GYULLADÁSOS (BÉL)BETEGSÉGEK ÉS A MIKROBIOM A GASZTROENTEROLÓGUS SZEMÉVEL. Molnár Tamás SZTE I. sz. Belgyógyászati Klinika, Szeged

Átírás

1 GYULLADÁSOS (BÉL)BETEGSÉGEK ÉS A MIKROBIOM A GASZTROENTEROLÓGUS SZEMÉVEL Molnár Tamás SZTE I. sz. Belgyógyászati Klinika, Szeged

2 Az előadás szerkezete A humán mikrobiom és a dysbiosis A mikrobiom és a dysbiosis jelentősége az IBD pathogenezisében A mikrobiom központú terápia IBD-ben Probiotikumok Antibiotikumok Széklettranszplantáció (Fecal microbiota transplantation)

3 Az emberi mikrobiom A mikrobiom definíciója: különböző mikrobák szimbiózisa. Génjeik, különböző hatásaik a gazdaszervezettel együttműködve felelnek az egészségért nem csak a tápcsatornában A humán mikrobiom összetétele, fajgazdagsága szignifikánsan különbözik a tápcsatorna különböző szegmensében q A mikrobiom fiziológiás szerepei q Vitaminok szintézise (biotin, folate, K, B 6, riboflavin, thiamin) q Metabolikus regulátoros funkció q Immunmodulátorus funkció q Intestinális barrier alkotója q Folyamatos kommunikáció az enterális idegrendszerrel (Gut:brain axis) Marchesi et al. Gut 2016; 65: ; Wlodarska et al.

4 A dysbiosis szerepe különböző betegségek kialakulásában Dysbiosis: a kommenzális, egészséges bélflóra bármilyen megváltozása többnyire külső tényezők hatására. A bélflórát baktériumok, gombák és vírusok alkotják A béflóra tartós, negatív irányú megváltozása számos pathológiás állapot forrása Petersen et al. Cell Microbiol, 2014; 16:

5 A mikrobiom szerepe IBD-ben: a sokismeretlenes egyenlet

6 A gyulladásos bélbetegségek pathomechanizmusa Genetikai fogékonyság Colitis Gyulladásos Crohn ulcerosa bélbetegségek betegség Dohányzás Appendectomia Proinflammatorikus Környezeti tényezők cytokin túlsúly Psziché Bélflóra Kóros immunfolyamatok

7 A bél mikrobiota pro- és antiinflammatorikus hatásai Ni J. Nature Review Gastroenterology and Hepatology 2017.

8 A bélgyulladás mikrobiom ciklus Fakultatív anaerobok (Proteobacteriae) Anaerob környezet Anaerob nitrát vegyületek Dymethil sulphoxide Trimethylamine-N oxide Csökkent diverzitás Virus flóra Fokozott bakteriophag túlsúly Gomba túlnövekedés Chitin, beta-glucan NO Reaktív oxigén gyökök Superoxide, peroxide, hypochlorite Gyulladás T H 1 útvonal IFN-gamma Ni J. alapján

9 A bélflóra szerepe az IBD pathogenezisében IBD: Alapja a hibás immunválasz, melyet a feltételezések szerint genetikailag fogékony egyénekben, feltehetően hibás percepció révén a bélflóra triggerel és tart fent Evidenciák, melyek a bélflóra pathogenetikai szerepét támogatják IBD-ben Genetikailag előllított IBD állatmodellekben csíramentes környezetben nincs gyulladás, majd a kolonizáció egyből gyulladást vált ki A széklet diverzió javíthatja a kirekesztett szegmensban a CD súlyosságát más kérdés a diverziós colitis, mely a bélflóra protektív szerepét hangsúlyozza Probiotikumom, antibiotikumok kedvező hatása speciális helyzetekben A dysbiosis jelenléte IBD-s betegekben Matsuoka et al. The gut microbiota and inflammatory bowel disease. Semin Immunopathol 2015; 37: 47-55; Jostins et al. Nature November 1; 491 (7422):

10 Tipikus Tyúk vagy a tojás probléma

11 Az IBD microbiom kutatás korlátai Az UC és CD széles klinikai spektruma nehezíti a mikrobiom és az IBD fenotípus vizsgálatát Számos a mikrobiotát alkotó baktérium faj kényes és nehéz tenyészteni A mikrobiom tanulmányok többsége a baktériumokra fókuszál, keveset tudunk a virusokról és gombákról valamint interakciójukról A mikrobiota összetétel jelentősen különbözik a széklet és a nyálkahártya mintákban A tanulmányok többsége szimplán a mikrobiom összetételét vizsgálja és nem dysbiosis funkcionális hatását Metodikai problémák: a tanulmányok többsége 16s riboszomális RNS szekvenálást használ metagenomikus mély szekvenálás helyett A mikrobiom összetétel IBD-ben függ a gyulladás intenzitásától és az alkalmazott kezeléstől, így dinamikusan változhat Kevés a prospektív, longitudinális cohort tanulmány Ni J. Nature Review Gastroenterology and Hepatology 2017.

