A TÜDŐ DAGANATAI Dr. Tímár József
TÜDŐDAGANATOK PRIMER / ÁTTÉT MALIGNUS / BENIGNUS HÁM / KÖTŐSZÖVET
BENIGNUS TÜDŐTUMOROK (Tüdőtumorok 1-2 %-a) Chondroma Hamartoma Leiomyoma Papilloma 45
Nikotin-függőség genetikája CYP2A6 génpolimorfizmus: enzim gyors/lassú variánsok Nőkben a CYP2A6 gyorsabb (addikció) Ach-receptor α5,α3,β4 genetikai variánsok (chr15) KCNJ- K-csatorna GABA A4 receptor genetikai sajátosságai GABAR-AP polim: rs222843/rs17710 (chr17) DLG4 polimorfizmus: G-G(rs2242449/507506) (chr17) Neurexin-1, VPS13A (neurális kommunikáció) Benowitz Clin Pharmacol Therap 2008
nikotin
A nikotin detoxifikálása UGT1A4/9,2B10 UGT1A4/9,2B10 CYP2A6
A tüdőrákhajlam genetikája Chr 15q24: CHRNA3 rs1051730 polimorfizmus. OR 1.2-1.5 Nikotin-függőség Perifériás érbetegség tüdőrák Thorgeirsson et al. Nature 2008
A tüdőrákhajlam genetikája Chr.15q25 SNP- Rs16969968 AchRα5 ex5:d398n OR: 1.65-2.02 AchRα3, AchRβ4, IREB2 (Fe), PSMA4 Nikotin-függőség: AchRα3/5! Hung et al. Nature 2008
Örökletes tüdőrákhajlam genetikája Chr.15q24-25.1 Családi tüdőrák versus egészségesek rs8034191 (LOC), rs1051730 (AchRα3) OR: 3.84 3.43 Kor/nem/dohányzási szokással korrigálva OR: 7.2 5.67 Liu et al. JNCI2008
males Malignant tumor incidence HU female lung 6800 colorectal 4900 HNCC 3800 Prostate 3700 Urinary bladder 2000 Hematopoetic 1700 stomach 1300 kidney 1200 34000 2006 breast 7400 Colorectal 4000 lung 3700 hematopoetic 1800 uterine 1300 Ovarian 1300 cervical 1100 stomach 1000 kidney 900 32000
100202 +SDR, trachea/bronchus/lung cancer, all ages per 100000 TÜDŐRÁK MORTALITÁS Világviszonylatban Last évente: 8 millió daganatos halál EUROPE Available 1,3 millió 36 tüdőrákos halál WHO data <= 70 <= 56 <= 42 <= 28 <= 14 No data Min = 0 VEZETŐ DAGANATOS HALÁLOK! 6
A tüdőrák kockázati tényezői Dohányzás: 15 x (szivar 9 x, pipa 8 x ) Foglalkozási ártalmak: azbeszt (dohányzás + azbeszt: 50 x ), radon, aromás szénhidrogének, króm, nikkel COPD (dohányzás, mint közös etiológia szerepe) Genetikai predispositio?! A tüdőrákok 85-90 %-áért a dohányzás felel, de csak minden 7. dohányos lesz tüdőrákos ARZÉN---- 7
DOHÁNYZÁS TÜDŐRÁK Dohányzás okozta csillószőr károsodás SEM x 2800 Prof. Strausz J. anyagából Krónikus irritáció Bronchitis chronica HE x 250
Tüdőrák kialakulásának relatív kockázata Relative risk 50 45 40 35 30 25 DOHÁNYZÁS Toxikus ágensek keletkezése Detoxifikálás csökkenése DNS repair károsodása 20 15 10 5! 0 Sosem dohányzott Passzív dohányos Uránium bányász Dohányos 1doboz/nap Dohányos 2doboz/nap Azbeszt + dohányzás 9
A dohányzás mértéke: pack-year index Azon évek száma, amelyek során az egyén napi 1 doboz cigarettát szívott el. pl.: 20 éven át napi 1 doboz: 20 p-y 10 éven át napi 2 doboz: 20 p-y 10
Mortalitás / 100 000 lakos Dohányzó felnőttek / tüdőrák mortalitás 80 Hungary 60 Czech Rep. Slovakia Poland 40 East-Germany Bulgaria Austria 20 0 1000 1500 2000 2500 3000 3500 Szál cigaretta / év / fő Kubik et al, Cancer, 1995 11
Dohányzás Magyarországon* Felnőtt lakosság 34 %-a (férfiak 42 %-a, nők 28 %-a) 18 évesek 50 %-a! 18 24 éves nők 42 %-a! OLEF, 2003 Tüdőgyógyintézeti felmérés: Orvosok 12 %-a Nővérek 48 %-a * > 10 szál / nap 12
Tüdőrák Magyarországon 20000 18000 16000 14000 12000 10000 8000 6000 4000 2000 0 1970 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2006 Incidencia Prevalencia Országos Korányi TBC és Pulmonológiai Intézet, 2007 12
Tüdőrákok szövettani megoszlása Magyarországon (2006) 28% 30% ADC SCC SCLC 14% 28% Egyéb Országos Korányi TBC és Pulmonológiai Intézet, 2007 14
