1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE Innogem 300 mg kapszula 2. MINİSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Hatóanyag: 300 mg gemfibrozil kapszulánként 3. GYÓGYSZERFORMA Alsó részén sárga, felsı részén mályva színő, önzáró kemény zselatin kapszulába töltött, fehér színő, szagtalan, hosszúkás granula szemcsék.. 4. KLINIKAI ADATOK 4.1 Terápiás javallatok Súlyos primer és szekunder hyperlipidaemiák (II/a, II/b, III, IV és V) kezelése, melyek diétával és az életmód megváltoztatásával, valamint az alapbetegség (cukorbetegség, metabolikus X szindróma, hypothyreosis, köszvény) kezelésével nem befolyásolhatók megfelelıen. Koszorúér betegség primer prevenciója 40-55 éves, hyperlipidaemiás férfiak esetében, akik diétára, és egyéb kezelési eljárásokra nem reagáltak megfelelıen. 4.2 Adagolás és alkalmazás A kapszulákat reggel és este fél órával az étkezések elıtt, egészben kell bevenni. Felnıttek A gemfibrozil szokásos adagja felnıtteknek naponta 1200 mg két részletben (naponta 2-szer 2 kapszula) reggeli, ill. vacsora elıtt. Napi 900 mg adható azoknak a betegeknek, akik az 1200 mg-os napi dózist nem tolerálják. Speciális betegcsoportok Idıs kor (65 éves kor felett) Ép vesemőködés és megfelelı folyadékbevitel esetén nincs szükség az adagolás módosítására.60 éven felüli, hyperlipidaemiás betegek esetében három hónapos diétás kezelés javasolt. Ha a diéta nem hatékony, akkor megkísérelhetı az Innogem kezelés. Az idıs korban észlelt mellékhatások gyakorisága megegyezik a fiatalabbak mellékhatás gyakoriságával. Ugyanakkor idıs korban gyakoribbá válik a vesemőködés beszőkülése, ezért idıs betegekben a gemfibrozil adagjának csökkentésére lehet szükség (lásd az adagolást vesekárosodásban). Gyermekkor A hatóanyag alkalmazása kontraindikált. Vesekárosodás A javasolt kezdı adag naponta 900 mg két részletben, a beteg reakciójától és vesefunkciótól függıen késıbb az adag a szokásos felnıtt dózisra emelhetı. Hypalbuminaemia (pl. nephrosis szindróma) megnövekedhet a szabad hatóanyag koncentrációja, ezért az adag csökkentése válhat szükségessé. 8344/41/07 2. verzió
4.3 Ellenjavallatok 2 A készítmény bármely összetevıjével szembeni túlérzékenység. Májbetegségek (kivéve a hypertrigliceridaemia okozta steatosis hepatist). Epehólyag és epekıbetegség (lásd 4.4). Alkoholizmus. Súlyos veseelégtelenség. Terhesség, szoptatás. Gyermekkor (megfelelı klinikai tapasztalat hiányában). Lovasztatin és cerivasztatin együttadása (lásd 4.5). Repaglinid együttadása (lásd 4.5). 4.4. Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A kezelés megkezdése elıtt meg kell kísérelni a szérum lipoproteinek szintjének egyéb módszerekkel való (megfelelı diéta, testmozgás, obesitas esetén testsúlycsökkentés, dohányzás elhagyása, alkoholfogyasztás csökkentése, diabetes esetén vércukorszint beállítása) rendezését. Ha a triglicerid szint kifejezetten magas ( 10 mmol/l) a kalóriaszegény és alkoholmentes étrenddel együtt akárcsak átmenetileg is gemfibrozil adása is javasolt az esetleges akut pancreatitis kivédésére. A kezelés alatt is mindvégig megfelelı diéta tartása szükséges. Innogem 300 mg kapszula kezelés megkezdése elıtt a szérum lipidszinteket, a vérképet, a máj- és vesefunkciót meg kell határozni. A kezelés során a szérum lipidszinteket rendszeresen ellenırizni kell. Amennyiben 3 hónapos kezelés után sem kielégítı a szérum lipidszint csökkenés, akkor a gyógyszer adagolását abba kell hagyni, vagy kombinációs kezelésre kell áttérni. A kezelést akkor is fel kell függeszteni, ha az Innogem 300 mg kapszula paradox választ vált ki. Ez ritkán fordul elı, általában alkoholos májbetegségben szenvedıkben. Az LDL szintje ritkán emelkedhet gemfibrozil hatására. A kívánt terápiás válasz megítélésénél az LDL szintjét is figyelembe kell venni. Gemfibrozil kezelés során olykor kóros májfunkciós értékeket (pl. SGOT, SGPT, LDH, bilirubin és alkalikus foszfatáz) észleltek. Ezek a laboratóriumi eltérések a kezelés abbahagyása után