Az irritábilis bél szindróma (IBS) krónikus. A bakteriális kontamináció és az irritábilis bél szindróma. NOVÁK János

LAM-TUDOMÁNY TOVÁBBKÉPZÉS Ö SSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY 169 A bakteriális kontamináció és az irritábilis bél szindróma NOVÁK János BACTERIAL CONTAMINATION AND IRRITABLE BOWEL SYNDROME Az irritábilis bél szindróma (IBS) az egyik leggyakoribb gastrointestinalis megbetegedés, a fejlett országok felnôtt lakosságának közel 10-15%-át érinti. Az újabb megfigyelések felvetették annak a lehetôségét, hogy a bél bakteriális flórájának zavara és a vele járó kisfokú gyulladásos állapot szerepet játszhat az irritábilis bél szindróma etiológiájában és a tünetek kialakulásában. Néhány tanulmány szerint a hidrogénkilégzési teszttel (HBT) igazolt bakteriális kontamináció a vékonybélben (SIBO) gyakrabban fordult elô irritábilis bél szindrómás betegeknél, mint a nem IBS-es kontrollokban. Bár az adatok ellenmondásosak, ez alapozta meg azt a hipotézist, amely szerint a bakteriális kontamináció az elsôdleges oka az irritábilis bél szindrómának. E hipotézis következményeként számos terápiás lehetôség vált használhatóvá az IBS-es betegek ellátásával foglalkozók fegyvertárában. Ezek közé sorolhatók a probiotikumok, a prebiotikumok, az antibiotikumok és a gyulladásgátló hatóanyagok. A közlemény ismerteti a különbözô mechanizmusokat, amelyekben a bélflóra változása hozzájárulhat az IBS kialakulásához, és szemlélteti az IBS/SIBO tüneteinek kezelésére alkalmazott antibiotikus terápiák, fôleg a rifaximin hatékonyságát és biztonságosságát. irritábilis bél szindróma, bakteriális túlnövekedés a vékonybélben, bélflóra, kezelés Irritable bowel syndrome (IBS) is one of the most common gastrointestinal condition, which affects 10-15% of adults in developed countries. Recent observations have raised the possibility that disturbances in the gut microbiota and/or the accompanying low-grade inflammatory state might contribute to the etiology and symptomatology of irritable bowel syndrome. Some studies indicate that small intestinal bacterial overgrowth (SIBO), as confirmed by hydrogen breath tests (HBT), is more prevalent in patients with irritable bowel syndrome than in matched controls without IBS. Although the data are conflicting, this observation has led to the hypothesis that bacterial contamination was the primary cause of IBS. As a consequence of this hypothesis, a lot of therapeutic options have found their way into the armamentarium of those who treat patients with IBS. These agents include probiotics, prebiotics, antibiotics and anti-inflammatory agents. This paper describes the various mechanisms by which changes in the gut flora might contribute to IBS and also discusses the efficacy and safety of antibiotic therapies, especially rifaximin, for treating IBS/SIBO symptoms. irritable bowel syndrome, small intestinal bacterial overgrowth, gut flora, treatment dr. NOVÁK János (levelezési cím/correspondence): Békés Megyei Képviselôtestület, Pándy Kálmán Kórház, III. Sz. Belosztály-Gasztroenterológia/ Békés County Pándy Kálmán Hospital, 3rd Department of Internal Medicine, Gastroenterology; H-5701 Gyula, Semmelweis u. 1. E-mail: drnovakjanos@gmail.com Érkezett: 2012. január 19. Elfogadva: 2012. március 12. Az irritábilis bél szindróma (IBS) krónikus bélrendszeri mûködési zavar, amelyre hasi fájdalom, megváltozott bélmûködés (székrekedés, hasmenés vagy mindkettô) és puffadás jellemzô. A nyugati országokban a leggyakoribb emésztôrendszeri megbetegedés, a teljes lakosságra becsült gyakorisága eléri a 10-15%-ot (1). Az IBS patofiziológiájának történeti áttekintése során számos hipotézis jött létre, például a bél-agy axis szabályozásának változása, abnormális gastrointestinalis motoros funkció, vagy visceralis hiperszenzitivitás, pszichoszociális faktorok (1. ábra), de a valódi ok továbbra is ismeretlen. A hatékony terápiás lehetôségek igen korlátozottak (2). Az eltelt pár évben egyre több tény támasztja

