Göbös pajzsmirigy A pajzsmirigy rosszindulatú daganatai Tantermi előadás III. é. ÁOK hallgatóknak 2016. március 16. Dr. Tóth Miklós Semmelweis Egyetem, ÁOK II. Belgyógyászati Klinika Budapest
Golyva (struma) Diffúz vagy göbös Endémiás vagy sporadikus gyermekkorban 5% a választóvonal Gyakoriságot meghatározó tényezők: jódellátottság és vizsgálati módszer Populációs gyakoriság: 4,6% (Framingham vizsgálat) nők: 6,4%, férfiak: 1,5% Gyakoriság UH vizsgálatkor: akár 50-60%
Pajzsmirigy UH indikációi a pajzsmirigy méretének (volumenének) megállapítása göbös pajzsmirigy (gyanúja) pajzsmirigy göb követése (méretváltozás) UH-vezérelt aspirációs citológiai vizsgálat
Nyaki képletek UH vizsgálata - transversalis sík
Struma
Euthyreotikus struma Definíció: nem gyulladásos és nem daganatos pajzsmirigy megnagyobbodás Gyakoriság szerint: endemiás sporadikus A megnagyobbodás jellege szerint: diffúz göbös Nagyság szerint: 0 nincs struma Ia csak tapintással észlelhető Ib tapintható, a nyakat hátrahajtva látható II látható III kifejezetten nagy
Az euthyreotikus struma aetiopathogenesise Endémiás Sporadikus jódhiány genetikai faktorok egyéb strumigén tényezők környezeti tényezők
A multinodularis struma kialakulásának hipotézise
Genetikai tényezők szerepe az euthyreotikus struma aetiopathogenesisében Gyakori családi halmozódás Egypetéjű ikrekben gyakoribb, mint kétpetéjűekben Genetikai rendellenességek - génmutációk thyreoglobulin nátrium/jodid symporter (NIS) TPO pendrin TSH-receptor MNG1, MNG2
Az euthyreotikus struma klinikai tünetei Legtöbbször nincs tünet Nyaki diszkomfort Kompressziós tünetek -nyelőcső -trachea
Az euthyreotikus struma szövődményei Degenerativ elváltozások bevérzés, necrosis Autonomia kialakulása szubklinikai hyperthyreosis manifeszt hyperthyreosis Toxikus multinodularis struma
Toxikus göbös golyva Régóta fennálló strumában a pm. egyes területei autonomiára tesznek szert. Strukturális és funkcionális heterogenitás funkcionális autonómia Pathogenesis a göbök 60%-ában TSH-receptor gén aktiváló mutáció -göbről göbre változik ritkán: aktiváló Gsα-mutáció Diagnózis scintigraphia, T4, T3, supprimált TSH Therapia radioaktiv jód, kompressziós tünet esetén sebészi
Az euthyreotikus struma kezelése Cél: a pajzsmirigy megkisebbítése Eszközök: TSH-szuppresszió levothyroxinnal Sebészi rezekció (kétoldali, subtotalis) Jódizotóp-kezelés
Az euthyreotikus struma jódizotóp kezelése BMJ, 1993;307:828-832.
