Bev. 3. ábra Az immunrendszer kétél kard
Az immunrendszer els dleges feladata: a gazdaszervezet védelme a fert zések/tumorok ellen A betegséget/szöveti károsodást maga az immunválasz okozza: túlérzékenységi reakciók autoimmun reakciók
Túlérzékenységi reakciók
I-es vagy azonnali típusú túlérzékenység allergiás reakció
Az allergiás reakció tünetei
Allergiás asztma nehéz, sípoló légzés Bronchus keresztmetszete fokozott nyomás kilégzéskor nyák izom összehúzódás
Allergia - túlérzékenység (atopia) az immunrendszer túlzott reakciója nem-fert z, nem-invazív, ártalmatlan anyagokkal szemben Gyakori formái:- szénanátha - étel-allergia - bronchiális asztma - anafilaxis Csak az adott anyaggal (allergénnel) már immunológiailag szenzitívvé vált egyénekben alakul ki. Az iparilag fejlettebb országok lakosságának 20-25%-a érintett
Fordított kapcsolat gyakori fert z betegségek és különböz immun-betegségek el fordulása között az 1950 és 2000 közötti id szakban Bach, J.-F. N Engl J Med 2002;347:911-920
Allergia 1906. von Pirquet Atopia 1923. atopic individuals have a peculiar capacity to become sensitive to certain proteins to which their environment expose them
Az allergiás reakciót szérum-faktor közvetíti 1921. Dr.Küstner halra allergiás Dr.Prausnitz nem allergiás t kehal Szérum injekció 1923. szérum faktor: reagin 1968. Ishizaka: IgE Allergiás reakció a szérum befecskendezése helyén
18.1. ábra Az allergia multifaktoriális kórkép
Az allergiás hajlam örökl dik Egyik szül allergiás: 20-25% mindkét szül allergiás: 45-50% allergiás az esély, hogy az utódok is allergiában szenvednek allergiás allergiás
18.1. ábra Az allergia multifaktoriális kórkép
Allergének - túlérzékenységi reakciót kiváltó antigének
Házipor-atka Pázsitfüvek Allergének Pollenek Mogyoró Parlagf Állati sz rök
Ara nyv ess z
Állati vagy növényi fehérjék kis peptid-szakaszai ellen irányul az allergiás reakció sz rszál fehérjelánc peptid
Az allergének elnevezése a növény vagy állat latin taxonómiai neve alapján Dermatophagoides pteronyssinus Der p Canis familiaris Can f Felis domesticus Fel d Ambrosia elatior Amb e etc. Rövidítés +. I,..II, III, etc. pl. Der p I
A házipor-atka allergénjei Dermatophagoides pteronyssinus Der p allergén Mw Biokémiai jellemz Spec.IgE (betegek %-a) Der pi 30 kda cisztein proteináz 90% Der pii 14 kda? 90% Der piii 30 kda szerin proteináz 90% Der pvi 60 kda amiláz 25% Der pv 14 kda? 55% Der pvi 25 kda szerin proteináz 41% Der pvii 22 kda? 53% Der pviii 26 kda glutation transzferáz Der px 28 kda szerin proteináz 90%
Az enzim aktivitású allergének segítik az epitél-rétegen való átjutást házipor atka Der p1 A légutak zárt epitéliuma A Der p1 hasítja az okkludint A Der p t felveszik az antigénbemutató sejtek, kialakul az immunválasz A Der p -specifikus ellenynyag a hízósejtekhez köt dik Janeway - Immunobiology
Parlagf Ambrosia artemisiifolia F antigének: Amb a I Amb a II
Parlagf Ambrosia artemisiifolia Parlagf pollen 30-40 évig csíraképes Parlagf virágzat
Parlagf -pollen: görögdinnye, sárgadinnye, cukkini, uborka, tökfélék, kamilla, banán, napraforgómag