170 LAM-TUDOMÁNY TOVÁBBKÉPZÉS Ö SSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY Egyetlen fertôzô gastroenteritis után a bélflóra változása az esetek 10 57%-ában az akut szakaszt követô hatodik évben is kimutatható. visceralis hiperszenzitivitás gastrointestinalis diszmotilitás pszichoszociális/pszichoszomatikus tényezôk az agy-bél gát diszfunkciója a mucosa immunaktivációja az intestinalis bélflóra változása low grade gyulladás irritábilis bél szindróma 1. ábra. Az irritábilis bél szindróma patofiziológiájában szerepet játszó tényezôk alá azt az új hipotézist, hogy a bélflóra abnormális változásának szerepe van az IBS létrejöttében. Számos mechanizmus magyarázza a bélflóra kóros változása és az IBS kapcsolatát. Egyrészt a bélbaktériumok interakciója a mucosalis immunmechanizmusokban, másrészt az abnormális bélflóra megváltoztatja az intestinalis epithelialis barrier funkcióját, harmadrészt befolyásolja a neuroimmun és fájdalomérzékelés modulációját, negyedrészt fokozza a megváltozott ételfermentáción keresztül a kifejezett intestinalis gázprodukciót, és végül a vékonybélflóra expanziója a konjugált epesav fokozott abszorpcióját okozza (3, 4). Az IBS tünetei átfedést mutatnak a kontaminált vékonybél szindróma (SIBO) tüneteivel (hasmenés, székrekedés, puffadás, gázképzôdés és fájdalom). Ennek hatására kialakult egy új hipotézis, amely szerint a vékonybél baktériumflórájának változása állhat az IBS patofiziológiájának hátterében, ezért egy újabb terápiás koncepció kapott helyet az IBS kezelésének fegyvertárában: az antibiotikus terápia (5 7). A bél ökoszisztémája Az emberi bélben bonyolult bakteriális ökoszisztéma alakul ki az életkor korai szakaszában, amely több mint 500 egyedi baktériumfajt tartalmaz. Ez a flóra az életkor függvényében folyamatosan változik, és csak az adott gazdaszervezetre jellemzô. Külsô (például étel, gyógyszer, patogén mikroorganizmusok) és belsô tényezôk (például genetikai prediszpozíció, életkor, nem) befolyásolják a mindenkori változását (8 11). Normális körülmények között a gyomorban és a vékonybél felsô szakaszában relatíve alacsony a baktériumszám felnôttekben. A baktériumkoncentráció orocoecalis irányban fokozatosan növekszik, 10 0 4 cfu/ml (colony forming unit per ml) a duodenumban és a jejunumban, 10 0 5 cfu/ml a proximalis ileumban, 10 5 8 cfu/ml a terminális ileumban, valamint 10 10 12 cfu/ml a coecumban. A bélflóra a vékonybél felsô szakaszában fôleg Gram-pozitív aerob, és kevés számú Gram-negatív anaerob baktériumtörzset tartalmaz (10 12). Komoly változás jön létre a normális bélflóra összetételében, ha egy exogén tényezô, például patogén baktérium infekciót okoz. Újabb metaanalízisek azt támasztják alá, hogy egyetlen fertôzô gastroenteritis után a bélflóra változása az esetek 10 57%-ában az akut szakaszt követô hatodik évben is kimutatható (13). Jee és munkatársai állatkísérletekben mutatták ki, hogy a Campylobacter jejuni-fertôzést követôen három hónappal a széklet formája és konzisztenciája nem normalizálódott, és a vékonybél kontaminációja (SIBO) továbbra is perzisztált (14). Számos patogén baktérium játszhat szerepet a posztinfekciós IBS (PI-IBS) kialakulásában, például a Salmonella, Shigella, Campylobacter, valamint más patogének, Trichinella és a vírusok. Thabane és munkatársai metaanalízise során (18 tanulmány) azt tapasztalták, hogy az akut infekción átesett betegeknél hatszor nagyobb gyakorisággal alakult ki IBS a kontrollokhoz képest. Az incidenciát 10% körülinek találták (15). A PI-IBS patogenezise továbbra sem tisztázott kellôen, a háttérben vélhetôen az abnormális baktériumflóra perzisztálása és az ennek következtében krónikussá vált fokozott bélpermeabilitás és gyulladás állhat. További vizsgálatok szükségesek a PI-IBS megértéséhez, a high-risk patogének és a bélmucosa-sérülés identifikálásához, a megfelelô prevenció és kezelés biztosításához (16, 17).

N OVÁK: A BAKTERIÁLIS KONTAMINÁCIÓ ÉS AZ IRRITÁBILIS BÉL SZINDRÓMA 171 Érdekes kérdés az IBS/SIBO betegekben kimutatott interdigestiv motoros aktivitás III. fázisának hiánya. A motoros aktivitás III. fázisának hiányában megváltozik a bélmotilitás, ami az IBS-betegekben a SIBO kialakulásához vezethet. A fiziológiás alapja a motoros aktivitás csökkenésének az interstitialis Cajal-sejtek funkciójának kóros változása lehet (14, 18). A PPI (protonpumpa-inhibitor) -hipotézis alapja egyrészt az, hogy az IBS-es betegek több mint 40%-a gastrooesophagealis refluxbetegségben szenved (GORB) és közel 50%-ának dyspepsiás tünetei vannak, a GORB-os betegek közel 50%-ában pedig IBS-tünetek mutathatók ki (19). A PPI-terápiában részesült IBS-es betegekben a gyomorsav-szekréció gátlása révén nagyobb az esély a vékonybél bakteriális kontaminációs szindrómájának kialakulására, de ez a feltételezés jelenleg nem kellôen alátámasztott az irodalomban (20). A vékonybél bakteriális kontaminációs szindrómája A vékonybél bakteriális