Tüdőrák-WHO- 2004 1. táblázat. A tüdőrákok WHO felosztása 1. Elszarusodó laphámrák Variánsok Papilláris Világos sejtes Kissejtes Bazaloid 2. Kissejtes rák Egyszerű Kevert 3. Adenocarcinoma Acináris forma Papilláris forma Bronchioalveolaris forma Nem-mucinózus (Clara/II típusú pneumocita) altípus Mucinózus altípus Kevert mucinózus és nem-mucinózus variáns Szolid adenocarcinoma mucinnal 4. Kevert adenocarcinoma Jól differenciált fetalis adenocarcinoma Kolloid adenocarcinoma Mucinózus cystadenocarcinoma Pecsétgyűrű-sejtes adenocarcinoma Világos sejtes adenocarcinoma 5. Nagysejtes carcinoma Variánsok Neuroendocrin carcinoma Kevert neuroendocrin carcinoma Bazaloid carcinoma Lymphoepithelioma-szerű carcinoma Világossejtes carcinoma Rhabdoid típus 6. Adenosquamozus carcinoma Pleomorph carcinoma Orsósejtes carcinoma Oriássejtes carcinoma Carcinosarcoma Tüdő blastoma Egyéb 6. Carcinoid tumor Típusos carcinoid Atípusos carcinoid 7. Nyálmirigy típusú Mucoepidermoid carcinoma Adenoid cysticus carcinoma Egyéb 8. Nem osztályozható rák Kissejtes Nem-kissejtes
A tüdőrák immunhisztokémiai differenciáldiagnosztikájának minimuma Primary Lung cancer CD56 CHRg Syn Neurogenic marker + (TTF1+) SCLC/LCNEC Neurogenic marker negative NSCLC, NOS other ADC Poorly differentiated carcinoma SQC TTF1+, p63-,ck7+, HMWCK- P63+, TTF1, HMWCK+ Rossi et al. Int J Surg Pathol 3:206,2009
4 20 FGFR1: amplifikáció PI3KCA: amplifikáció (mutáció 3%) EGFRvIII: ECD del AKT1: mutáció DDR2:mutáció SOX2: amplifikáció 5 5 33 Gold et al. Clin Canc Res 18:3002,2012
Significantly mutated genes in lung SQCC. PS Hammerman et al. Nature 000, 1-7 (2012) doi:10.1038/nature11404
Somatically altered pathways in squamous cell lung cancer. PS Hammerman et al. Nature 000, 1-7 (2012) doi:10.1038/nature11404
NSCLC: adenokarcinóma Bronchoalveoláris adenocarcinoma EGFR
Sequist L V et al. Ann Oncol 2011;22:2616-2624 Adenocarcinoma
E E G G F F P R R P Grb2 SOS PIK3R1 STAT1&3 1 2 3 RAS-independent 4 PIK3CA RasGTP* PLCε PLCγ PTEN AKT BRAF mtor MEK PKC Erk
There are many different types of EGFR mutation Resistant mutations Sensitive mutations Sharma, et al. Nature Rev Cancer 2007
ALK-gene defects in lung adenocarcinoma defect result ALK Mutáció/amp/LOH Y1604+ALK ALK EML4-ALK inv(2)(p21p23) ALK+IHC Konst akt ALK EML4-ALK CRC,BRC ALK TGF-ALK 2/3tr ALK+, konst akt ALK KIF5B-ALK 2/10tr ALK+, konst akt ALK-mutant: EGFRwt, KRASwt adenocarcinoma (signet ring ) Non-smoker young male
ALK-translocation Wild type ALK Translocated ALK-signal (split) SE2P: EGFR/KRAS duplavad adenocarcinoma: 10/81= 12%
Neuroendocrin tüdőrák Típusos carcinoid Atípusos carcinoid NEkissejtes cc G1 G2 G3 G3 NEnagysejtes MI 2% 10% 10 % felett 10 %felett N 10-15% 20-30% 30 felett 30 felett M 5-10% 10 felett 30 felett 30 felett túlélés 90% felett 90 %alatt 50% 50%
Típusos Atípusos carcinoid CHRGA SSTR2
Kissejtes tüdőrák CD56
10 16 18 MYCL1: ampl, N-MYC: amp FGFR1: ampl SLIT2: mutáció EPHA7: mutáció CREB: mutáció MLL: mutáció 6 10 10 Peifer et al. Nature Genetics 2012 doi10.1038
A tüdőrák karcinogenezise 1. Laphámrák karcinogenezis Hyperplasia metaplasia in situ carcinoma 2. Adenocarcinoma karcinogenezis Adenomatoid hyperplasia in situ AC 3. Kissejtes (NE) tüdőrák karcinogenezis NE sejtes hyperplasia Invazív SCLC
AUTOFLUORESZCENS BRONCHOSCOPIA Ép hörgőhám Bronchialis dysplasia Carcinoma in situ 40
Atípusos adenomatoid hyperplasia
Figure 5. Neuroendocrine cell hyperplasia (arrow) within terminal bronchiole submucosal layer. Am J Respir Crit Care Med, http://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/rccm.201010-1685pp NE hyperplasia Published in: Adrienne A. Nassar; Dawn E. Jaroszewski; Richard A. Helmers; Thomas V. Colby; Bhavesh M. Patel; Farouk Mookadam; Am J Respir Crit Care Med 2011, 184, 8-16. DOI: 10.1164/rccm.201010-1685PP Copyright 2011 American Thoracic Society One PowerPoint slide of each figure may be downloaded and used for educational not promotional purposes by an author for slide presentations only. The ATS citation line must appear in at least 10-point type on all figures in all presentations. Pharmaceutical and Medical Education companies must request permission to download and use slides, and authors and/or publishing companies using the slides for new article creations for books or journals must apply for permission. For permission requests, please contact the Publisher at dgern@thoracic.org or 212-315- 6441.
