Az emlőrák öröklődő kockázata és ennek diagnosztikai lehetőségei Dr. Oláh Edit Ambassador Nancy G. Brinker Országos Onkológiai Intézet Molekuláris Genetikai Osztály Budapest Ambassador Eleni Tsakopolous Kounalakis Konferencia a női egészségről, az emlő egészségéről - 2012. okt. 4. Budapest, 2012. október 4.
Emlőrákra veszélyeztető tényezők Életkor Női- vagy férfi emlőrák (petefészekrák) a családban Genetikai elváltozások (BRCA1, BRCA2 és más gének örökölt mutációi) Egyéb tényezők ösztrogén (és fogamzásgátló tabletták) késői terhesség az emlők denzitása sugárterápia dohányzás alkoholfogyasztás
Genetikailag meghatározott EMLŐRÁK
A rák kialakulása a genetikai állományban bekövetkező mutációkra vezethető vissza A mutációk 90-95%-a a születés utáni életünkben alakul ki. Néha a daganatokra hajlamosító mutációk valamelyik szülőtől örökölhetők ÖRÖKLETES DAGANATOK 100 emlőrákos megbetegedésből 90-95 nem örökletes!
Az örökletes emlő- vagy petefészekrák szindróma (Hereditary Breast-Ovarian Cancer syndrome, HBOC) HBOC olyan örökölt állapot, amely fokozott kockázatot okoz emlőrák vagy petefészekrák kialakulására (gyakran 50 éves kor előtt) Betegségre hajlamosító génmutáció: anyagi és apai ágon is örökölhető (50%)
A legtöbb örökletes emlő- vagy petefészekrák a BRCA1 vagy a BRCA2 gének örökölt meghibásodása (mutációja) miatt fordul elő
BRCA1 & BRCA2 Genes in HUNGARY Ramus S, Kote Jarai Z, Friedman LS, van der Looij M, Gayter SA, Csokay B, Ponder BA, Olah E: AM J HUM GENET, 1997 Breast-Ovarian Cancer Families Ramus S, Friedman LS, Gayter SA, Ponder BA, Bobrow L, van der Looij M, Papp J, Olah E: NATURE GENET, 1997 Csokay B, Udvarhelyi N, Sulyok,Z, Besznyak I, Ramus S, Ponder BA, Olah E: AM J HUM GENET, 1997 - Male Breast Cancer van der Looij M,Szabo C, Besznyak I, Liszka Gy, Csokay B, Pulay T, Toth J, Devilee P, King MC, Olah E: INT J CANCER, 2000 - Founder Mutations in Hungary Olah E: BRCA1 és BRCA2, MAGYAR TUDOMÁNY 8:989-1000, 2005 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 8,400 vérminta vizsgálata az OOI Molekuláris Genetikai Osztályán
EMLŐRÁK KOCKÁZATA KOCKÁZAT A POPULÁCIÓ SZINTJÉN 8% BRCA MUTÁCIÓT HODOZÓK KOCKÁZATA 56-87%
PETEFÉSZEKRÁK KOCKÁZATA KOCKÁZAT A POPULÁCIÓ SZINTJÉN 2% BRCA MUTÁCIÓT HODOZÓK KOCKÁZATA 27-44%
MÁSODIK EMLŐRÁK KOCKÁZATA KOCKÁZAT A POPULÁCIÓ SZINTJÉN 2-11% BRCA MUTÁCIÓT HODOZÓK KOCKÁZATA 48-64%
GÉNTESZTEK Rákra hajlamosító gén örökölt mutációjának kimutatása Cél: - a nagy genetikai kockázattal élők azonosítása, - diagnosztika (örökletes vs. nem-örökletes daganatok elkülönítése), - személyre szabott prevenció és terápia segítése 1) Diagnosztikai teszt: az örökletes betegség specifikus diagnózisa állapítható meg a betegség tüneteit mutató egyénben. 2) Prediktív teszt (Preszimptómás teszt): a jövőbeni megbetegedés kockázata mutatható ki a megbetegedés tüneteit még nem mutató egyénben. Gondos szelekció szükséges! 2008. évi XXI/2008 sz. genetikai törvény GENETIKAI TANÁCSADÁS (teszt előtt és után), tájékoztatáson alapuló BELEEGYEZŐ NYILATKOZAT (érintett aláírásával) Nemzetközi szakmai ajánlások (NCCN Guidelines)