kontaminációs szindrómája (small intestinal bacterial overgrowth, SIBO) relatíve gyakran elôforduló klinikai állapot, amit a vékonybél felsô szakaszának abnormálisan magas, 10 5 cfu/ml számot meghaladó baktériumpopulációjaként definiálunk. A SIBO számos tünettel, tünetek kombinációjával jár: hasi fájdalom, diszkomfort, felfúvódás, hasmenés és/vagy felszívódási zavar, valamint flatulencia a leggyakoribbak. A SIBO diagnosztikájának arany standardja a jejunumaspirátum tenyésztéses vizsgálata. A gyakorlatban ennek ellenére a lényegesen olcsóbb és könnyebben végezhetô, nem invazív, glükóz- és laktulózkilégzési tesztek (GBT, LBT) terjedtek el. Ezek specifikusságuk és érzékenységük alapján elfogadhatók mind szûrôvizsgálatokban, mind klinikai körülmények között. Elsôdlegesen az LBT használata ajánlott, de a kilégzési tesztek pontossága mégis kérdéses a meglévô guideline-ok alapján (1. táblázat) (21, 22 24). A FISH (fluoreszcens in situ hibridizáció) és a PCR (polimeráz láncreakció) a mucosalis és fekális bakteriális összetétel meghatározására használhatók, de a gyakorlatban nem terjedtek el. Egy 2009-ben megjelent metaanalízisben (12 közlemény) a kilégzési tesztek eredményei alapján a SIBO prevalenciája IBS-ben 54% körüli, míg jejunumaspirációt követô tenyésztésekben csak 4% volt. Ez utóbbiban az aspiráció elôtt vékonybél-manometriát is végeztek vizes átmosással, ami kérdésessé teszi az eredmény validitását. Ford és munkatársai adatai szerint az IBS-es betegekben háromszor nagyobb gyakorisággal fordul elô SIBO az egészséges kontrollokhoz képest. Shah és munkatársai 11, korábban publikált közlemény alapján tízszer nagyobb arányban találtak kóros kilégzési tesztet az IBSes betegek esetében, mint a kor és nem szerint hasonló kontrollcsoportokban [odds ratio (OR) = 9,64] (22 24). A legújabb kutatások a SIBO kóroki szerepét az IBS kialakításában a Kochféle posztulátumok módosításával határozzák meg a következô konklúziók alapján: az IBS-es betegek vékonybelében extrém magas a koliform baktériumok száma, ez magyarázza a SIBO magas prevalenciáját a kilégzési tesztek eredményei alapján. A SIBO eradikációja egyértelmûen csökkenti az IBS-es panaszokat, de 3 9 hónap múlva relapszus következhet be. A SIBO kiújulásakor az IBS-es tünetek ismét visszatérnek (5, 8, 23, 24). Bár a SIBO prevalenciája IBS-ben igen változatos a diagnosztikus tesztek függvényében, de ennek alapján merült fel elôször, hogy antibiotikumok használhatók az IBS kezelésében. Az elsô egy kettôs vak, kontrollált vizsgálat volt neomycinnel, ezt követôen egy randomizált, placebokontrollált vizsgálat során mérték fel a nem abszorbeálódó antibiotikum (rifaximin) hatékonyságát. A 10 napos kezelést követôen a betegek panaszai bizonyítottan csökkentek minimális mellékhatás mellett. Újabb két, nagyszámú beteganyagon végzett vizsgálat (TARGET1 TARGET2) a rifaximin hosszan tartó effektusát is kiválónak igazolta (7 25). Az FDA jelenleg csak két betegségben indikálja a rifaximin alkalmazását: az utazók hasmenésében és hepaticus encephalopathiában. 1. táblázat. Az IBS-ben kimutatott SIBO prevalenciája különbözô tesztek alapján (Ford és munkatársai, 22) Teszt a SIBO igazolására Közlemények száma IBS-es betegek száma Pozitív teszt prevalenciája (%) 95% CI Laktulózkilégzési teszt 5 964 61 49 73 Glükózkilégzési teszt 3 494 28 8 54 Szukrózkilégzési teszt 1 158 33 26 41 Jejunumaspirátum és tenyésztés 1 162 4 2 9

172 LAM-TUDOMÁNY TOVÁBBKÉPZÉS Ö SSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY Metanogén flóra és az irritábilis bél szindróma Az IBS gyakori tünete a hasi puffadás és a flatulencia. Ez egyrészt a SIBO következménye, másrészt a colon dysbacteriosisa a metanogén bélflóra metabolizmusának következtében excesszív metángázképzôdést okozhat. A metanogén flórát fôleg a bal colonfélben kolonizálódó baktériumtörzs alkotja (Methanobrevibacter Smithii), ami anaerob környezetben a bélbe jutó termékek fermentációjával metánt képez. A fokozott metánképzés különbözô betegségekhez kapcsolódhat, mint a C típusú IBS, diverticularis betegség, májcirrhosis, coeliakia, gyulladásos bélbetegség és heveny pancreatitis (22). A kifejezett metánprodukció az egészségesek 15%-ában is kimutatható, de az arány sokkal magasabb lehet a C típusú IBS-es betegeknél. A metángáznak direkt hatása van az intestinalis tranzitra, állatkísérletek támasztják alá, hogy a bélbe bejuttatott metán 59%-kal csökkentette az intestinalis tranzitidôt (26). Pimentel