnövekszik a plazma kalcitriol szintje, addig mások szívtranszplantáció után a plazma 1,25 (OH)2-D vitamin szint átmeneti csökkenését figyelték meg (62, 155). A vese és szívtranszplantációt követő eltérő plazma 1,25 (OH)2-D vitamin változás egyik oka az lehet, hogy vesetranszplantáció után javul az 1(-hidroxilaze aktivitás, míg szívtranszplantációt követően nagyobb dózisban adják a glükokortikoidokat és ennek hatására csökken a plazma 1,25 (OH)2-D vitamin szintje. Sőt azt is kimutatták, hogy 18
akiknek magasabb volt a plazma kalcitriol szintje, azoknak kisebb mértékben csökkent a combnyak csontdenzitása. 3. A csontvesztés mértékében genetikus tényezőknek is szerepe lehet. Kimutatták ugyanis a D-vitamin receptor genotípus hatását a vesetranszplantációt követő csontállományvesztés mértékére. Ezen vizsgálatok szerint a "kedvező" bb genotípusú betegek csigolyáinak csontdenzitása veseátültetés után jobban javult, mint a Bb és BB típusuaké (170). A vesetranszplantációt követő csontállomány-vesztés mértékének a létrejöttében tehát több tényező együttes részvételével számolhatunk, melyek közül a BMD változással, a csontfelépítést és lebontást tükröző markerekkel, a szekunder hyperparathyreosis és DHEAS szerepével óhajtottam foglalkozni. 19
5 CÉLKITŰZÉSEK 5.1.Tekintve a PTDM gyakoriságát és típusát illető ellentétes véleményeket, s mivel munkacsoportunk évek óta végzi veseátültetésben részesült betegek utógondozását, célul tűztem ki anyagunkban megvizsgálni, hogy milyen gyakori a glükózanyagcsere-zavar vesetranszplantált betegeken, ha a WHO kritérium rendszerét és standard per os glükózterhelést alkalmazunk a diagnózis felállításához? 5.2. Milyen típusú a PTDM (C-peptid és ICA vizsgálatok alapján) 5.3. Milyen gyakori a dyslipidaemia vesetranszplantált anyagunkban, melyek a jellegzetes lipideltérések? 5.4. Biztonsággal alkalmazható-e lipidcsökkentő gyógyszer a CsA-val (is) kezelt betegeken? Van-e (kedvezőtlen) hatása a kezelésnek az egyéb anyagcsere paraméterekre, milyen gyakoriak a mellékhatások? Adható-e biztonsággal valamelyik statin-készítmény a CsA-val kezelt betegeknek? 5.5. Milyen gyakori a hypertonia a vesetranszplantált betegeken? 5.6. Milyen a 24 órás vérnyomás-ingadozás vesetranszplantációban részesült cukorbetegeken, megváltozik-e az un. diurnális index. Milyen gyakori a csökkent vagy éppen megfordult (inverz) diurnális index (relativ vagy éjszakai hypertonia) és ez mutat-e összefüggést a betegek egyéb klinikai paramétereivel, az alkalmazott gyógyszerek dózisával és vérszintjével? 5.7. Vesetranszplantációt követő egy éves időszakban mennyiben változik meg a csontdenzitás. 5.8. Ezen időszakban miként változnak meg a csontfelépítést és lebontást tükröző markerek. 5.9. Az észlelt fokozott csontállományvesztés mutat-e összefüggést az alkalmazott immunszuppresszív készítmények dózisával. 5.10. A fokozott csontvesztés időszakában miként alakul a vesefunkció, a szérum Ca és P szint, valamint a parathormon (PTH) tartalom. 5.11. A transzplantációt követő periódusban, amikor a legnagyobb mérvű a csontvesztés, a kontroll populációhoz viszonyítva milyen a szérum dehidroepiandroszteron szulfát (DHEAS) szintje. Mindezen tényezők feltárása azért válik indokolttá, mert ezek ismeretében olyan kezelést alkalmazhatunk, mellyel lehetővé válik a transzplantációt követő időszakban a fokozott csontvesztés kivédése. 20
6 BETEGEK ÉS MÓDSZEREK A vesetranszplantációt követő glükózanyagcsere típusára és gyakoriságára vonatkozó vizsgálatokat két vizsgálati sorozatban végeztük el: 6.1 A béta-sejt működés vizsgálata vesetranszplantációt követő glükózanyagcsere-zavarban Harminc betegen, akiken krónikus veseelégtelenség miatt sikeres vesetranszplantáció történt és a beültetést követően 3-36 hónappal diabetes alakult ki, vizsgáltuk a szérum és a vizelet C-peptid tartalmát. Kizárólag olyan betegeket soroltunk be a vizsgálatba, akiken stabilan megtartott graft-funkció és a WHO kritériumai szerint egyértelműen diabetes mellitus volt igazolható. Huszonegy betegen az ismételten 11,0 