GYERMEKRADIOLÓGIA Rövid közlemény A Hirschsprung-betegséggel társult fejlôdési ek gyakorisága Weisenbach János, Kondor Ariella, Khezri Seddiq, Vajda Péter BEVEZETÉS Számos közlemény foglalkozik azzal, hogy a Hirschsprung-betegségben az átlagosnál gyakoribbak a társult fejlôdési ek. A legtöbb ilyen feldolgozás neurológiai, szemészeti és fül-orr-gégészeti vonatkozású. A szerzôk nem találtak a magyar irodalomban olyan közlést, amely összefoglalja a különbözô szervrendszerekben jelentkezô fejlôdési eket ebben a betegségben. Ezt kívánják pótolni saját betegeik adatainak elemzésével. BETEGEK ÉS MÓDSZEREK A Pécsi Tudományegyetem Általános Orvostudományi Karának Gyermekklinikáján Hirschsprung-betegség miatt kezelt 43 beteg adatait dolgozták fel. Vizsgálták, hogy milyen gyakorisággal fordultak elô a fejlôdési ek. Külön vizsgálták a többszörös fejlôdési eket, illetve a congenitalis sérvek gyakoriságát. Összehasonlították a Hirschsprung-kórosoknál elôforduló valódi fejlôdési ek számát az irodalomban közölt nem Hirschsprung-betegeknél tapasztalt esetszámmal. EREDMÉNYEK Az általuk vizsgált 43 beteg közül hatnál fordult elô fejlôdési. Három betegnél csak egy-egy anomáliát észleltek: testis altust, kettôs üregrendszerû vesét és Down-kórt. Három betegnél találtak többszörös fejlôdési et: 1. Down-kórral együtt pancreas anularét és torticollist. 2. Omphalokelével anusatresiát, vesicoureteralis refluxot, syndactyliát. 3. Anusatresiával együtt Meckel-diverticulumot és az alkaron radiussugár-hypoplasiát. Egy-egy gyermek esetében egyoldali congenitalis inguinalis sérv, umbilicalis veleszületett sérv, illetve kétoldali congenitalis inguinalis sérv fordult elô. KÖVETKEZTETÉS A szerzôk eredményeik alapján megállapítják, hogy ebben a kórképben az átlagosnál gyakoribb a különbözô fejlôdési ek száma. Ez azzal magyarázható, hogy a Hirschsprung-betegség is fejlôdési, és valamely szerv fejlôdési e gyakran együtt jár más szervek veleszületett anomáliáival. The incidence of Hirschsprung disease with associated congenital anomalies INTRODUCTION Several publisactions described the association of Hirschsprung disease with other congenital anomalies. Most studies were in relation with the neurological, ophthalmological and ear-nose-throat disorders. The authors did not find any publication in the Hungarian literature presented other anomalies in patients with Hirschsprung disease. PATIENTS AND METHODS The data of 43 patients treated for Hirschsprung disease at the Department of Paediatrics of Pécs University was analysed. The most frequent associated anomalies e. g. Down syndrome, omphalocele, anorectal malformation, annular pancreas, torticollis, syndactylia, Meckel diverticulum, upper urinary tract disorder and undescendent testis were studied. The patients who had several congenital anomalies were evaluated separately as well as those having congenital inguinal hernia. The authors compared the number of congenital anomalies occurred in patients with Hirschsprung disease with the incidence of these congenital disorders occurred in non-hirschsprung patients in the literature. RESULTS Among 43 patients, 6 children had associated congenital anomalies. 3 patients had only one of the following disorders: undescendent testis, urinary tract duplication and Down syndrome. 3 patients suffered from multiplex congenital anomalies: 1. Down syndrome with annular pancreas and torticollis. 2. Omphalocele, anal atresia, vesicoureteric reflux and syndactylia. 3. Anus atresia, Meckel diverticulum and limb (radius) hypoplasia. In addition 3 patients had other anomalies such as unilateral and bilateral inguinal hernia and umbilical hernia. CONCLUSION On the basis of our results we can state that the incidence of other associated congenital anomalies are higher in patients with Hirschsprung disease. Single organ developmental anomaly is rare, it usually occurs in association with multiorgan disorders. Most likely this is the explanation why patients with Hirschsprung disease have more associated anomalies. Hirschsprung-betegség, társuló fejlôdési ek Hirschsprung disease, associated developmental anomalies DR. WEISENBACH JÁNOS (levelezô szerzô/correspondent), DR. KHEZRI SEDDIQ, DR. VAJDA PÉTER: Pécsi Tudományegyetem, Általános Orvostudományi Kar, Gyermekklinika/University of Pécs, Faculty of Medicine, Department of Pediatrics; H-7623 Pécs, József A. u. 7. E-mail: weisenbachjanos@hotmail.com. DR. KONDOR ARIELLA: Tolna Megyei Kórház, Urológiai Osztály/Tolna County Hospital, Department of Urology, Szekszárd 66 Érkezett: 2002. február 28. Elfogadva: 2002. március 10.