12 A dysbiosis jelentősége IBD-ben Újonnan igazolt, terápia naív gyermek IBD betegekben dysbiotikus mikrobiom volt észlelhető Ok-okozat? Látens betegség hatása? Korai eltérés? Bizonyos baktérium fajok elszaporodása gyakoribb volt a mély fekéllyel bíró betegekben (Veillonellaceae és Pasteurellaceae) A nyh asszociált dysbiosis rektum biopsziával kimutatható Gevers et al. Cell Host Microbe, 2014; 15:

13 Csökkent bakteriális biodiverzitás IBDben Sokol H. Gut 2017.

14 Megváltozott a bél bakteriális összetétele család és faj szintjén Sokol H. Gut 2017.

15 Megváltozott a bélflóra gomba összetevőinek diverzitása és összetétele is Sokol H. Gut 2017.

16 A dysbiosis karakterikája IBD-ben Sokol H. Gut 2017.

17 Összefoglalás Karakterisztikus bélflóra változás IBD-ben: diverzitás csökkenése, a Firmicutes aránya csökken, a Proteobacteria és Actinobacteria aránya növekszik A pro-inflammatorikus baktériumok (Escherichia, Fusobacterium) aránya, jelentősége nő, míg néhány antiinflammatorikus (Faecalibacterium, Roseburia) faj aránya csökken IBD-ben A remisszióban lévő és az aktív fellángolást mutató betegek bélflórája eltérő (relapsus esetén csökkent Clostridium coccoides, Clostridium leptum, Faecalibacterium prausnitzii és Bifidobacterium) Jacob V. Inflamm Bowel Dis 2017.

18 Kulcskérdések Az intesztinális flóra összetételének megváltozása krónikus gyulladást eredményez, azonban egyértelmű ok-okozati összefüggést nem sikerült humán IBD-ben megállapítani A dysbiosis nem csak mikrobiota összetétel megváltozást jelent, hanen funkcionális is, a metabolom is változik, ezáltal hatása a gazdaszervezetre többszörös Míg a mikrobiom kulcsfontosságú pathogenetikai tényező lehet az IBD kialakulásában, a krónikus gyulladás dysbiosist eredményez Csupán állatkísérletes modellek igazolták a bélflóra pro- és antiinflammatorikus immunológiai hatásait és kulcsszerepét a legtöbb colitis model pathogenezisében Mikrobiom-alapú terápia lehet a jövő egyik hatékony kezelése IBDben, azonban sok a nyitott kérdés a baktérium összetétel, az optimális időpont és betegcsoport tekintetében Ni J. Nature Review Gastroenterology and Hepatology 2017.

19 Hogy állíthatjuk helyre a mikrobiomot IBD-ben?

20 Probiotikumok IBD-ben Terápiás potenciál A pathogén baktériumok gátlása Az epiteliális és a mucosális barrier javítása Az immunreguláció befolyásolása Hatásmechanizmus A luminális ph csökkentése Baktericid proteinek termelése Kolonizációs rezisztencia Az epiteliás kötődés gátlása Rövid szénláncú zsírsavak termelése Nyáktermelés fokozása Az epiteliális barrier funkció fokozása IL-10 és TGF-béta termelés fokozása, a TNF-ALFA produkció csökkentése Oral et al. World J Gastro, 2014; 7: 20:

21 A probiotikumok hatékonysága IBD-ben From: P622 Efficacy of probiotics in inflammatory bowel disease: systematic review and meta-analysis J Crohns Colitis. 2017;11(suppl_1):S398-S399. doi: /ecco-jcc/jjx J Crohns Colitis 2017 European Crohn s and Colitis Organisation (ECCO). Published by Oxford University Press. All rights reserved. For permissions, please journals.permissions@oup.com

22 Probiotikum vs mesalazine UC-ben From: P622 Efficacy of probiotics in inflammatory bowel disease: systematic review and meta-analysis J Crohns Colitis. 2017;11(suppl_1):S398-S399. doi: /ecco-jcc/jjx J Crohns Colitis 2017 European Crohn s and Colitis Organisation (ECCO). Published by Oxford University Press. All rights reserved. For permissions, please journals.permissions@oup.com