és munkatársai eredményei is ezt igazolták a C és D altípusú IBS-betegeknél. A constipatiós (C) alcsoportban vizsgált egyéneknél 100%-ban volt pozitív a metánkilégzési teszt, míg a H 2 - kilégzési teszt csak az esetek 32%-ában. A legújabb molekuláris diagnosztikus metodikák is alátámasztják azt, hogy IBS-ben a vastagbél bakteriális flórája a metanogén flóra irányába tolódik el. Az eredmények alapján feltételezhetô, hogy a metángáz fokozza a bél nonpropulzív kontraktilitását, és önmagában felelôs lehet a székrekedés kialakulásáért. Ez a potenciális kapcsolat a metanogén flóra és székrekedés között irányította a figyelmet arra, hogy a constipáló IBS-es betegeknél az orális antibiotikus kezelés hatékony lehet (27). 2006-ban elsôként a neomycint találták hatékonynak a metánképzôdéssel járó C típusú IBSes betegek kezelésében. Sharara hívta fel a figyelmet a rifaximin kedvezô hatására azoknál az IBS-es betegeknél is, akiknek a laktulózkilégzési tesztje negatív volt. Ezzel alátámasztotta, hogy a gázképzôdés elsôdlegesen a colonban élô baktériumflóra szénhidrát-fermentációjának következménye. A felfúvódást nem minden esetben a fokozott metángázképzôdés okozza, míg a flatulenciát igen gyakran. Fokozottan figyelnünk kell az IBS-es betegeink azon csoportjára, ahol a fokozott gázképzôdés flatulenciával jár, mivel ezekben esetekben a nem abszorbeálódó antibiotikus kezelések hatásosak lehetnek (25 30). Hasonló eredményeket írtak le az irodalomban a Bifidobacterium- és Lactobacillus-tartalmú probiotikumok alkalmazásával kapcsolatosan is. Brenner és munkatársai 16, randomizált, kontrollált vizsgálat eredményeit hasonlította össze (30). Azonban csak öt vizsgálat esetében volt elfogadható a metodika, ezekben pedig csak a Bifidobacterium infantis 35624 volt hatásos az IBS fokozott gázképzôdéssel járó tüneteinek csökkentésében. Az Amerikai Gasztroenterológiai Kollégium (ACG) Moayyedi és munkatársai munkájának alapján a probiotikumokat 2 C evidenciaszintbe sorolta, és csak a Bifidobacterium használatát önmagában vagy kombinációban tartja alkalmasnak az IBS kezelésében (31, 32, 35). Antibiotikumok a SIBO/IBS kezelésében A bélflóra abnormális változásának komoly szerepe van az IBS létrejöttében, ezáltal evidensnek tûnik az antibiotikumok potenciális effektív hatása a SIBO/IBS terápiás repertoárjában. Számos kontrollált vizsgálat eredményei támasztják alá a különbözô antibiotikumok effektív terápiás hatását az IBS kezelésében (7, 24, 25, 33, 34). A SIBO kialakulását az aerob és anaerob Gramnegatív és -pozitív törzsek változatos, kóros burjánzása okozza. A kezelés szempontjából az alacsony mellékhatás-rátájú, alacsony rezisztenciaképzôdéssel járó, széles spektrumú antibiotikumok volnának az ideálisak. Számos, szisztémásan felszívódó, széles spektrumú antibiotikum alkalmas lehet a SIBO eradikációjára. Ilyen antibiotikum a tetraciklin, amoxicillin-klavulánsav, metronidazol, flourokinolonok. Azonban ezeknek a készítményeknek komoly szisztémás mellékhatásaik vannak, és magas a bakteriális rezisztencia kialakulás aránya. A neomycin volt az elsô, nem abszorbeálódó készítmény, amit a SIBO talaján kialakult IBS-es betegeken, kontrollált vizsgálatban alkalmaztak. A 10 napos kezelés során szignifikáns javulást észleltek az IBS globális tüneteinek javulásában a kontrollokhoz képest (35,3% vs. 11,4%). A vizsgálat során több komoly probléma merült fel. Egyrészt a betegek kevesebb mint 30%-ánál normalizálódott a kilégzési teszt a kezelést követôen, másrészt a tünetmentessé vált betegek relapszusa során a megismételt neomycinterápia már nem volt effektív, antibiotikum-rezisztencia jött létre (33). Hasonló rezisztenciát írtak le az IBS relapszusának szisztémás antibiotikumokkal történt kezelése során is (doxycyclin, amoxycillin-klavulánsav). Egyértelmû a megállapítás, hogy a neomycin és más, szisztémás antibioti-