A Hirschsprung-betegség (megacolon congenitum) miatt kezeltek 5 20%-ánál fordulnak elô veleszületett fejlôdési ek 1. Van, aki véletlenszerûnek tartja ezt az átlagosnál nagyobb elôfordulási arányt 2. Noha minden szerv fejlôdési e elôfordul Hirschsprung-betegségben, a legtöbb közlemény a húgyúti és a gastrointestinalis ekkel foglalkozik 3, 4. A neuralis crest szindróma és a vaksággal járó fejlôdési ek Hirschsprung-betegséghez társulásáról is jelentek meg közlemények 5, 6. Több publikációban csak egy-egy szerv fejlôdési ének társulását írták le 7 9. A magyar irodalomban nem találtunk olyan közlést, amely a különbözô szervek fejlôdési einek elôfordulási arányát elemezné Hirschsprung-betegségben, így közleményünk célja ilyen irányú felmérési eredményeink ismertetése. B ETEGEK ÉS MÓDSZEREK A Pécsi Tudományegyetem Általános Orvostudományi Karának Gyermekklinikáján 1980 1999 között vizsgált és kezelt, szövettani vizsgálattal igazolt Hirschsprung-betegségben szenvedô 43 gyermek kórtörténetét tekintettük át retrospektív módon, keresve a társuló fejlôdési eket. Az anamnézis alapján megvizsgáltuk, hogy a betegek szülei vagy testvérei fejlôdési ben szenvedtek-e. Vizsgáltuk a betegek nemét. Életkorukat nem tüntettük fel, egyrészt azért, mert egy-egy beteget több alkalommal is vizsgáltunk, másrészt azért, mert jelen elemzésünkben az életkor nem játszik lényeges szerepet. Két csoportba osztottuk a betegeket aszerint, hogy egyetlen szervben vagy több szervben fordult elô társult fejlôdési. Mindkét csoportban kiszámítottuk a fejlôdési ek elôfordulási arányát, és ezt százalékban is kifejeztük. Betegeink körében a fejlôdési ek elôfordulási arányát az irodalmi adatok alapján öszszehasonlítottuk a Hirschsprung-betegségben nem szenvedôknél fellelhetô fejlôdési ek százalékos elôfordulásával. Áttekintettük azt is, hogy a congenitalis köldökés inguinalis sérv amely nem tekinthetô klasszikus fejlôdési nek hányszor fordult elô köztük. E REDMÉNYEK A vizsgált 43 beteg nemek szerinti megoszlása: 33 fiú és 10 lány, vagyis a betegek több mint háromnegyede fiú volt. Az 1. táblázatban foglaltuk össze a betegeknél elôforduló fejlôdési eket. Három betegnél fordult elô egy fejlôdési : 1. táblázat. A vizsgált Hirschsprung-kóros betegek körében talált fejlôdési ek Csoportok A fejlôdési ek Fejlôdési ek megnevezése elôfordulása, n (%) Egy betegben 3 (6,97%) 1. beteg: Down-kór, pancreas anulare, torticollis több fejlôdési 2. beteg: omphalokele, anusatresia, kétoldali vesicoureteralis reflux, gr. III., syndactylia dig. II-III. 3. beteg: anusatresia, gerinc- és bordafejlôdési, a radius hypoplasiája Egy betegben 3 (6,97%) 1. beteg: testis altus egy fejlôdési 2. beteg: kettôs üregrendszerû vese kettôs ureterrel 3. beteg: Down-kór Összes fejlôdési 14 Nem klasszikus 3 1. beteg: veleszületett egyoldali inguinalis hernia fejlôdési 2. beteg: veleszületett umbilicalis hernia 3. beteg: kétoldali inguinalis hernia, pszichomotoros retardáció M A G Y AR RADIOLÓGIA 2002;76(2):66 71. 67