23 A probiotikumok hatékonysága pouchitisben Gionchetti. Ann Gastroenterol 2012.

24 Probiotikumok szerepe postoperative CDben Az endoszkópos kiújulási arány nem különbözött Alacsonyabb nyh proinflammatórikus cytokin szint és kevesebb klinikai recidíva a korai VSL#3 csoportban (végig a 365 nap során) Fedorak RN et al. Clin Gastroenterol Hepatol, 2015; 13:

25 Probiotikumok IBD-ben: összefoglalás A metaanalízisek azt sugallják, hogy a remisszió fenntartásában a VSL#3 hatékonysága megegyezik az 5-ASA-val colitis ulcerosában kevés az adat Az étrend és életmód is alapvetően befolyásolja a bélflórát Valószínű, hogy a probiotikumok hosszútávú hatékonysága limitált a beteg étrendjének módosítása nélkül Sokkal több kutatási adat szükséges az életmód, az étrend és a pre-, probiotikumok bélflóra kifejtett komplex hatásának megismeréséhez Alexandrova K. Nutrients 2017.

26 Antibiotikumok IBD-ben Metronidazole, ciprofloxacin, rifaximin A metronidazole és a ciprofloxacin indikációs területei: Perianalis CD Postoperative CD Pouchitis Súlyos UC-ben kiegészítő kezelés A betegség vagy az immunoszuppresszió szövődmény esetén (tályog, septicaemia) Nitzan O et al. World J Gastroenterol, 2016; 22:

27 Antiobiotikumok pouchitisben Gionchetti. Ann Gastroenterol 2012.

28 Az EEN hatása a bélflórára Gutti S. Nutrients 2017.

29 FMT IBD-ben 1989 Dr. Bennet, aki UC-ben szenvedő sebész volt, 6 hónapos remisszióról számolt FMT enema saját magának történő beadását követően CD-ben nincs publikált randomizált tanulmány UC-ben ellentmondó adatok

30 FMT, IBD és Clostridium difficile IBD és Clostridum infekció FMT eradikációs sikere: 79-85% IBD fellángolás gyakoribb súlyos aktivitás esetén (20-50%) FMT sikeresebb colonoscopos bevitel esetén Allegretti J. Inflamm Bowel Dis 2017.

31 FMT transzplantáció UC-ben Study Betegszám Aktivitás Mód Dózis Donor Kontroll Végpont Eredmény Moayyedi Mayo >4 Enema (50 ml) Heti 1 Független donor Vizes enema Mayo<3, e=0 w6 9/38 vs 2/37 p=0.03 Rossen SCCAI 4-11 Nasoduodenal 500 ml w0, w3 Beteg javaslata Saját széklet SCAAI 2 + e jav 1 w12 7/23 vs 5/25 p=0.29 Paramsothy Mayo 4-10, e 1 Colonoscopia 150 ml, majd enema Heti 5 Független (3-7/p) Sós enema Mayo 2 e jav 1 11/41 vs 3/40 p=0.02 Costello Mayo 3-10 e 2 Colonoscopia majd 2 enema w1 0. nap, majd w1 Független, előkezelt Saját széklet Mayo<2 e<1 w8 12/38 vs 3/35 p=0.02 Allegretti J. Inflam Bowel Dis 2017

32 Az FMT shiftet eredményez a beteg flórájától a donor flórájának irányába Angerlberger S et al. AJG, 2013; 108:

33 A legfontosabb a donor széklet fajgazdagsága: a szuper-donor teória Vermeire S et al. JCC, 2016; 10:

34 FMT: Milyen tanulságok vonhatók le az eddigiekből? Beteg populáció: enyhe, korai betegség? Beadás módja: rektálisan, többszörös beadás Donor szelekció: szuper donor karakterisztika? Széklet előkezelése? Beteg előkezelése antiobiotikummal? Végpontok? Donor recipiens analízis FMT hatékonyságának vizsgálata a bélflórára Autotranszplantáció? Allegretti J. Inflam Bowel Dis 2017

35 FMT: kételyek és kérdések Gyakorlati kérdések Elméleti kérdések Donor szelekció: Életmód Kórtörténet Átvihető infekciók Széklet preparáció: Aerob, anaerob előkezelés? Friss vagy fagyasztott Donor szelekció: Hatékonyság Fajgazdagság F.Prausnitzii? Zsírsavak? Egyéb marker? FMT előtt Recipiens előkészítés Bélmosás? Antibiotikum? Beadás módja Orális? Analis? Időzítés Remisszió? Relapszus? FMT utánt Hosszútávú biztonságosság Infekció veszélye? Hosszútávú biztonságosság Nem-fertőző betegségek átvitele? Allegreti et al. WJG, 2014; 20:

36 A jövő: mikrobiom alapú terápia? Mikrobiom alapú diagnózis Személyre szabott terápiás terv Személyes mikrobiota modulálás Terápia sikerességének monitorozása

37 Köszönöm a figyelmet!