Altorjay István dr. DEOEC Gasztroenterológiai Tanszék 1. Primér tumor mérete: T in situ - T4 (környezetre átterjed) 2. Regionális nyirokcsomók: N 1-3 3. Távoli metasztázisok: M0 - Mx - M1 4. Szöveti differenciáltság (grading): jól differenciált -.. differenciálatlan 5. Invazivitás nyirokérbe, vénákba történő betörés 1

A szűrő teszt jellegzetességei Betegség jelen van hiányzik Teszt + valódi pozitivitás (a) fals pozitivitás(b) Teszt -- fals negativitás (c) valódi negativitás (d) beteg: a+c nem beteg: b+d Pozitiv prediktiv érték: a/a+b Negativ prediktiv érték: d/c+d Szenzitivitás: a/a+c specificitás: d/b+d Genetikai háttér Rizikó tényezők Élet- és étrendi kérdések Kemoprevenció Szűrési stratégiák Korszerű kezelési elvek 2

A vastagbélrák mindkét nemben a második leggyakrabban diagnosztizált malignoma, a férfiaknál a tüdőrák, a nőknél pedig az emlőrák mögött. Évente nálunk kb. 4200 uj eset fordul elő, az éves halálozás 2200-2400 között változik. Az esetek kb. egyharmadát diagnosztizálják korai stádiumban, kb. egynegyedét pedig távoli áttétekkel. Az ötéves túlélés a stádium függvényében 90%-tól 9 %-ig terjed. A betegek 90 %-a 50 évnél idősebb Az esetek 80-85 %-a un. sporadikus CRC, <1 % a FAP, 3-5 % a HNPCC előfordulása Családi halmozódás ismert: a közvetlen rokonok között 3x-os a CRC rizikója <1 cm polypus kb. 10 év alatt malignizálódhat. 3

Átlagos rizikó: 50 év feletti életkor magas zsir/alacsony rostbevitel dohányzás, túlsúly, alkoholabusus Közepes rizikó: saját anamnesisben colorectalis adenoma, családban CRC és/vagy colorectalis polypok Magas rizikó: saját anamnesisben CRC, herediter kórformák (HNPCC, FAP, Gardner sy, P-J sy, krónikus IBD etc. 4

A FAP (autosom, domináns) oka az APC (adenomatosus polyposis coli) gén (5q21) öröklött mutációja, inaktivációja, ami a β- catenin degradációjáért felelős. Ez az E- cadherinnel kapcsolódva az sejtadhaesioban játszik szerepet, a TCF-4- el (T sejt faktor) kapcsolódva pedig proliferációs géneket (c-myc, cyclin D1, PPARδ) aktivál. 5

Az intracellularis szignalizációban szereplő K-RAS protein (12p) mutációja a tumorok felében kimutatható, az epithelialis növekedései faktor (EGF) setjmembrán-receptorához történő kötödése után RAS-GDP-ből RAS-GTP lesz, ami több lépésben sejt proliferációt aktiváló géneket indukál. A mutáns RAS nem válik le a GTP-ről, igy az indukált aktiváció nem áll le. Ehhez csatlakozhat azután a COX-2 aktiváció, a gastrin, DNA-methyltransferase up-reguláció, ill. a p53 (17p) és a DCC supressor gének mutációja. A p53 mutáció az adenoma-carcinoma átalakulás késői fázisára jellemző és a tumorok kb. felében mutatható ki. A HNPCC hátterében a DNA mismatch repair rendszer (MMR) inaktivációja áll. Ebben 6 gén (hmsh2, hmsh3, hmsh6-2p21; hmlh1-3p21; hpms1-2q31-33, hpms2-7p22) mutációja játszik szerepet. Emiatt un. microsatellita instabilitás (MSI) alakul ki, ez az összes tumorok kb. 15 %-ában mutatható ki. Mindez érintheti olyan reguláló, ill. supressor gének kódolását, mint a TGF-β II receptor, Insulin-like GF II receptor, TCF-4, BAX etc. A halmozódó mutációk vezetnek a szabályozatlan sejt-proliferációhoz. 6

A bél jóindulatu tumorai Sporadikus polypok (tubularis adenoma, tubulovillosus, villosus, serratált) a malignus elfajulás a polyp felszinén a mérettel mutat összefüggést: <1 cm, 1% >3 cm, 50 % pseudopolypusok (hyperplasticus, hamartoma, lipoma, haemangioma) Örökletes polypus formák - FAP (autosom, domináns, manifesztáció 15-20 év között, malignizáció 35-40 évnél) - Gardner sy: FAP + dermoid tumours, osteomas - Peutz-Jeghers sy: multiplex hamartomas + mucocutan pigmentation 7