N OVÁK: A BAKTERIÁLIS KONTAMINÁCIÓ ÉS AZ IRRITÁBILIS BÉL SZINDRÓMA 173 kumok monoterápiában kevésbé hatékonyak az IBS relapszusának kezelésére (34). A SIBO/IBS kezelésére a legideálisabbak a lokálisan ható, nem abszorbeálódó, minimális rezisztenciaprofilú, kevés mellékhatással járó antibiotikumok, amelyek nem okoznak antibiotikumhoz kapcsolódó hasmenést (ADD) és Clostridium difficile-colitist. A kontrollált vizsgálatok alapján e kritériumoknak jelenleg a rifaximin felel meg: effektív, alacsony a bakteriális rezisztencia kialakulásának incidenciája, és kedvezô a mellékhatásprofilja (33 36). A rifaximin félszintetikus, nem felszívódó, kedvezô mellékhatásprofilú rifamycinderivátum, amely mind a Gram-negatív, mind a Gram-pozitív, aerob és anaerob baktériumokra baktericid hatással van. A gyógyszer indikációs köre jelenleg még nem tartalmazza az IBS-t. Az Amerikai Gasztroenterológiai Kollégium (ACG) I.B ajánlása az IBS/SIBO, különösen a felfúvódással járó esetek kezelésére igen jó ajánlással alkalmasnak tartja a rifaximint (37). Ettôl függetlenül az FDA (US Food and Drug Administration) jelenleg csak két betegségben indikálja a rifaximin alkalmazását: az utazók hasmenésében és hepaticus encephalopathiában. Az ACG ajánlását kiterjedt vizsgálatok támasztják alá. Az elsô kétcentrumú, randomizált, kontrollált vizsgálatot Pimentel és munkatársai végezték el 87 IBS-es betegnél. A rifaximin 10 napos kezelés során hatékonyabbnak bizonyult a placebónál. Több hasonló tervezésû vizsgálat fejezôdött be a közelmúltban, a legjelentôsebb egy széles skálájú multicentrikus III. fázisú vizsgálat, a TARGET1-TARGET2 (7 33). A vizsgálatba összesen 1260, enyhe-súlyos lefolyású, nem constipáló IBS-es beteget választottak be (TARGET1: n=623, TARGET2: n=637). Naponta 3 550 mg rifaximint, vagy placebót kaptak 14 napig a betegek, majd 10 hetes follow-up periódus következett. Az elsôdleges végpontnak megfelelôen a második és negyedik héten vizsgálták a betegek globális tüneteinek változását, valamint a másodlagos végpontnak megfelelôen a puffadásos tünetek változását. Mindkét vizsgálat végpontjaiban a rifaximincsoportban levôk globális tünetei és puffadása is szignifikánsan csökkent a placebocsoporthoz képest (41% 31%; p<0,001). Ráadásul a rifaximinhatás tartós maradt még a 12. héten is. A mellékhatásráta azonos volt a placebocsoportéval, míg Clostridium difficileinfekció egyik csoportban sem volt kimutatható. A TARGET1 2 vizsgálat eredményei egyértelmûen alátámasztják az antibiotikus terápia hatékonyságát és tartósságát az IBS kezelésében (7). Az IBS altípusainak kezelése Az eddigi ismeretek alapján a rifaximin és a konvencionális antibiotikumok a nem székrekedéspredominanciájú IBS-ben hatékonyak. Ez felvetette azt a lehetôséget, hogy a székrekedéses (C altípusú) IBS-ben is hatékonyak lehetnek, ismerve azt, hogy a C típusban a metanogén bélflóra a domináns, amit a kilégzési tesztek is igazoltak. A metángáz eradikációja az excesszív metánképzéssel járó C altípusban a legfontosabb terápiás szempont. Jolley és munkatársai 10 napon át 1200 mg rifaximint alkalmaztak a metán eradikációjára, a betegek 53%-ában tünetmentességet értek el (38). Akiknél sikertelen volt az iniciális kezelés, magasabb dózist (2400 mg) adva ismételték meg a terápiát. E csoportban a betegek további 52%-a lett panaszmentes, lényeges mellékhatás nélkül. Low és munkatársai egyik csoportban csak rifaximint, a másikban csak neomycint, a harmadikban neomycin-rifaximin kombinációt alkalmazott a metanogén törzs eradikációjára (39). Az I II. csoportban a hatásérték azonos volt, míg a III. csoportban, a kombinációs kezelés hatására a metán clearence-rátája lényegesen magasabbnak bizonyult, meghaladta a 80%-ot. Az eredmények arra utalnak, hogy a metán kimutatása az egyik legfontosabb diagnosztikus markere a C típusú IBS-nek, és komolyan meg kell fontolnunk a megfelelô antibiotikus terápia kiválasztását a várt eradikációs ráta eléréséhez. 2011-ben a stockholmi UEGW nagygyûlésén elhangzott beszámoló szerint Tortora és munkatársai 87, D típusú IBS-ben szenvedô beteget két csoportra osztottak: az egyikben 47 beteg napi 1200 mg rifaximint, másikban 40 beteg napi 800 mg metronidazolt kapott hét napig (40). Egy hónap múlva vizsgálták a colon H 2 -exkréció-görbéjét. Mind a két csoportban hatékony volt a metáneradikáció, de a rifaximines csoportban lényegesen kevesebb mellékhatást találtak. Hasonló eredményeket igazolnak a 2. táblázatban feltüntetett szerzôk vizsgálatai is (25, 26, 30 33, 35, 36, 38 40). Relapszusok kezelése antibiotikumokkal Az antibiotikumok ellen kialakuló bakteriális rezisztencia igen hangsúlyossá vált az utóbbi idôkben. Ismert, hogy a szisztémásan felszívódó antibiotikumok, és a neomycinkezelés megismétlésekor a hatás már nem annyira effektív a bakteriális rezisztencia kialakulása miatt. A sikeres rifaximinkezelést követôen a tünetek 3 9 hónap alatt kiújulhatnak. A relapszuske- A TARGET1 2 vizsgálat eredményei egyértelmûen alátámasztják az antibiotikus terápia hatékonyságát és tartósságát az IBS kezelésében.