Jódhiány
Jódhiány okozta megbetegedések Magzati/ újszülöttkori Gyermekkori Felnőttkori vetélés, halvaszületés, golyva, hypothyreosis kretenizmus, (hypothyreosis +mentális retardáció) neurológiai forma spasztikus plegia, süketnémaság, kancsalság myxoedemás forma törpenövés golyva, hypothyreosis golyva és szövődményei hypothyreosis, mentalis retardáció csökkent fertilitás
A jódhiányos golyva megelőzése, kezelése Napi jódszükséglet: 100-200 µg (Mo. 1948: 20 % endemiás) Közösségi: jódozás (kenyér; só: 10 mg/kg) Egyéni: fiatalokban: napi 200 µg jód terhes nők: középkortól: l-thyroxin Kompressziós tünetek esetén: sebészi Közösségi jódozás veszélyei: jódbasedow, thyroiditis
A jódhiány diagnosztikája Vizelettel ürülő jód meghatározása A világ jódhiányos területei
A profilaktikus jódpótlás bevezetésének hatása a hyperthyreosis incidenciájára Svájcban Lancet 352:1034-, 1998
Thyreoiditisek
Akut szuppurativ (bacterialis/pyogen) thyreoiditis Prevalencia: igen ritka Veszélyeztettek: idős, leromlott, immunkomprimált betegek Kórokozók: Str. haemol., Str. pneumoniae, anaerob, gombák haematogen/áthatoló sérülés/ductus thyreoglossus persistens/ Klinikai tünetek: láz, nyaki fájdalom/duzzanat, erythema, fluctuatio Laboratórium: leukocytosis, gyorsult We Therapia: célzott antibioticus therapia, incisio, drénezés
Szubakut (de Quervain) thyreoiditis Szinonimák: Viralis/granulomatosus/óriássejtes thyreoiditis Klinikum: felső légúti hurutot követően nyaki fájdalom, (irradiatio: fül, mandibula, tarkó, mellkas), myalgia, dysphagia, kifejezetten tömött, fájdalmas esetleg nodularis struma, 50%-ban hyperthyreosis
Szubakut (de Quervain) thyreoiditis Laboratórium: We > 50 mm/h, T4 nőhet, anti-tpo és thyreoglobulin elleni antitestek alacsony titerben Pajzsmirigy scintigraphia: nincs dúsulás Radioaktiv jódfelvételi görbe: alacsony Therapia: salicylatok, prednisolon 15-20 mg, propranolol
Fájdalmatlan (silent) thyreoiditis Sporadicus ill. post partum Aetiologia: autoimmunitas (Hashimoto-thyreoiditis-szel rokon?), virus? Gyakoriság: hyperthyreosisok 20 %-a (?) Klinikum: hirtelen kialakuló hyperthyreosis, enyhe, diffúz, fájdalmatlan struma, gyakran átmegy hypothyreosisba Diagnózis: alacsony radiojód felvétel Differenciál diagnózis: Graves-Basedow-kór Terápia: sz. e. beta-blokkoló
Hashimoto-thyroiditis Szervspecifikus autoimmun betegség, suppressor T-sejt defektus, a permanens hypothyreosis leggyakoribb oka Klinikum: enyhe nyaki diszkomfort, kifejezetten tömött struma, eu- v. hypo-, végül mindig hypothyreosis Diagnózis: anti TPO, és antithyreoglobulin antitestek igen magas titerben, cytologia Therapia: hormon-pótlás, kompressziós tünete esetén sebészi
Trachea-kompressziót okozó Hashimoto-thyroiditis 530430ne
Pajzsmirigyrák
A pajzsmirigyrák epidemiológiája Az emberi rákok < 1%-a Incidencia: 2-3 (0.5-10) / 100.000??/év Nő/férfi arány: 2-4/1 Microcarcinoma gyakorisága boncoláskor: 5-36% Magyarországon: 500 új eset/év Carcinoma/göb arány Magyarországon: 2:100
A pajzsmirigyrák pathogenesise Sugárártalom Marshall-szigetek, Csernobil 131 I felnőttkorban nem növeli a rizikót TSH és növekedési faktorok Genetikai változások TSH-receptor G sα ret, TRK, RAS, p53, APC, p16, p21, MET, c-myc, PTEN, PPARγ, PAX8 stb.