rendszerint megszőntek. A terápia során rendszeresen ellenırizni kell a májmőködést, tartósan észlelhetı rendellenességek esetén abba kell hagyni a készítmény adagolását. Körültekintıen kell alkalmazni a gemfibrozilt, ha a beteg kórelızményében sárgaság, vagy májbetegség szerepel. Az Innogem 300 mg kapszula fokozhatja a koleszterin kiválasztását az epébe, ami kedvez az epekıképzıdésnek. Epekıbetegség diagnózisa esetén a készítmény adagolását meg kell szakítani. Állatkísérletekben hosszantartó adagolás után benignus májtumor és májcarcinoma elıfordulását észlelték (lásd 5.3). A gemfibrozil fényérzékenységet okozhat, ezért a kezelés ideje alatt a direkt napfényhatástól tartózkodni kell. Gemfibrozil kezelés során néhány betegben a haemoglobin szint, a haematokrit, ill. a fehérvérsejtszám csökkenését észlelték. Eosinophilia is elıfordult. A vérkép paraméterei tartós kezelés során általában stabilizálódtak. Ritkán súlyos anaemiáról, leukopeniáról, thrombocytopeniáról és csontvelı hypoplasia kialakulásáról számoltak be (lásd 4.8). Ezért a gemfibrozil kezelés elsı évében a vérképet rendszeresen (kb. kéthavonta) ellenırizni kell. Gemfibrozil adása mellett esetenként a kreatinfoszfokináz (CPK) szintjének emelkedését, myositis, myopathia elıfordulását észlelték. Ritkán rhabdomyolysis is elıfordult. Beszőkült vesefunkció esetén, illetve hypalbuminaemiában az izomszövıdmények kialakulásának valószínősége megnı. Izomkárosodásra utaló jelek (izomfájdalom, izomgyulladás, izomgörcsök, izomgyengeség) esetén a beteg szoros megfigyelése és a CPK szint ellenırzése javasolt. Myopathia gyanúja, illetve a normál
érték felsı határának 5-szörösét meghaladó CPK szint esetén az Innogem 300 mg kapszula kezelést haladéktalanul meg kell szakítani. 3 A súlyos izomkárosodás rizikója megnı, ha a gemfibrozilt HMG-CoA-reduktáz gátlókkal (sztatinokkal), illetve egyéb fibrátokkal adják együtt, fıleg azoknál a betegeknél, akiknek anamnézisében ilyen jellegő betegség szerepel. A gemfibrozil sztatinokkal való kombinációja csak abban az esetben jön szóba, ha II/b típusú hyperlipoproteinaemiában indikált és indított sztatin kezelés normalizálja a koleszterin szintet, de a triglicerid szint jelentısen emelkedett marad. Ebben az esetben kiegészítésül gemfibrozil is adható olyan betegeknek, akiknek cardiovascularis kockázata magas és nincs izomkárosodás kórelızményükben. A kombinációs kezelésben részesülı betegeket izomkárosodásra vonatkozóan kitüntetett figyelemmel kell kezelni (lásd 4.5). 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Gemfibrozil és repaglinid együttadása súlyos hypoglykaemia veszélye miatt ellenjavallt. A gemfibrozil óvatosan adható együtt: - Antikoagulánsokkal, kumarin és indandion származékokkal (hatásuk fokozódhat, ezért az adagjuk csökkentésére lehet szükség). A vérzéses szövıdmények megelızése érdekében az antikoaguláns adagját a prothrombin idı értéke szerint csökkenteni kell. A prothrombin szint stabilizálódásáig a prothrombin meghatározást gyakran kell ismételni. - Orális antidiabetikumokkal (hypoglykaemia fordulhat elı). - Antacidumokkal (csökken a gemfibrozil felszívódása). - Epesavkötı gyanták (pl. kolesztipol) együttadásakor a gemfibrozil biohasznosulása csökkenhet, ezért adásuk között legalább két órának kell eltelnie. - Némelyik β-blokkoló hatására kismértékben emelkedhet a szérum triglicerid szintje, ill. csökkenhet a HDL-koncentráció, azaz csökkenhet a gemfibrozil hatékonysága. - Az összkoleszterin, triglicerid, ill. LDL szintjét növelı tiazid diuretikumok, a HDL- és LDLkoncentrációt csökkentı metildopa és a szérum trglicerid szintjét növelı ösztrogének szintén csökkenthetik a gemfibrozil hatékonyságát. - A súlyos izomkárosodás rizikója megnı, ha a gemfibrozilt HMG-CoA-reduktáz gátlókkal (sztatinokkal), illetve egyéb fibrátokkal adják együtt, fıleg azoknál a betegeknél, akiknek anamnézisében ilyen jellegő betegség szerepel (lásd 4.4). Együttadása tilos lovasztatinnal, rhabdomyolysis, CPK szint emelkedés, myoglobinuria és akut veseelégtelenség fokozott veszélye miatt. A gemfibrozilt cerivasztatinnal együttadva fatális rhabdomyolysis esetek is elıfordultak, ezért együttadásuk kontraindikált (lásd 4.3). 