mmol/l feletti napközi vércukorszintek alapján állítottuk fel a diagnózist, kilenc betegen az időnként emelkedett éhomi cukorszint miatt 75 g glükózzal orális glükózterhelés történt és az eredmény bizonyította a cukorbetegség fennállását. A betegek mintegy egyharmadában manifesztálódott a betegség kifejezett tünetekkel (polyuria, polydipsia, fogyás, acnék megjelenése, viszketés, stb), a betegek nagyobb hányadán a rendszeresen végzett laboratóriumi ellenőrzések alkalmával derült fény a cukorbetegségre. Ugyancsak a betegeknek kb. egyharmadán észleltünk visszatérően acetont a vizeletben. Mind a 30 beteg folyamatosan immunszuppresszív terápiában részesült. 24 beteg szteroid készítményt (Medrol, Upjohn) és CsA-t (Sandimmun, Sandoz), 2 beteg szteroidot + azathioprint (Imuran, Glaxo Wellcome) kapott, 3 beteg szteroid + CsA + azathioprin hármas kezelésben, egy beteg pedig CsA-monoterápiában részesült. A cukorbetegség miatt 10 beteg csupán diétát tartott, 9 beteg szedett glibenclamid készítményt (Gilemal, Chinoin Budapest), 11 beteg pedig inzulint kapott. Utóbbiak közül 6 esetben alkalmaztunk un. intenzív konzervatív inzulin kezelést: négy beteg naponta háromszor "Actrapid HMge Penfill" és lefekvéskor "Insulatard Hmge Penfill" (Novo, Bagsvaerd, Dánia), két beteg pedig naponta háromszor "Humulin R patron" és lefekvéskor Humulin N Patron" (Ely, Lilly, Indianapolis, USA) terápiás 21
rezsimen volt. Az intenzív inzulinkezelés során alkalmazott négy inzulindózis százalékos eloszlását 50, intenzív inzulin kezelésben részesülő cukorbeteg adataival hasonlítottuk össze. Mind a 30 betegen meghatároztuk az éhomi vér, valamint 24 órás vizelet C- peptid tartalmát, az eredményeket 24 kontroll (endokrin anyagcserebetegségtől mentes) beteg hasonló adataival vetettük össze. Azon a 9 betegen, akiken per os cukorterhelés is történt, az éhomi érték mellett elvégeztük a szérum C-peptid meghatározást a 30-60-120 perces mintákból is, ezen eredményeket 9 egészséges egyén cukorterhelés alatti értékeivel hasonlítottuk össze. Mivel a transzplantált betegeken "jól működő" graft funkció is minimálisan csökkent veseműködést jelenthet a kontrollhoz képest, az ebből adódó pontatlanság kiküszöbölése céljából az abszolút C-peptid értékeken kívül kiszámítottuk a vizelet C- peptid / kreatinin hányadosokat is, és ezeket a kontroll csoport hasonló adataival vetettük össze. Ezenkívül az inzulinkezelést igénylő betegeken elvégeztük a cukorbetegség detektálásának idején a szigetsejt ellenes antitestek meghatározását is. 25 betegen megvizsgáltuk továbbá a vércukorszintek (az éhomi és a reggeli utáni 2 órás értékek átlaga) összefüggését az aktuális szteroid dózissal, a napi Sandimmun dózisával, valamint az azonos periódusokban mért cyclosporin vérszinttel. 6.1.1 A VESEÁTÜLTETÉST KÖVETŐ GLÜKÓZANYAGCSERE - ZAVAR GYAKORISÁGA ÉS TÍPUSA E vizsgálati sorozatba összesen 370 sikeres vesetanszplantációban részesült beteget vontunk be. A besorolás alapja az volt, hogy e betegek a veseátültetés óta mind munkacsoportunk rendszeres gondozása és ellenőrzése alatt álltak. A transzplantáció 2-10 évvel a vizsgálat előtt történt, minden beteg u.n. fenntartó immunszuppresszív kezelésben részesült, rejectio ill. ezzel járó szteroid lökéskezelés a vizsgálatot megelőző 3 hónapban nem fordult elő. A graft-funkció a vizsgálat idején minden esetben megtartott volt. A 370 beteg közül 85 betegben volt ismert a cukorbetegség. Közülük 13 beteg hosszú évek óta fennálló inzulin-dependens diabetesben (IDDM) szenvedett és a transzplantációt éppen a diabeteses nephropathia talaján kialakult veseelégtelenség tette 22