A pajzsmirigydaganatok pathogenesisének genetikai tényezői
A pajzsmirigyrákok osztályozása Follicularis epitheliumból származó Gyakoriság Jól differenciált papillaris carcinoma 70% follicularis carcinoma 20% Differenciálatlan (anaplasticus) C-sejt eredetű medullaris pajzsmirigyrák 10% Egyéb lymphoma 1-2% sarcoma metastasisok
Papillaris pajzsmirigyrák klinikai jellemzői Klinikai tünet Növekedés Áttétképződés Prognózis Variáns rosszabb prognózis: tumor a nyakon egyébként tünetszegény lassú, gyakran multifocalis kiindulású lymphogen és haematogen tüdőben micronodularis (miliaris)) általában jó okkult mikroszkopos forma (<1 cm) magas sejtes és diffúz sclerotizáló Jellegzetes stádium I és II - 80% (IV: 1%)
Follicularis pajzsmirigyrák klinikai jellemzői Klinikai tünet Növekedés Típusai Áttétképződés Prognózis Variánsai rosszabb prognózis: Jellegzetes stádium tumor a nyakon egyébként tünetszegény lassú encapsulált vs. kifejezetten invazív haematogen (tüdő, csont, agy) tüdőben gyakran macronodularis a papillarisnál rosszabb solid/trabecularis Hürthle-sejtes, insularis II stádium
Pajzsmirigy UH - malignitást sugalló jelek echo-szegény göb mikro-kalcifikáció vastag, szabálytalan vagy hiányzó halo szabálytalan szél invazív növekedés jelei cervicalis lymphadenopathia Dopplerrel gyors intranodularis vérátáramlás
Pajzsmirigygöb UH morfológiája és a malignitás kockázata Haugen, Thyroid, 26:1-, 2016
Göbös pajzsmirigy malignitás kockázata az UH morfológia alapján UH malignitási kategória UH jellemző Malignitás kockázata (%) FNAB-t indokló méret Magas echoszegénység, szabálytalan szél, mikrokalcifikáció, magasság> szélesség, "bimbózás", extrathyreoidalis terjedés >70-90 > 1 cm Közepes echoszegény, de nincs mikrokalcifikáció 10-20 > 1 cm Alacsony iso-/hyperechogen, részlegesen cisztikus 5-10 >1,5 cm Nagyon alacsony szivacsos (spongiform) szerkezet < 3 > 2 cm vagy obszerváció Benignus egyszerű ciszta <1 szükségtelen Haugen, Thyroid, 26:1-, 2016
Pajzsmirigy-scintigraphia Funkcionális leképezés Leggyakoribb indikációi: 1. Tisztázatlan etiológiájú hyperthyreosis 2. Ritkán: göbös pajzsmirigy diff. dg.
Pajzsmirigy aspirációs citológia eredménye - Bethesda osztályozás Diagnosztikus kategória Malignitás becsült kockázata (%) Nem-diagnosztikus 1-4 Benignus 0-3 Nem meghatározott jelentőségű atypia/ follicularis laesio 5-15 Follicularis carcinoma vagy annak gyanúja 15-30 Malignitásra gyanús 60-75 Malignus 97-99 Haugen, Thyroid, 26:1-, 2016
Pajzsmirigy carcinoma a szövettani típus prognosztikai jelentősége
A papilláris pajzsmirigyrák prognózisának becslése MACIS pont-rendszer metastasis, age, completeness of resection, invasion, size 3,1 (39 évnél fiatalabb) 0,8 x életkor (életkor>39 év) +0,3 x tumorátmérő (cm) +1 (inkomplett tumor resectio) +1 (lokális invazivitás) +3 (metasztázis)
Papillaris pajzsmirigyrákos betegek túlélése MACIS score-rendszer 20 éves túlélés MACIS < 6 99% MACIS 6-6,99 89% MACIS 7-7,99 56% MACIS 8+ 24% Surgery. 1993; 114:1050-1057
A differenciált pajzsmirigyrák kezelési lehetőségei Műtét 131 I-izotóp-kezelés T4 szuppressziós kezelés Egyéb ablatív kezelés (cryo-/radiofrekvenciás/ ethanol abláció) Külső besugárzás Gyógyszeres kezelés (kináz-gátlók)
A differenciált pajzsmirigyrák sebészi kezelése Optimális: teljes tumor-eltávolítás thyreoidectomia intracapsularis (közel-totalis) maradék pm. szövet <2-3 gramm extracapsularis (totalis) nyirokcsomó dissectio lehet terápiás vagy profilaktikus centralis compartment (tracheo-oesophagealis) egyéb: paravasalis, supraclavicularis, mediastinalis Kivételesen elfogadható: lobectomia kifejezetten alacsony rizikójú beteg unifocalis papillaris cc, és < 2 cm follicularis cc.