egyiküknél kettôs üregrendszerû vesét találtunk kettôs ureterrel (1. a., b. ábra), a másik beteg Down-kórban szenvedett, a harmadiknak testis altusa volt. A többszörös fejlôdési ek csoportjába is három beteg sorolható: közülük az egyiknek Down-kórja, pancreas anularéja és torticollisa volt, a második betegnél omphalokelét, anusatresiát, s kétoldali vesicoureteralis refluxot, valamint az egyik kézen a II-III. ujj syndactyliáját észleltük (2. a., b. ábra), a harmadik beteg anusatresiával, Meckel-diverticulummal, radiussugár-hypoplasiával, csigolya- és borda-gel született (3. a., b. ábra). (Az eset nem teljes tünetegyüttest mutató VACTERL asszociációnak is megfelelhet.) Negyvenhárom beteg közül hatnál összesen 14 fejlôdési et találtunk (14,1%). Többszörös fejlôdési et három betegben találtunk, ez a betegek 6,97%. Ugyanebben az arányban szerepelt azoknak a száma is, akiknél csak egy-egy fejlôdési fordult elô. Három olyan Hirschsprung-betegünk volt, akik közül az egyiknél egyoldali veleszületett inguinalis herniát, a másiknál veleszületett köldöksérvet találtunk, a harmadiknál kétoldali congenitalis lágyéksérvet és pszichomotoros retardációt észleltünk. A 43 Hirschsprung-betegségben szenvedônek a családi anamnézisében nem találtunk egyetlen adatot sem arra vonatkozólag, hogy a szülôk, testvérek között elôfordult volna Hirschsprung-betegség vagy valamilyen fejlôdési. M EGBESZÉLÉS Az irodalmi adatok szerint 5000 szülésre esik egy Hirschsprung-betegség 10, és a fejlôdési ek elôfordulása gyakoribb Hirschsprungbetegségben 1. A saját anyagunkban elôforduló fejlôdési ek száma is ezt az állítást támasztja alá: a 43 betegnél 14 congenitalis anomália fordult elô. Ha az egyes fejlôdési ek elôfordulását vizsgáljuk egyenként, és összehasonlítjuk a Hirschsprung-betegségben szenvedô betegeink között elôforduló arányaival, magasabb számadatokat kapunk: a Down-kór elôfordulása: 6-700 születésre esik egy eset 11, Hirschsprung-betegségben ez a szám 3%-ra növekszik 1. A 43 Hirschsprung-kóros 1. ábra. Kontrasztanyagos röntgenvizsgálat. a. Mindkét oldalon kettôs vese, kettôs ureterrel. b. Mind a vékonybél, mind a vastagbél gázos, distendalt, a kacsokban több közepesen széles folyadéknívó látható 68 Weisenbach János: Hirschsprung-betegséggel társult fejlôdési ek
a b 2. ábra. Kontrasztanyagos röntgenvizsgálat. a. Mindkét oldalon III. fokú vesicoureteralis reflux látható a cisztogramon. b. A fejjel lefelé tartott csecsemôrôl készült felvételen jól látható, hogy az atresiás anus helyétôl távol helyezkedik el a vakon végzôdô rectum betegünk közül kettô Down-kóros volt (4,65%), ez is nagyobb prevalenciáról tanúskodik. A syndactyliából, amely pterygiumszindrómában fordul elô, 300 000 szülésre esik egy 12, Smith Lemli Opitz-szindrómában 60 000 szülésben fordul elô egy syndactyliás 13. A syndactylia nagyon gyakori fejlôdési, ha együtt vizsgáljuk mindazokat a szindrómákat, amelyekben elôfordul. Saját betegeink között is elôfordult egy eset. A rejtett heréjûség az újszülöttkorban 4,5%-ban fordul elô, egyéves korig 1,2%-ra csökken 14, 15. Az anyagunkban elôforduló egy eset 2,3%-ot képvisel. Pancreas anulare önmagában 0,06%-ban fordul elô 16. Mi a 43 esetünk közül egyet találtunk, ez 2,3%. Kettôs vesét Privett és munkatársai 17 1716 gyermek és 3486 felnôtt vizsgálatán alapuló közleményükben 95 esetben észleltek (79 esetben egyoldali, 16 esetben kétoldali), ez 1,82%-nak felel meg. Ez csak kismértékben tér el az általunk Hirschsprung-betegekben észlelt értéktôl, de mindenképpen magasabb. A primer vesicoureteralis reflux 1-2%-ban fordul elô fehérekben 18, 19. A mi anyagunkban a 43 beteg közül egy, nagyfokú kétoldali vesicoureteralis refluxban szenvedô beteget találtunk. Ebben a fejlôdési ben gyakoribb elôfordulást nem tudtunk kimutatni. A torticollis, amely a legtöbb esetben komplex fejlôdési