Vérzés: - makroszkópos - mikroszkópos (FOBT) Aranyerek viszonylag gyors kialakulása Tisztázatlan vashiány anaemia idősebb korban Széklet habitus megváltozása tapintható hasi terime, fogyás, fájdalom, étvágytalanság etc. (inkább későbbi jelek) Vér kimutatása a székletből (benzidin, humán albumin) rectalis digitalis vizsgálat (tumorok ~ 25 %-a) hasi UH során észlelt kóros kokárda-jel colonoscopia, (+) szövettan; irrigoszkópia, hasi CT, colonographia, endoscopos (rectalis) ultrahang tumor markerek (CEA) inkább követésre jók 8

A: a tumor nem lép túl a mucosán B1: involválja a falat, de nem éri el a serosát, nincs ismert pozitiv lgl B2: involválja a teljes falat, eléri a serosát, de nincs ismert pozitiv lgl C1: involválja a falat, de nem éri el a serosát, de van pozitiv lgl érintettség C2: involváloja a teljes falat, eléri a serosát és van pozitiv lgl érintettség D: ismert távoli metastasis 9

DNS-re ható készitmények: alkilezők, topoizomeráz gátlók,(i.,ii.) nehézfémsó komplexek, telomerázgátlók, repair-fokozók Génmüködésre ható szerek: szignáltranszdukciót befolyásoló anyagok, oligoszenz nukleotidák, tirozinkináz gátlók, redifferenciáló molekulák A sejt osztódást befolyásoló szerek: mitózis gátlók, antimetabolitok, apoptosist indukáló anyagok Hormonok Antimetasztatikus kezelés: monoklonális antitestek, matrix metalloproteináz gátlók, angio-neogenezist gátló anyagok Topoizomeráz I. bénitó: irinotecan (CPT 11) Topoizomeráz II. bénitók: etoposid, teniposid, epirubicin, idarubicin, mitoxantron ujabb platina származékok: carboplatin, oxaliplatin (Eloxatin) antimitotikumok: taxol (Paclitaxel), taxotere (docetaxel), vinorelbin antimetabolitok: gemcitabin, orális fluoropyrimidinek (UFT, Capecitabine, Xeloda, tegafur etc.) specifikus timidilát szintézis gátlás: raltitrexed (Tomudex) 10

Szignáltranszdukció gátlása: tyrosin kináz gátlók: Glivec (GIST-ben) Matrix metalloproteinázok gátlása: marimastat, TIMP-1 immun-módszerek: 1. Monoklonális antitestek: CD-20 antigén elleni antitest: rituximab (Mabthera) CD-52 antigén elleni antitest: mabcampath HER2 elleni antitest: trustuzumab (Herceptin) VEGF-receptor gátló: bevacizumab (Avastin) EGF-receptor gátló: cetuximab (Erbitux) 2. Citokinek: IF-alfa 2a (melanoma etc.), IL-22 (Proleukin) veserák 3. Tumorvakcináció: aktivált dendritikus sejtek visszajuttatása Elsődleges kezelés: korrekt staging után a vastagbélrák esetén sebészi ellátás; végbélrák esetén perioperativ sugár és/vagy chemoradiotherapia mellett sebészi ellátás. Adjuváns chemotherapia: II-III stádiumban 5-FU (infuzió/bólus) + leucovorin vagy levamisol (5 éves túlélés 7 ill.33 %-al jobb); IV. stádiumban 5-FU infuzióval palliáció. Másodlagos kezelés: (metasztatizáló CRC): CPT-11 (irinotecan: topoisomerase I. gátló) egyedül vagy 5-FUval, újabban oxaliplatin + 5-FU, biol. hatásmódositók 11

Májmetasztázisok lokális kezelése: Artéria hepaticán át adott floxuridine (FUDR) és/vagy FAM (májrezekció után egyértelműen javitotta a túlélést) Chemoembolisatio, Radiofrekvenciás ablatio (RFA) Orális fluoropyrimidinek 1./UFT: uracil+tegafur; 2. Capecitabine (thymidine phosphorylase konvertálja 5-FU-vá a tumorszövetben 3. Ethyniluracil (dihydropyridine dehydrogenase gátlója, ami az 5-FU degradációját szabályozza) Oxaliplatin (uj, kevésbé toxikus platinum)+5-fu Élet- és étrendi javaslatok: (min. 30 g/die) kálcium bevitel zöldségfélék C és E vitamin fizikai mozgás növelése állati zsiradékok alkohol fogyasztás rost 12