TÜDŐRÁK DIAGNOSZTIKA ÁLTALÁNOS VIZSGÁLATOK Anamnézis (dohányzás!), panaszok, fizikális vizsgálat, laborvizsgálatok, EKG, légzésfunkció, vérgáz KÉPALKOTÓ MÓDSZEREK RTG, CT, ultrahang, MR, szcintigráfia, PET MINTAVÉTELI ELJÁRÁSOK Bronchoscopia, TTP, nyirokcsomóból vagy bőr alatti elváltozásból aspiráció, köpet indukció, mellkascsapolás 15
BRONCHOSCOPOS MINTAVÉTEL (1) excízió kefebiopszia TBNA CIT. / HISZT. CITOLÓGIA CIT. / HISZT. 26
BRONCHOSCOPIA MODERN PATOLÓGIA mutáció analízis immun FISH 42
BRONCHOLOGIAI VIZSGÁLAT 24
TÜDŐRÁK FIZIKÁLIS VIZSGÁLAT Dobverőujjak* Bőrtünetek* Kóros nyirokcsomó Szemtünetek *: Paraneoplasiás szindróma (+ Carcinoid-, SIADH-, Trousseau szindróma) 18
TÜDŐRÁK FIZIKÁLIS VIZSGÁLAT Fogyás, bőr alatti csomók Vena cava szuperior szindróma 19
A TÜDŐRÁK RTG / CT KÉPEI 22
STÁDIUM MEGHATÁROZÁS (STAGING) T: tumor nagysága N N: nyirokcsomó T 1 0 1 2 3 I-A II-A III-A III-B IV M: metastasis 2 I-B II-B 3 II-B I - IV stádium 4 M Mountain, 1997 30
TÜDŐRÁK N STÁDIUM MEGHATÁROZÁSA Mediastinoscopia TBNA 32
TÜDŐRÁK M STÁDIUM MEGHATÁROZÁSA Többszörös agyi áttét Csigolyát károsító tumor 33
TÜDŐRÁK M STÁDIUM MEGHATÁROZÁSA Többszörös májáttét Mellékvese áttét Lítikus csontáttét Ellenoldali tüdőáttét 34
A TÜDŐRÁK 5-ÉVES TÚLÉLÉSE (átlag: < 15 %) 75 * 50 25 0 I/A I/B II/A II/B III/A III/B IV 36
MALIGNUS MESOTHELIOMA A pleura primer malignus tumora Azbeszt expozíció jelentős Mellkasi fájdalom, mellkasi folyadék Diagnózis gyakran pleuroszkópos biopszia révén 46
MALIGNUS MESOTHELIOMA Mesothelioma Ab-1 pozitív epithelialis mesothelioma Hisztológia: pozitív hám- és kötőszöveti markerek (cytokeratin, vimentin); calretinin, ill. mesothelioma Ab-1 pozitivitás Epithelialis / mesenchymalis / kevert típus Kemoterápia: Cisplatin / Gemcitabin / Pemetrexed (IF-α, IL-2) Gyakori kemo-, radiorezisztencia rossz prognózis 47
A TÜDŐ PRIMER SARCOMÁI Rendkívül ritka ( ) Gyorsan növekvő, gyakran vérzékeny tumorok Radio-, kemorezisztencia jellemző, prognózis rossz Főbb szövettani típusaik: Leiomyosarcoma Angiosarcoma Liposarcoma Malignus fibrosus histiocytoma Kaposi sarcoma (AIDS, szervtranszplantáció) 43
ÁTTÉTI TÜDŐDAGANATOK Emlő, vastagbél, vese, prosztata, here, lymphoma Emlő carcinoma Hypernephroma Multiplex kerekárnyékok NHL Subglottikus met. 44