174 LAM-TUDOMÁNY TOVÁBBKÉPZÉS Ö SSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY 2. táblázat. Kontrollált vizsgálatok az antibiotikumok effektív hatásáról irritábilis bél szindrómában Citáció Betegség A vizsgálat leírása Betegszám Napi dózis (nap) Értékelés Átfogó értékelés kritériuma Pimentel, et al (7) IBS non C Kettôs vak vs. Rif 624 Pla 634 550 mg 3 Globális IBS E: Rif Pla (Róma II.) placebo (84-3 hónap) tünetek, IBS Mh: Rif Pla kapcsolódó flatulencia Lembo (25) IBS D (Róma II.) Kettôs vak vs. Rif 191 Pla 197 550 mg 2 (14) Globális IBS E: Rif >Pla placebo tünetek, IBS Mh: Rif Pla kapcsolódó flatulencia Pimentel, 2006 IBS (Róma I.) Kettôs vak vs. Rif 43 Pla 44 400 mg 3 (10) H 2 BT, IBS E: Rif Pla Annals Int Med placebo tünetek Mh: Rif Pla Jolley, et al (38) IBS rifaximin Prospektív, 1200/mg Rif1 162 Rif2 81 1200 mg (10) H 2 BT + metán BT, E1: 53% 1200 mg/2400 mg dózis hatástalanság 2400 mg (10) Globális tünet E2: 52% dózis beállítás után 2400/mg score Mh: Rif1 Rif2 (Róma II.) rifaximin Low, et al (39) IBS (Róma I.) Prospektív, Rif 39 Neo 8 400 mg 3 (10) Metáneradikáció E: Rif + Neo> LBT metánpozitív összehasonlító Rif + Neo 27 500 mg 2 (10) LBT Neo Rif neomycinnel 400 mg 3 + Mh: jó 500 mg 2 (10) Sharara, et al (30) IBS (Róma II.) Kettôs vak vs. Rif 70 400 mg 2 (10) H 2 BT, IBS E: Rif Pla SIBO-val placebo Pla 54 tünetek Mh: Rif Pla BT: kilégzési teszt; E: eradikációs ráta; IBS: irritábilis bél szindróma; H 2 BT: H 2 -kilégzési teszt; LBT: laktulózkilégzési teszt; Mh: mellékhatásráta; Neo: neomycin; Pla: placebo; Rif: rifaximin A relapszuskezelésre adott ismételt rifaximinterápia hasonlóan hatásos, mint az iniciális terápia. zelésre adott ismételt rifaximinterápia hasonlóan hatásos, mint az iniciális terápia, mivel nem alakul ki bakteriális rezisztencia a szerrel szemben. Pimentel vizsgálata szerint a nem C altípusú IBSes betegek több mint 80%-ában, ötszöri, ismételt kezelést követôen a szer továbbra is effektív, és az átlagos remissziós idô tartós. A neomycin iniciális kezelést követô ismételt alkalmazásakor az esetek 75%-ában a kezelés hatástalan maradt (8, 34 41). A constipatio predomináns IBS-ben egyértelmû szerepe van a colon metanogén flórájának, ami a vizsgálatok alapján gátolja a migráló motoros komplex aktivitását, és a felszaporodó metángáz fokozza a bél nonpropulzív kontraktilitását (26, 27). Evidensnek tûnik ezekben az esetekben a prokinetikumok pozitív hatása is. Sajnos, erre hatékony prokinetikum jelenleg nincs forgalomban. Pimentel és munkatársai eredményei szerint a SIBO/IBS betegekben sikeres antibiotikus terápiát követôen alkalmazott éjszakai erythromycin késlelteti a SIBO relapszusát, bár ez a lehetôség nem kellôen alátámasztott. Hasonló eredményt értek el tegaserod alkalmazásával, de e hatékony készítmény használata már nem engedélyezett (42). A SIBO/IBS hipotézisen alapuló kezelési algoritmus Az ismertetett evidenciák alapján tényszerûnek foghatjuk fel, hogy az antibiotikus kezelések hatékonyak a bakteriális kontamináció talaján létrejött IBS kezelésében. Az antibiotikumok hatásának köszönhetôen hosszan tartó tünetmentesség érhetô el, ami a nocturnalisan adott, kis dózisú erythromycinnel tovább növelhetô. A neomycin és a szisztémás antibiotikumok iniciális alkalmazása szintén hatékony az IBS terápiájára, de ez a relapszusok kezelésében már kérdéses, és magas a mellékhatásrátájuk. A neomycin Magyarországon nincs már forgalomban ismert nefro- és ototoxicitása miatt. Manapság a rifaximin tûnik a leghatékonyabb antibiotikumnak a bakteriális kontamináció talaján létrejött IBS-ben. Összességében a tényeken alapuló vizsgálatok eredményei alapján, a Pimentel által javasolt terápiás algoritmust a hazai gyakorlatnak megfelelô terápiás lehetôségek figyelembevételével érdemes alkalmazni (2. ábra) (43).