Étrend kérdései Vörös húsok (heterocyclicus aminok, polyaromaticus hydrocarbonatok, sütéskor keletkező carcinogének) CRC gyümölcsök, zöldségek, 1200 mg/nap calcium carbonat, D vitamin, selenium pótlás, fólsav pótlás (1 mg/nap), antioxidáns vitaminok CRC Clark, JAMA 1996 Baron, NEJM 1999 Greenbert, NEJM 1994 MacLennan, J. Natl. Cancer Inst. 1995 Giovannuci, Ann Intern Med 1998 CRC - kemoprevenció Alapfelismerés: cyclo-oxygenase 2 upregulatio-ja mutatható ki tápcsatornai tumorokban sulindac celecoxib polyp regresszió FAP-ban Giardello NEJM 1993 polyp szám csökkenés FAP-ban Steinbach N EJM 2000 ASA (325 mg) 570 CRC műtött 5 éves túlélését növelte Sandler,R DDW 2003 13

Átlagos rizikójú csoportokban az elfogadott első vizsgálat 50 éves kortól évente FOBT, ez az irodalmi adatok szerint a CRC mortalitást 15-33 %-al csökkenti (Hardcastle et al Lancet 1996). Flexibilis sigmoidoscopia 5 évente, ha 1 cm-nél nagyobb polyp észlelhető, akkor totál colonoscopia! Kettős kontrasztos irrigoscopia 5 évente, alternativ lehetőség, szenzitivitása 83 % vs. colonoscopia 95%. Az ACS ajánlata szerint colonoscopia 10 évente elég. Hosszabb ideje fennálló IBD (Crohn is) esetén (pancolitisnél 8 év után, baloldali formánál 15 év után) 1-3 évente indokolt a colonoscopia elvégzése, sorozat-biopsiával. A valódi polypok ellátása ugyanaz, mint a nem IBD-s csoportban. 14

Családi CRC halmozódás esetén, amennyiben 60 éves kor alatt fordult elő sporadikus CRC, ill. adenomák, akkor a rokonok colonoscopos szűrése 5 évente indokolt, 10 évvel korábbi életkortól kezdve, mint a legfiatalabb érintett rokon. Saját kórelőzményben CRC: fokozott rizikót jelent metachron tumorra, ill. recidivára, ezért műtét körül totál colonoscopia mindenképpen szükséges. Kurativ műtét után 1 év mulva indokolt az endoscopos kontroll, ezt követően pedig 3 évente. Sikeres, teljes, nyeles polypectomia után 3 évente kell endoscopiát végezni. Nagyobb, sessilis polypus leválasztása után 6, 12 hónappal kontroll, ha residuum maradt, műtét! 15

FAP genetikailag igazolt esetében évente endoscopia 12 éves kortól, polypok észlelése esetén colectomia, a residuális rectum csonk 6 havonta ellenőrzendő. Ha nincs polyp, 40 éves korig évente, utána 3 évente endoscopos kontroll. FAP, de a genetikai vizsgálat negativ, akkor is szükséges a fenti menet szerinti kontroll. Amsterdami kritériumok: 3 rokonnak van tumora, közülük 2 első ági; két generáció érintett; legalább egy tumor <50 év alatti. HNPCC-családban 25 éves kortól 2 évente endoscopia, vagy 5 évvel a legfiatalabb érintett carcinomás rokon észlelési kora előtt. 40 éves kor után évente indokolt a colonoscopia. 16

FAP (genet. igazolt) CRC 100% duodenum cc 10% HNPCC CRC: >80% endometrium cc 40-60% petefészek 10% gyomor 13-19% epeuti 2-18% hugyhólyag 5-10% veserák 3,3% glioblastoma 3,7 % Peutz-Jeghers sy CRC 2-13 % duodenum 2-13% Sertoli sejt tumor 10-20 % SCTAT 20% Juvenilis polyposis CRC 50 %-ig gyomor ritkán Cowden sy CRC ritkán pajzsmirigy 3-10 % emlőrák 25-50 % 17