része szokott lenni, Hsieh és munkatársai 20 anyagában 0,3 1,8%-ban fordult elô, 3345 újszülött vizsgálata alapján. Hirschsprung-betegséggel együtt anyagunkban egy ilyen eset szerepel, tehát elôfordulási aránya magasabb. Az omphalokele elôfordulását Suita és munkatársai 21 0,32 0,74%-ban állapították meg. Az anyagunkban elôforduló egy eset ennél magasabb elôfordulási aránynak számít. Az anusatresia legtöbbször más fejlôdési ekkel együtt fordul elô Spouge és munkatársai 22 szerint, akik 2524 újszülött közül egyetlen esetet találtak. Így az elôfordulási arány 0,04%, míg saját anyagunkban 4,65%-ban észleltük. A radius hypoplasiája számos ritka szindróma részjelensége 23 25. Hirschsprung-kóros betegeink között elô- M A G Y AR RADIOLÓGIA 2002;76(2):66 71. 69
a b 3. ábra. Röntgenvizsgálat. a. A bal radius rövid és keskeny, hypoplasiás, a radiussugár többi csontja hiányzik. b. A ThI. csigolya deformált, a II. félcsigolya, a bordák deformáltak fordult egy, ami VACTERL asszociáció végtagfejlôdési ének felelhet meg. A 2. táblázatban összehasonlítottuk a szerzôk által közölt fejlôdési ek elôfordulási arányát saját anyagunkban megállapított számadatokkal. A congenitalis sérveket nem tartjuk klasszikus értelemben vett fejlôdési nek, de több olyan szindrómában elôfordulnak, amelyek 2. táblázat. A nem Hirschsprung-kóros betegek irodalmi adatainak összehasonlítása az általunk vizsgált betegek adataival 11 25 Fejlôdési Irodalmi adat Saját adat Down-kór 0,01% 4,65% Syndactylia 0,001% 2,3% Rejtett heréjûség 1,2% 2,3% Pancreas anulare 0,06% 2,3% Kettôs vese 1,82% 2,3% Vesicoureteralis reflux 1 2% 2,3% Torticollis 0,3 1,8% 2,3% Omphalokele 0,32 0,74% 2,3% Anusatresia 0,04% 4,65% Radius-hypoplasia nincs adat 2,3% kötôszöveti renyheséggel járnak. Ezért munkánkban megemlítjük, mert viszonylag magas elôfordulási arányt tapasztaltunk. Az egyes társuló anomáliák százalékos gyakorisága a kis esetszámok miatt természetesen vitatható, de a fejlôdési hibák anyagunkban 14,1%-osnak talált összesített elôfordulása mindenképpen nagyobb a válogatás nélküli újszülöttekre jellemzô 3-4%-nál 26. A társulásra való hajlam öröklôdését nem tudtuk igazolni, bár egyes szerzôk a fejlôdési ek halmozódását észlelték a családtagok között 27. K ÖVETKEZTETÉS Hirschsprung-betegségben a különbözô szervek fejlôdési ei a vártnál nagyobb számban fordulnak elô. Ez valószínûleg azzal magyarázható, hogy a fejlôdési ritkán fordul elô egymagában, inkább az együttes elôfordulás a gyakoribb. A megacolon congenitum gastrointestinalis fejlôdési, amelyhez gyakran társul más fejlôdési anomália, és ennek lehetôségére a radiológusnak is gondolnia kell a Hirschsprung-betegségben szenvedôk vizsgálata során. 70 Weisenbach János: Hirschsprung-betegséggel társult fejlôdési ek
Irodalom 1. Stringer DA. Pediatric Gastrointestinal Imaging. Toronto, Philadelphia: B. C. Decker Inc.; 1998. p. 380. 2. Kilcoyne RF, Taybi HT. Conditions associated with congenital megacolon. Am J Radiol 1970;108:615-20. 3. Yazbeck S, O Regan S. Hirschsprung s Disease and urinary tract infection: unrecognised association. Nephron 1986; 43:211-3. 4. Johnson JF, Dean BF. Hirschsprung s disease coexisting with colonic atresia. Pediatr Radiol 1981;11:97-8. 5. Brazel SM, Sullivan TJ, Thorner PS, Clarke MP, Hunter WS, Morin JD. Iris sector heterocromia as a marker for neural crest disease. Arch Ophtalmol 1992;110:233-5. 