Allergének kereszt-reakciói Nagyfokú hasonlóság az allergiás reakciót els dlegesen kiváltó pollen-antigén és biz. étel fehérje-antigén között; az étel is allergizál pollen-eredet fehéje det. specifikus ellenanyag ételeredet fehérje det. kereszt-reakció, keresztreagáló antitestek
Kereszt-reakciók Nyírfa-pollen: alma, sárgarépa, körte, dió, szilva Utif -pollen: dinnye, paradicsom, narancs
Latex-allergia - keresztreakció ételekkel avocado paradicsom gumikeszty banán kiwi
Különböz módon kezelt tonhal kivonat fehérje-profilja Más-más allergia-kelt hatás (más determinánsok tárulnak fel) - nem mindegy, hogyan preparáljuk a különböz fehérjéket (in vivo, in vitro)
Hisztamint tartalmazó vagy hisztamint felszabadító élelmiszerek - halak: tonhal, szardínia, szardella, füstölt hering, ikra, - érett sajtok: ementáli, camembert, rokfort, stilton, gouda, cheddar, minden penészes és füstölt sajt, - húsfélék: érlelt kolbász, sonka, szalámi, füstölt hús, sertéshús, - zöldségek, gyümölcsök: spenót, borsó, lencse, bab, savanyú káposzta, paradicsom, ketchup, eper, papaya, ananász, szója, mák, mogyoró, mogyorókrém, - alkoholok: vörösbor, fehérbor, pezsg, sör, - egyéb: tojásfehérje, csokoládé, fahéj, söréleszt
Az allergiás reakció kialakulásának mechanizmusa
Az allergiás reakció kialakulása I. 1. A szervezet érzékenyítése IgE-köt receptorok allergén allergénspecifikus IgE hízósejt, bazofil granulocita
Az allergiás reakció kialakulása II. 2. A hízósejtek aktiválása Mediátorok: hisztamin, enzimek, stb. Allergiás tünetek: köhögés tüsszögés sípoló légzés b rpír kiütések viszketés verejtékezés ödéma stb.
18.2. ábra Az azonnali típusú túlérzékenységi reakció kialakulásának mechanizmusa I. szenzibilizáció Th2 polarizáció allergén-specifikus IgE termelése, hízósejtek, bazolfilek szenzibilizálása
18.2. ábra Az azonnali típusú túlérzékenységi reakció kialakulásának mechanizmusa I. Hízósejt aktiváció, allergiás tünetek Hízósejtaktiváció Mediátorok felszabadítása Allergiás tünetek kialakulása
Az allergiás reakciók kulcsszerepl i: az effektor-sejtek: a hízósejtek és a bazofil granulociták az allergén-specifikus IgE
A hízósejtek és a bazofil leukociták központi szerepe az allergiás reakciók kialakulásában
3.3. ábra Hemopoézis
Paul Ehrlich és rajza a hízósejtek megjelenésér l különböz szövetekben masztocita elnevezés Nobel-díj 1908.
3.18. ábra Hízósejtek szerepe immunfolyamatokban - si sejttípus; minden vérkeringéssel rendelkez fajban jelen vannak - vér- és nyirokerek, idegek körül, mukózában, epitélben találhatók - hosszú élet ek, - számos nagy, elektrodenz granulumot tartalmaznak
Az allergiás reakciók effektor sejtjei: hízósejtek és bazofilek Degranuláció: ált. szublitikus folyamat
18.6. ábra A hízósejt-aktiváció hatása különböz szövetekben
Az eozinofil granulociták szerepe az allergiás reakció kés i fázisában
Az allergiás reakció kés i fázisában: eozinofil granulociták - nem-osztódó, csontvel -eredet sejtek - gyulladásban vesznek részt (asztma, allergia, parazitás fert zések eozinofília) - gyulladáskor vérb l a szövetekbe vándorolnak (adhéziós molekulák, kemokinek, IL-5) Membránból felszabaduló lipid-mediátorok (LTC4, PAF, PGE2 etc) MBP (major basic protein) - parazitára toxikus, - bronchus-összehúzódás, bazofil-akt.