A leggyakoribb pajzsmirigy műtétek
Nyaki kompartmentek
Nyaki kompartmentek
A pajzsmirigy műtétek szövődményei halálozás: 0-0,6% hypoparathyreosis: 0-3,6% n. recurrens paresis: 0,8-10,6% thyreotoxicus crisis: 0,3-7% hypothyreosis: 4-40 %%
A pajzsmirigyrák TNM besorolása (AJCC 6.) T1 T2 T3 T4 2 cm 2 cm< tumorátmérő 4 cm 4 cm <, vagy minimális extrathyr. terjedés szomszédos szervek érintettek N0/N1: regionális nyirokcsomó metasztázis M0/M1: távoli áttét
A pajzsmirigyrákok stádium-beosztása (AJCC 6) a TNM besorolás alapján Papillaris és follicularis carcinoma <45 év >45 év I-es stádium bármely T és bármely N, M0 T1, N0, M0 II-es stádium bármely T és bármely N, M1 T2, N0, M0 III-as stádium T3, N0, M0 - T1, N1 a, M0 T2, N1 a, M0 - T3, N1 a, M0 IVA stádium T4 a, N0, M0 - T4 a, N1 a, M0 - T1, N1 b, M0 - T2, N1 b, M0 T3, N1 b, N0 - T4 a, N1 b, M0 IVB stádium T4 b, bármely N, M0 IVC stádium bármely T, bármely N, M1 Anaplasticus carcinoma mindig 4. stádium
A differenciált pajzsmirigyrák kiújulásának kockázata Kis, közepes, nagy kockázatú csoportok ATA irányelv, Thyroid, 2009, 1167-214.
A differenciált pajzsmirigyrák kiújulásának kockázata Kis kockázat 1) nincs áttét és 2) nincs makroszkópos tumor residuum és 3) a tumor nem invazív és 4) a szövettani vizsgálat nem jelez agresszív tumortípust [ld. közepes kockázat] és 5) ha a vizsgálatra sor kerül, a posztoperatív első teljes-test 131 I scanen csak a pajzs-mirigy-ágyban volt felvétel. ATA irányelv, Thyroid, 2009, 1167-214.
ATA irányelv, Thyroid, 2009, 1167-214. A differenciált pajzsmirigyrák kiújulásának kockázata Közepes kockázat 1) az első műtéti anyagban a környezet mikroszkópos invázióját észlelték, vagy 2) nyaki nyirokcsomó áttétet találtak,vagy 3) a remnant-abláció során nyert teljes-test scan-en a pajzsmirigyágyon kívül is volt jódfelvétel vagy 4) szövettanilag agresszív daganattípus (magas/oszlopos sejtes ill. diffúz sclerotizáló papilláris pajzsmirigyrák; Hürthle-sejtes vagy inzuláris folliculáris karcinóma; nagy mitózis-szám, kiterjedt nekrózisok) és/vagy kifejezett érinvázió
A differenciált pajzsmirigyrák kiújulásának kockázata Nagy kockázat 1) makroszkópos tumor-inváziót észleltek, vagy 2) a tumor-reszekció csak részleges volt, vagy 3) távoli áttét van, vagy 4) a kezelés utáni 131 I-scanhez viszonyítva aránytalanul magas a szérum thyreoglobulin-szint. ATA irányelv, Thyroid, 2009, 1167-214.