4.6 Terhesség és szoptatás a) Állatkísérletes adatok Terhesség Állatkísérletekben a humán dózis 0,5-3 szorosának (testfelület alapján) megfelelı dózisban adagolva nyulakban és patkányokban kedvezıtlen hatásokat észleltek. b) Humán adatok Terhesség Mivel terhesség alatti biztonságos alkalmazásáról nincsenek vizsgálati adatok, terhesség idején való alkalmazása nem javasolt (lásd 4.3). Szoptatás Mivel nem ismert, hogy a gemfibrozil átjut-e az anyatejbe, szoptatás idején alkalmazása nem javasolt (lásd 4.3). 4.7 A készítmény hatásai a gépjármővezetéshez és gépek üzemeltetéshez szükséges képességekre A gemfibrozil ritkán szédülést, látászavarokat okozhat, ezért egyénileg kell meghatározni a közlekedésben való részvételre, vagy balesetveszélyes munka végzésére vonatkozó korlátozást vagy tilalmat.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások 4 Leggyakrabban gastrointestinalis mellékhatások fordultak elı gemfibrozil adásakor (a gyakoriság csökkenı sorrendjében): hasi fájdalom, hasmenés, hányinger, epigastriális fájdalom, hányás, puffadás. Emellett alkalmanként a következı, a gyógyszerrel összefüggésbe hozható mellékhatások fordultak elı: Gastrointestinalis mellékhatások: pancreatitis, cholestatikus icterus. Hyperszenzitivitás: kiütés, dermatitis, viszketés, fényérzékenység, csalánkiütés, angiooedema, gége oedema. Központi idegrendszeri mellékhatások: ritkán fejfájás, szédülés, látászavarok. Mozgásszervi mellékhatások: izomgyengeség, izomfájdalmak, izomgörcsök, myopathia, rhabdomyolysis, végtagfájdalmak, CPK emelkedés (lásd 4.4). Vérképzırendszeri mellékhatások: anaemia, leukopenia. Eosinophilia is elıfordulhat. Ritkán súlyos anaemiáról, leukopeniáról, thrombocytopeniáról és csontvelı hypoplasia kialakulásáról számoltak be (lásd 4.4). Szív- és érrendszeri mellékhatások: pitvarfibrilláció. Érzékszervek: ízérzés zavar. Nemi szervek: impotencia. Egyéb mellékhatások, ahol a gemfibrozil terápiával való ok-okozati összefüggés nem volt bizonyítható: szájszárazság, székrekedés, anorexia, diszpepszia, hátfájás, arthralgia, ízületi duzzanat, álmatlanság, paraesthesia, fülzúgás, hypokalaemia, fáradtság, rossz közérzet, syncope, perifériás neuritis, akut appendicitis. Appendicitis, bakteriális és vírus infekciók (nátha, köhögés, húgyúti infekciók) gyakrabban fordultak elı gemfibrozil, mint placebo adása mellett. Egyes esetekben az epe litogén indexének növekedését tapasztalták. Ritkán SGOT, SGPT, szérum alkálikus foszfatáz, LDH- és bilirubin szint emelkedés, illetve haematocrit, haemoglobin, fehérvérsejtszám átmeneti csekély mértékő csökkenése jelentkezhet, ami a kezelés felfüggesztése után általában normalizálódik. 4.9 Túladagolás Gemfibrozil túladagolás esetén hasi görcsök, hasmenés, izom- és ízületi fájdalom, hányinger, hányás jelentkezhet, emellett kóros májfunkciós tesztek, emelkedett kreatinfoszfokináz (CPK) értékek észlelhetık. Túladagolás esetén tüneti, valamint támogató kezelést kell alkalmazni. Akut túladagolás után a beteg gyomrát hánytatással vagy gyomormosással kell kiüríteni. Komatózus, görcsölı betegen, ill. a garatreflex kiesésekor az aspiráció elkerülése érdekében a gyomormosást endotrachealis intubáció után lehet elvégezni. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok ATC: C10AB04 Hatásmechanizmus Az Innogem 300 mg kapszula készítmény hatóanyaga a gemfibrozil, fibrinsav származék, ami mérsékli a plazma triglicerid- és összkoleszterin szintet, csökkenti a VLDL és kisebb mértékben az LDL szintet. Ezen kívül gemfibrozil hatására nı a HDL koleszterin koncentrációja. A gemfibrozil állatkísérletek szerint csökkenti a hosszú szénláncú zsírsavak beépülését az újonnan képzıdı trigliceridekbe, gyorsítja a májban a koleszterin metabolizmusát, valamint széklettel való kiürülését.