Izotípus-váltás, allergén-specifikus IgE-termelés
Izotípus-váltás: - csak az Ig konstans (Fc)-régiója változik, - az ellenanyag-molekula specificitása ugyanaz marad IL-4, IL-13 allergén-specifikus IgE IL-4 IL-13 B sejt
IgE-köt Fc-receptorok: Fc RI, Fc RII
4.19. ábra IgE-t köt Fc-receptorok (Fc R) szerkezete -hízósejtek, -bazofil gran. -allergiás reakciók - Langerhans sejtek - makrofágok - antigénfelvétel /bemutatás - B limfociták - eoz.gr., makrofágok -ellenanyagtermelés szabályozása, - paraziták elleni védelem
A nagy affinitású IgE receptor: Fc RI-komplex
18.4. ábra IgE köt dése az Fc RI-hez; a jelátvitel els lépései MIRR-család BCR TCR Fc RI
18.5. ábra Hízósejtek Fc RI-közvetített aktiválása Receptor keresztkötés
Allergia kimutatása
Az allergia diagnózisa: - a klinikai tünetek alapján, - a specifikus IgE szint meghatározása alapján, -b rpróbával
Allergia diagnózisa: - a klinikai tünetek alapján, - a specifikus IgE szint meghatározása alapján, -b rpróbával Alkalmazott - in vitro - biológiai tesztek: - allergén-specifikus IgE mérése szérumból - mediátorok kimutatása testfolyadékból: - hisztamin -triptáz - aktivációs markerek a sejtmembránban: CD45, CD63 Probléma: Nem alkalmazhatók könnyen rutin-vizsgálatokhoz: - nem mindegyik egyszer -id igényesek - drágák - a klinikai gyakorlatban nem standardizált
In vivo allergia-teszt Passzív b r anafilaxis teszt PCA Passive Cutaneous Anaphylaxis prick -teszt b rpróba - házipor-atka, -f félék, -etc. Provokációs teszt
Allergiás reakciók - lehetséges terápiák
Az allergiás reakció gátlásának lehetséges beavatkozási pontjai 18.7. ábra szteroidok - a kialakuló gyulladás gátlása allergén-mentes környezet Na-kromogliát spray anti-hisztamin
IgE Fc RI kölcsönhatás gátlása Monoklonális ellenanyag-terápia Anti-human IgE OMALIZUMAB Rekombináns, humanizált monoklonális ellenanyag (5% egér, 95% humán Ig-szekvencia) Nem vált ki immunválaszt!
Hiposzenzibilizáció IgE helyett IgG IgE FceRI allergén immunizálás Y IgG hízósejt aktiválás nem alakul ki allergiás reakció
Parlagf allergén-kivonattal történ hiposzenzibilitzáció eredménye
Th1 Th2 paradigma - 1986. T reg sejtek
Az allergia kialakulásában a Th2 irányú eltolódásnak dönt szerepe van Th2 eredet citokinek és szerepük: IL-4 izotípus-váltás, IgE-szintézis fokozása IL-5 eozinofilek szaporodása, differenciálódása IL-9 hízósejtek differenciálódása IL-13 izotípus-váltás, nyák-termelés fokozása
Mi okozza a Th2 irányba történ eltolódást? Számos lehet ség adódik: - az allergén sajátságai okozzák nem okoznak gyulladást - az allergén felvételében résztvev receptorok döntik el - az antigén-prezentáció körülményei, az antigén-bemutató sejtek (APC) meghatározók (IgE-Fc RI LC, DC, mo/mf) - gének átírása, transzkripciós faktorok befolyásolják: Th1 Th2 - citokin-környezet szerepe: Th1 Th2 - Treg sejtek funkciója -etc.
A j v : testre-szabott terápia??
allergén -microarray pro -filaktikus vakcináció R e k o m b i n á n s a l l e r g é n e k oligoszenzitizált betegek poliszenzitizált betegek immunterápia hypoallergén származékokkal tüneti kezelés lehetséges R.Valenta
16.3. ábra A neuroendokrin- és az immunrendszer kölcsönhatása
Stressz- CRHneuropeptidhízósejt kapcsolat szerepe b rbetegség pathogenezisében CRH-receptorok a b rben neuropeptidek Rita Levi-Montalcini NGF 1986 Mast cells synthesize, store and release NGF PNAS, 1994