6. Skinner R, Irvine D. Hirschsprung s disease and congenital deafness. Journal Medical Genetics 1973;10:337-9. 7. Santos H, Mateus J, Leal MJ. Hirschsprung disease associated with polydactyly, unilateral renal agenesis, hypertelorism, and congenital deafness: a new autosomal recessive syndrome. Journal of Medical Genetics 1988;25:204-8. 8. Rittler M, Paz JE, Castilla EE. VACTERL association, epidemologic definition and delineation. Am J Med Genet 1996;63:529-36. 9. Tárnok A. Gastrointestinalis fejlôdési ek; társuló malformatiók és az intrauterin növekedés vizsgálata újszülöttkorban. Gyermekgyógyászat 2000;51:39-44. 10. Mahboubi S, Schnaufer L. The barium enema examination and rectal manometry in Hirschsprung s disease. Radiology 1979;130:643-7. 11. Silverman FN, Kuhn JP. Cafey s pediatric X-ray diagnosis. St Louis, Baltimore, Chicago, London, Phyladelphia, Sydney, Toronto: Mosby Ed.; 1992. p. 834. 12. Lees MM, Winter RM, Malcolm S, Saal HM, Chitty L. Popliteal pterygium syndrome: a clinical study of tree families and report of linkage to the Van der Woude syndrome locus on 1q32. Journal Medical Genetics 1999;36:888-92. 13. Ryan AK, Bartlett K, Clayton P, Eaton S, Mills L, Donnai D, et al. Smith-Lemli-Opitz syndrome: a variabile clinical and biochemical phenotype. Journal Medical Genetics 1998;35:558-65. 14. Khatwa UA, Menon PS. Management of undescendent testis. Indian Journal Pediatrics 2000;67:449-54. 15. Toppari J, Kaleva M. Maldescendens testis. Hormone Research 1999;51:261-9. 16. Kirillova IA, Kulazhenko VP, Kulazhenko LG, Lazjuk GI, Nivikova IV. Pancreas anulare in human embrios. ActaAnat (Basel) 1984;118:214-7. 17. Privett JT, Jeans WD, Roylance J. The incidence and importance of renal duplication. Clin Radiol 1976;27:521-30. 18. Feather SA, Malcolm S, Woolf AS, Wright V, Blaydon D, Reid CJ, et al. Primary, nonsyndromic vesicoureteric reflux and its nephropathy is genetically heterogeneous, with a locus on chromosome 1. Am J Hum Genet 2000;66:1420-5. 19. Eccles MR, Jacobs GH. The genetics of primary vesicoureteric reflux. Ann Acad Med-Singapore 2000;29:337-45. 20. Hsieh YY, Tsai FJ, Lin CC, Chang FC, Tsai CH. Breech deformation complex in neonates. J Reprod Med. 2000;45:933-5. 21. Suita S, Okamatsu T, Yamamoto T, Handa N, Nirasawa Y, Watanabe Y, et al. Changing profile of abdominal wall defects in Japan: results of a national survey. J Pediatr Surg 2000; 35:66-71. 22. Spouge D, Baird PA. Imperforate anus in 700 000 consecutive liveborn infants. Am Med Genet 1986;(Suppl): 2151-61. 23. Gripp KW, Stolle CA, Celle L, McDonald-McGinn DM, Whitaker LA, Zackai EH. TWIST gene mutation in a patient with radial aplasia and craniosynostosis: further evidence for heterogenity of Baller-Gerold syndrome. Am J Med Genet 1999;15:170-6. 24. Beals RK, Robbins JR, Rolfe B. Anomalies associated with vertebral malformations. Spine 1993;18:1329-32. 25. Ewans JA, Reggin J, Greenberg C, et al. Tracheal agenesis and associated malformations: a comparison with tracheoesophageal fistula and the VACTERL association. Am J Med Genet 1985;21:21-38. 26. Méhes K. Informative morphogenetic varians in the newborn infant. Budapest: Akadémiai Kiadó; 1988. p. 14. 27. Angrist M, Bolk S, Halushka M, Lapchak PA, Chakravarti A. Germline mutation in glial cell line derived neurotrophic factor (GDNF) and RET in Hirschsprung disease patient. Nat Genet 1996;14:341-4. M A G Y AR RADIOLÓGIA 2002;76(2):66 71. 71