N OVÁK: A BAKTERIÁLIS KONTAMINÁCIÓ ÉS AZ IRRITÁBILIS BÉL SZINDRÓMA 175 Összegzés A bakteriális kontamináció talaján kialakult IBSben az antibiotikus terápia, különösen a nem abszorbeálódó rifaximin, hatékonynak tûnik mind az iniciális terápia, mind a relapszusok kezelésében. A jól megszerkesztett vizsgálatok eredményei alapján tényszerû a rövid távú (2 4 hetes) és a hosszú távú (12 14 hetes), valódi tünetmentesség a 10 14 napos rifaximinkezelést követôen IBS-ben. A rifaximin dózisa vizsgálatonként változott, de 800 1650 mg/nap közötti értékek effektívek voltak mind a krónikus, mind a relapszáló IBS-ben. Az vizsgálatokban a legtöbb IBS-es beteg a nem C altípusokba tartozott, ezért a rifaximinkezelés elsôdlegesen a nem constipáló altípusú IBS-ben javasolt. A dominálóan metánképzôdéssel járó C altípus kezelésében is hatékony, a sikertelen metáneradikációt követô, ismételt, emelt dózisban (2400 mg/nap) alkalmazva is. A relapszus késleltethetô nocturnalis prokinetikum (erythromycin) adásával. A rifaximin IBS-ben adható legmegfelelôbb dózisa még nem ismert. A jelenlegi adatok alapján naponta háromszor 400 mg, 10 14 napon keresztül adva hatásos (37). Az IBS tünetmentességét vagy enyhülését követôen három kilenc hónap alatt a tünetek kiújulhatnak. Relapszus esetén ismételt rifaximinterápia alkalmazható, különösebb mellékhatás és bakteriális rezisztencia kialakulása nélkül. Amennyiben a rifaximinkezelés eredménytelen, akkor alternatív antibiotikus terápiás lehetôség mellett, ismételt vizsgáltok elvégzése javasolt az IBS diagnózisának revíziója végett. Végezetül Menees és munkatársai által 2012- constipatiós IBS laktulózkilégzési teszt elhúzódó remisszió (>6 hónap) javulás korai klinikai relapszus (<6 hónap) irritábilis bél szindróma nincs javulás nem constipatiós IBS 2. ábra. Az irritábilis bél szindróma bakteriális hipotézis alapján kialakított, módosított kezelési algoritmusa [Pimentel és munkatársai munkájának módosítása alapján (5)] ben megjelent (13 700 citáció feldolgozása) metaanalízise alapján a következôket állapíthatjuk meg: A rifaximinkezelés lényegesen hatásosabbnak bizonyult a placebónál az IBS-es betegek globális és puffadásos tüneteinek csökkentésében. A terápiás nyereség szerény, hasonló a jelenleg elérhetô más terápiás lehetôségekhez, de a melléhatásrátája a placebóéval azonos. Az ismételt kezelések hatékonyak és minimális az antibiotikum-rezisztencia kialakulásának a lehetôsége. Egyetlen esetben sem észleltek Clostridium difficile-fertôzést a rifaximinkezelést követôen (44). laktulózkilégzési teszt (opcionális) metán nincs metán 20 ppm H2-kilégzési teszt 90 perc negatív rifaximinkezelés, majd a terápiás válasz értékelése relapszus emelt dózisú rifaximin (2400 mg) javulás nincs javulás szisztémás antibiotikumok vagy újabb vizsgálatok új kivizsgálás: adhéziók, IBD, coeliakia, mikroszkópos colitis, pszichológiai tesztek, narkotikumok A rifaximin tûnik a leghatékonyabb antibiotikumnak a bakteriális kontamináció talaján létrejött IBS-ben. Irodalom 1. Saito YA, Schoenfeld P, Locke GR. The epidemiology of irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol 2002; 97:1910-5. 2. Halpert A, Drossman D. Biopsychosocial issues in irritable bowel syndrome. J Clin Gastroenterol 2005;39:665-9. 3. Barbara G, De Giorgio R, Stanghellini V, et al. New pathophysiological mechanisms in irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2004;20(Suppl 2):1-9. 4. Floch MH. Bile salts, intestinal microflora and enterohepatic circulation. Dig Liver Dis 2002;34 (Suppl 2):S54- S57. 5. Pimentel M. Evaluating a bacterial hypothesis in IBS using modification of Koch s postulates: Part 1. Am J Gastroenterol 2010;105:718-21. 6. Drossman DA. Treatment for bacterial overgrowth in the irritable bowel syndrome. Ann Intern Med 2006;145: 626-8. 7. Pimentel M, Lembo A, Chey WD, et al. Rifaximin therapy for patients with irritable bowel syndrome without constipation. New Engl J Med 2011;364:22-32. 8. Lauritano EC, Gabrielli M, Scarpellini E, et al. Small intestinal bacterial overgrowth recurrence after antibiotic therapy. Am J Gastroenterol 2008;103:2031-5. 9. Neish AS. Microbes in gastrointestinal health and disease. Gastroenterology 2009;136:65-80. 10. Eckburg PB, Bik EM, Bernstein CN, et al. Diversity of the human intestinal microbial flora. Science 2005;308: 1635-8. 11. Shanahan F. The host-microbe interface within the gut. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2002;16:915-31. 12. Simol GL, Gorbach SL. Intestinal flora in health and disease. Gastroenterology 1984;86:174-93. 13. Neal KR, Barker L, Spiller RC. Prognosis in post-infective irritable bowel syndrome: a six year follow up study. Gut 2002;51:410-3. 14. Jee SR, Morales W, Low K. ICC density predicts bacterial overgrowth in rat model of post infectious IBS. World J Gastroenterol 2010;16:3680-6. 15. Thabane M, Kottachi CDT, Marshal JK. Systematic reveiw and meta-analysis: The incidence and prognosis of post-