5 Valószínőleg a perifériás lipolízis gátlásával csökkenti a máj szabad zsírsav felvételét és ezáltal a triglicerid termelést. Csökkenti továbbá az apolipoprotein B szintézisét és a VLDL képzıdést a májban. A fibrinsav származékok hatásukat a májban elhelyezkedı peroxisoma proliferator által aktivált receptor alfa típusán (PPARα) keresztül, az apolipoprotein CIII (apo CIII) szint csökkentésével, illetve az apolipoprotein A 1 (apo A 1 ) és a lipoprotein lipáz (LPL) szintjének növelésével fejtik ki. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Per os adagolás után gyorsan és teljes mértékben felszívódik a tápcsatornából. Plazma csúcskoncentrációja a bevételt követıen 1-2 óra alatt alakul ki. A gemfibrozil erısen (kb. 97%-ban) kötıdik plazmafehérjékhez. A szervezetben intenzíven metabolizálódik. Négy fı metabolitja ismert, legnagyobb mennyiségben benzoesavas metabolittá alakul. A metabolitok farmakológiai aktivitását nem vizsgálták. Metabolizmusában jelentıs szerepet játszik az intestinalis reabszorpció. A gemfibrozil plazma felezési ideje kb. 1,5-2 óra. Tartós alkalmazása esetén sem lép fel kumuláció. A felszívódott gemfibrozil mennyiség kb. 70%-a fıként glukuronid konjugátum formájában a vizelettel ürül, kb. 6%-a széklettel távozik a szervezetbıl. 5.3 Preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Patkányokban a humán dózisnak megfelelı mennyiséget, illetve annak 10-szeresét adagolva, magas dózisoknál mind a hím, mind a nıstény egyedekben a benignus májdaganat és a májcarcinoma gyakoriságának növekedését észlelték, míg az alacsonyabb dózisnál ez a hatás nem jelentkezett. Egerekben nem észlelték a májtumorok gyakoriságának növekedését. Elektronmikroszkóppal vizsgálva a májsejtekben kifejezett peroxisoma proliferációt észleltek. Emberi májban 27 hónapos gemfibrozil kezelés után sem észleltek ilyen reakciót. Hím patkányokban a here benignus Leydig sejtes daganatának gyakorisága dózisfüggıen növekedett. A magas dózist kapott patkányok között a kétoldali szürkehályog gyakorisága 10%, az egyoldalié 6,3% volt. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZİK 6.1 Segédanyagok felsorolása Dokuzát-nátrium, vízmentes kolloid szilícium-dioxid, magnézium-sztearát, karboxi-metil-keményítınátrium, hipromellóz, kukoricakeményítı. Kapszulahéj: sárga vas-oxid (E 172), titán-dioxid (E 171), zselatin, fekete vas-oxid (E 172), eritrozin (E127), vörös vas-oxid (E 172). 6.2 Inkompatibilitások 6.3. Felhasználhatósági idıtartam 3 év. 6.4 Különleges tárolási elıírások 25 C alatt tartandó 6.5 A csomagolás típusa és kiszerelése 10x10 kapszula PVC/PVDC/Al bliszterben, faltkartonban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Nincsenek különleges elıírások.
6 Megjegyzés (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA PannonPharma Kft 7634 Pécs, Mária dőlı 36. 8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-3873/01 9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 1993. június /2004. február 26. 10. A SZÖVEG ELLENİRZÉSÉNEK DÁTUMA 2008. április 26.