Radiojód abláció formái 131 I dózis Remnant abláció 30-100 mci 0,8-3,7 GBq Daganat kezelés 100-200 mci 3,7-7,4 GBq
A remnant abláció célja 1. Pajzsmirigy abláció 2. Okkult mikroszkópos carcinoma destrukciója 3. A kezelés után lehetővé válik a -postablativ 131 I scannelés -thyreoglobulin tumormarkerkénti használata
A differenciált pajzsmirigyrákok recidivájának korai felismerése Tapintás Nyaki UH magas rizikójú betegekben Szérum thyreoglobulin meghatározás T4 on / T4 off (kívánatos TSH>30 miu/l) rhtsh adása után 3 nappal Teljes test 131 I scintigraphia (2-5 mci =74-185 MBq) 131 I therapiás kezelés utáni teljes test scan (100 mci =3700 MBq) Válogatott esetekben: CT, MRI, 18 FDG PET
A differenciált pajzsmirigyrák recidivájának kimutatására szolgáló módszerek szenzitivitása Pacini Frasoldati Torlontano Tg/TSH 85 (rhtsh) 57 (T4off) 82 (T4off) 131 I TBS 21 45 34 Nyaki ultrahang 70 94 100 Tg/TSH + ultrahang 96 99.5 100 Eur J Endocrinol. 2006;154:787-803.
Szérum thyreoglobulin meghatározás T4 szupressziós kezelés alatt (T4 on) T4 szupressziós kezelés felfüggesztésekor (T4 off) kívánatos TSH > 30 miu/l rhtsh adása után 3 nappal Thyreoglobulin ellenes antitest vizsgálata szükséges
Differenciált pajzsmirigyrák T4 szuppressziós kezelése A kívánatos TSH szint alacsony rizikójú betegek: 0,1-0,5 miu/l magas rizikójú betegek: 0,1 miu/l alatt
A nagydózisú jódizotóp kezelés mellékhatásai Sialoadenitis, xerostomia Caries-képződés Könnyvezeték elzáródás Infertilitás (férfiak) Második malignus tumor Haugen, Thyroid, 26:1-, 2016
Jód-refrakter differenciált pajzsmirigyrák Kritériumok 1. A daganat nem vesz fel 131 I-ot 2. Egyes áttétek nem veszik fel a 131 I-ot 3. Megfelelő 131 I halmozás ellenére a daganat növekszik Kezelés 1. Kináz-gátlók (sorafenib, lenvatinib) - hatásuk a teljes túlélésre nem tisztázott 2. Egyéb ablatív eljárások 3. Biszfoszfonátok, denosumab
18 FDG PET scan indikációja differenciált pajzsmirigyrák gondozása során Magas/emelkedő szérum Tg és Teljes test szcintigráfia negatív
Az összes pajzsmirigyrák 5-10%-a Sporadikus: 80% Öröklődő: Medulláris pajzsmirigyrák 20% (ret mutáció) MEN2A, MEN2B, familiaris medullaris pajzsmirigyrák (FMTC) Felismeréskor 50%-ban nyaki nyirokcsomó áttét van Tumormarkerei: calcitonin, CEA Hormonális tünet (ritka): vizes hasmenés, flush, ACTH-túltermelés, Kezelés: Nem hatásos kezelések: teljes thyreoidectomia + centrális nyaki nyirokcsomó disszekció tirozin-kináz gátlók kemoterápia, szomatosztatin analógok, nyaki irradiáció
RET protoonkogén mutáció okozta betegségek Harrison's 8th Ed
Életkor a medulláris pajzsmirigyrák felismerésekor, a RET genotípus függvényében RET genotípus Legfiatalabb életkorban diagnosztizált MTC 918 9 hónap 630 12 hónap 634 15 hónap 609 5 év 620 6 év 804 6 év 611 7 év 618 7 év 790 10 év 891 13 év 912 14 év 533 21 év 791 21 év 768 22 év 666 35 év 649 44 év
Genotípus-fenotípus korreláció a mutáns RET kodon alapján A profilaktikus thyreoidectomia javasolt időpontja Szint* RET genotípus (mutáció a kodonban) D 883, 918, 804 1 éves kor előtt C 634 2-4 év Műtéti beavatkozás javasolt időpontja B 609, 611, 618, 620, 630, 804Δ 6. év betöltése előtt A 533, 649, 666, 768, 790, 791, 804, 891, 912 10 éves kor előtt vagy kóros stimulációs teszt esetén
Köszönöm a figyelmet!