szükségessé. Továbbá 2 beteg nem-inzulindependens típusú volt, betegségük 1, ill. 5 évvel a transzplantáció előtt már ismert volt. A többi 70 beteg szénhidrát anyagcseréje (a dialízis kezelések alatt végzett rendszeres éhomi, ill. aktuális napközi vércukorszint mérések, valamint az időnkénti HbA1c-meghatározás szerint) a transzplantáció előtt normális volt, diabetesük 6-36 hónappal a veseátültetés után alakult ki (u.n. poszttranszplantációs diabetes mellitus, PTDM). A fennmaradó 285 u.n. "nem diabeteses" beteg (diabetesre utaló panasz nincs, reggeli éhomi vércukor normális) mindegyikén elvégeztük a standard orális cukorterhelést 75 g glükózzal (75 g ogt). Minden PTDM betegen megvizsgáltuk a szigetsejt-ellenes antitestek kimutathatóságát, ezenkívül meghatároztuk az éhomi szérumból a C-peptid szintet. Az eredményeket 22 ogt szerint is nem-diabeteses transzplantált beteg, valamint 24, anyagcsere betegségtől mentes, normális testsúlyú kontroll személy éhomi szérum C-peptid átlagértékével vetettük össze. A laboratóriumi meghatározások standard módszerekkel, HITACHI 704 automata segítségével történtek meg. A C-peptid meghatározása radioimmuno-assayvel, Serono kit-tel történt (Serono Diagnostics, Chavounes de Bogis, Svájc). A vizeletmintákat a 24 órás gyűjtést követően 1-2 csepp nátronlúggal neutralizáltuk, az esetlegesen megjelenő opaleszcenciát centrifugálással eltávolítottuk, majd a mintákat a meghatározásig mélyhűtőben, -20oC-on tároltuk. Közvetlenül az assay kivitelezése előtt, a felolvasztást követően a vizeletmintákat az assay-hez használt foszfátpufferral 10x-esre higítottuk, mivel korábbi tapasztalataink alapján így a C-peptid értékek a mérhető tartományba, a standard görbe lineáris szakaszára esnek. Amennyiben a mért értékek ezen szakaszon kívül kerültek, a mérést megfelelő higítási korrekció után megismételtük (52, 53). A szigetsejtellenes antitestek kimutatását Dr. Pánczél Pál végezte korábbiakban részletesen leírt módszere alapján (130). A vizsgálat indirekt immunfluoreszcens módszerrel, fluoreszcein-izotiocianáttal (FITC) jelzett antihumán IgG alkalmazásával (Heintel KIT, Ausztria) történt. A PTDM és a kontroll csoportok eredményeit kétmintás t-próbával hasonlítottuk össze, a vércukorszintek és a gyógyszerdózisok közötti összefüggés statisztikai analízise lineáris regresszio számítással történt. A két transzplantált csoport C-peptid értékeit 23
Student-féle t-próbával, a transzplantált csoportok és a kontroll csoport értékeit (az eltérő standard deviációk miatt) Welch féle d-próbával hasonlítottuk össze. 6.1.2 A DYSLIPIDAEMIA GYAKORISÁGA ÉS A DOMINÁLÓ LIPIDELTÉRÉSEK VIZSGÁLATA VESETRANSZPLANTÁCIÓ UTÁN Összesen 370 gondozott betegen vizsgáltuk a lipidanyagcsere eltéréseit. Rutinszerűen meghatároztuk az éhomi szérumminták koleszterin és triglicerid szintjét. Ezenkívül 80 betegen meghatároztuk az Lp(a) szérum koncentrációját is. A hypercholesterinaemia és a hypertriglyceridaemia gyakoriságát a jelenleg nemzetközileg elfogadott határértékeket meghaladó esetek alapján kalkuláltuk. 6.1.3 A SZÉRUM LIPID SZINTEK VÁLTOZÁSA VESETRANSZPLANTÁCIÓN ÁTESETT CUKORBETEGEKEN FLUVASTATIN KEZELÉS HATÁSÁRA. Ismerve a CsA és a statin típusú gyógyszerek együttes adásának veszélyét és nehézségeit, egy kis betegcsoporton megvizsgáltuk, hogy 1 éven át adott fluvastatin okoz-e szubjektív panaszokat, hogyan befolyásolja a májenzimeket, vagy az egyéb laboratóriumi paramétereket, növeli-e a vér cyclosporin szintjét. A vizsgált betegeken (n=21) követtük az éhomi lipid szintek változását 8 hetes koleszterin-szegény diéta (napi koleszterin bevitel < 250 mg) s ezt követő 12 hónapos fluvastatin kezelés során. Csupán olyan betegeket vettünk be a vizsgálatba, akiknek koleszterin szintje 6,2 mmol/l felett, triglicerid szintje pedig 4,0 mmol/l alatt, a szérum kreatinin szint kisebb, mint 150 (mol/l volt. Mind a 21 betegen a transzplantációt követő 6-36 hónap során, a fenntartó immunszuppresszív kezelés idején fejlődött ki a cukorbetegség. Mind a 21 beteg fenntartó dózisú kombinált immunszuppresszív kezelésben részesült a vizsgálat idején (8-10 mg metilprednizolon, Medrol), reggeli egyszeri dózisban bevéve, valamint napi 2x100-175 mg cyclosporin (Sandimmun). A vizsgálat kezdetén, 12 órás étkezést követően vért vettünk a klinikai "rutinok" (részletes vérkép, vércukor, májenzimek, CPK, kreatinin, BUN, húgysav), valamint HbA1c és a szérum lipidek szintjének meghatározására. A szokásos rutin 24