176 LAM-TUDOMÁNY TOVÁBBKÉPZÉS Ö SSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY infectious IBS. Aliment Pharmacol Ther 2007;26:535-44. 16. Döbrönte Z, Lakner L, Sharang K. Postinfectious irritable bowel syndrome. Orv Hetil 2006;29;147(43):2077-80. 17. Thabane M, Marshal JK. Post-infectious irritable bowel syndrome. World J Gastroenterol 2009;15:3591-6. 18. Sharna SK. Are interstitial cells of Cajal plurifunction cells in the gut? Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2008;294(2)G372-G390. Abstract. 19. Nastaskin I, Mehdikhani E, Conklin J, et al. Studying the overlap between IBS and GERD: A systematic review of the literature. Dig Dis Sci 2006;51:2113-20. 20. Spiegel B, Chey W, Chang L. Bacterial overgrowth and irritable bowel syndrome: unifying hypothesis or a spurious consequence of proton pump inhibitors? Am J Gastroenterol 2008;103:2972-6. 21. Khoshini R, Dai SC, Lescano S. A systemic review of diagnostic test for small intestinal bacterial overgrowth. Dig Dis Sci 2008;53:1443-54. 22. Shah ED, Basseri RJ, Chong K, et al. Abnormal breath testing in IBS: a meta-analysis. Dig Dis Sci 2010;55 (9):2441-9. 23. Posserud I, Stotzer PO, Bjornsson ES, et al. Small intestinal bacterial overgrowth in patients with irritable bowel syndrome. Gut 2007;56(6):802-8. 24. Ford AC, Spiegel BM, Talley NJ, et al. Small intestinal bacterial overgrowth in irritable bowel syndrome: systematic review and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7 (12):1279-86. 25. Lembo A, Zakko SF, Ferreira NL, et al. T1390 Rifaximin for the treatment of diarrhea-associated irritable bowel syndrome: short term treatment leading to long term sustained response. Gastroenterology 2008;134(4 Suppl 1):A-545. 26. Chatterjee S, Park S, Low K, et al. The degree of breath methane production in IBS correlates with the severity of constipation. Am J Gastroenterol 2007;102(4):837-41. 27. Codling C, Q Mahony L, Shanahan F, Quigley EM, Marchesi JRA. molecular analysis of fecal and mucosal bacterial communities in irritable bowel syndrome. Dig Dis Sci 2010;55:392-7. 28. Pimentel M, Chang C. Inflammation and microflora. Gastroenterol Clin North Am 2011;40(1):69-85. 29 Kunkel D, Basseri RJ, Makhani MD, Chong K, Chang C, Pimentel M. Methane on breath testing is associated with constipation: a systematic review and meta-analysis. Dig Dis Sci 2011;56(6):1612-8. 30. Sharara AI, Aoun E, Abdul-Baki H, et al. A randomized double-blind placebo-controlled trial of rifaximin in patients with abdominal bloating and flatulence. Am J Gastroenterol 2006;101(2):326-33. 31. Brenner DM, Moeller MJ, Chey WD. The utility of probiotics in the treatment of irritable bowel syndrome: a systematic review. Am J Gastroenterol 2009;104(4):1033-49. 32. Moayyedi P, Ford AC, Talley NJ, et al. The efficacy of probiotics in the treatment of irritable bowel syndrome: a systematic review. Gut 2010;59 (3):325-32. 33. Pimentel M, Chow EJ, Lin HC. Normalization of lactulose breath testing correlates with symptom improvement in irritable bowel syndrome: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. Am J Gastroenterol 2003;98: 412-9. 34. Yang J, Lee HR, Low K, Chatterjee S, Pimentel M. Rifaximin versus other antibiotics in the primary treatment and retreatment of bacterial overgrowth in IBS. Dig Dis Sci 2008;53(1):169-74. 35. Tack J. Antibiotic therapy for the irritable bowel syndrome. N Engl J Med 2011;364:81-2. 36. Quigley EMM. Antibiotics in irritable bowel syndrome: a novel approach to challenging disorder. Clin Invest 2011;1(4):479-82. 37. Brandt LJ, Chey WD, Foxx-Orenstein AE, et al. An evidence-based position statement on the management of irritable bowel syndrome. Am J Gastroentrol 2009;104 (Suppl19):S1-35. 38. Jolley J. High-dose rifaximin treatment alleviates globalsymptoms of irritable bowel syndrome. Clin Exp Gastroent 2011:4 43-4. 39. Low K, Hwang L, Hua J, Zhu A, Morales W, Pimentel M. A combination of rifaximin and neomycin is most effective in treating irritable bowel syndrome patients with methane on lactulose breath test. J Clin Gastroenterol 2010; 44(8):547-50. 40. Tortora A, Gabrielli M, Purchiaroni F, et al. Efficacy of rifaximin in the treatment of colonic bacterial overgrowth in IBS patients: preliminary results. Gut 2011;60 (Suppl 3):A206. abstract. 41. Pimentel M, Morales W, Chua K, et al. Effect of rifaximin treatment and retreatment in nonconstipated IBS patients. Dig Dis Sci 2011;62:34-8. 42. Pimentel M, Morales W, Lezcano S, et al. Low-dose nocturnal tegaserol or erythromycin delays symptoms reccurence after treatment of irritable bowel syndrome on presumed bacterial overgrowth. Gastroenterol Hepatol 2009;5:435-42. 43. Pimentel M. An evidence based treatment algorithm for IBS, based on a bacterial/sibo hypothesis: Part 2. Am J Gastroenterol 2010;105:1227-30. 44. Menees SB, Maneerattannaport M, Chey WD. The efficacy and safety of rifaximin for irritable bowel syndrome: A systemic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol 2012;107:28-35.