GÉNTESZTEK AZ ORSZÁGOS ONKOLÓGIAI INTÉZET MOLEKULÁRIS GENETIKAI OSZTÁLYÁN Szakorvosi beutaló (indoklással) - BRCA1, BRCA2 (HBOC) országos és nemzetközi kp. - MLH1, MSH2, EpCAM /TACSTD1 (Lynch sy/ HNPCC) - Ritka polyposis syndromák génjei Br Időpont-előjegyzés telefonon: Br Lung Br Br (+36-1) 224-8600 / 1108 mellék 1928 2000 Br d74 6795 1932 Br 6888 1956 Ov28 d28
Ramus és mtsai: AM J HUM GENET 1997; NATURE GENET 1997; van der Looij és mtsai: INT J CANCER 2000 Csókay és mtsai, CANCER RES, 1999 BRCA1 MUTÁCIÓK Magyarországon Országos Onkológiai Intézet, Molekuláris Genetikai Osztály eredményei (1995-) 5 6 7 8 3 9 2 10 13 12 14 20 19 21 17 18 22 23 11 15 16 24 mutációk ismeretlen hatású variánsok polimorfizmusok genomiális deléciók duplikációk Gyakori mutációk: 185delAG (exon 2) 300T>G (exon 5) 5382insC (exon 20)
Alapító BRCA1 mutációk CZECH REP. POLAND LATVIA HUNGARY SERBIA Central & Eastern European Cancer Genetics Network 1997 Oláh és mtsai. Human Mut, Int J Cancer, Cancer Res, PNAS, Am J Hum Genet, JNCI, Clin Cancer Res GREECE TURKEY (1997-2007)
BRCA-TESZT EREDMÉNYEK Br Br Lung Br Br 1928 2000 Br d74 6795 1932 Br 6888 1956 Ov28 d28
Kimutatott MUTÁCIÓ a családban NINCS kimutatható mutáció NINCS FOKOZOTT RÁKKOCKÁZATA (Lakossági rákszűrés)
TELJES GÉNVIZSGÁLAT BRCA1/BRCA2: NINCS MUTÁCIÓ A családban NINCS előzetesen kimutatott mutáció NINCS KIMUTATOTT MUTÁCIÓ ÖRÖKLETES EMLŐRÁK (PETEFÉSZEKRÁK) KOCKÁZATA JELENTŐSEN CSÖKKEN
TELJES GÉNVIZSGÁLAT: VARIÁNS A családban NINCS előzetesen kimutatott mutáció ISMERETLEN JELENTŐSÉGŰ GENETIKAI VARIÁNS RÁKKOCKÁZAT NEM ADHATÓ MEG PONTOSAN
BRCA1/BRCA2 génvizsgálat (szakorvosi beutalóval) BRCA1 vagy BRCA2 mutációt (HBOC-t) valószínűsítő tényezők (NCCN Guidelines) Emlőrák 40 éves kor előtt, vagy Az emlőrák családi halmozódást mutat 2 vagy több elsőfokú rokon emlőrákkal (átlagéletkor < 50 év) vagy petefészekrákkal (bármely életkorban) 3 vagy több vérszerinti rokon emlő- és/vagy petefészekrákja 2 generációban (legalább egy daganat 50 év alatt) Férfi emlőrák (bármely életkorban) A családban kimutatott BRCA mutáció Askenázi zsidó származás, petefészekrák, kétoldali emlőrák emlőrák és petefészekrák egy személyben, tripla negatív ( bazális típusú daganatszövet)
HU Sz-752/7250/2008 Első teszt eredmény (magánlaboratórium) : negatív Második teszt eredmény (OOI Molekuláris Genetikai Osztály): pozitív (BRCA2 mutációt hordozó) Br<40 Br84 Br36 IDC/Lobul. ER,PR+,HER2- P53-,Ki67:10% BRCA2 mutáció hordozó d38
BRCA-mutációt hordozók (HBOC) ellátása és profilaxisa NCCN vezérfonal
HBOC: Szűrések (korai felismerés) A prevenció lehetőségei Profilaktikus műtétek: - kétoldali mastectomia - kétoldali petefészek és petevezeték eltávolítás - Gyógyszeres kezelések Oláh Edit: BRCA1 és BRCA2 gének, Magyar Tudomány, 8:989-1000, 2005
IGAZOLT BRCA1 ÉS BRCA2 MUTÁCIÓT HORDOZÓK SZÁMÁRA AJÁNLOTT SZŰRŐVIZSGÁLATI ÉS MEGELŐZÉSI LEHETŐSÉGEK 1)FOKOZOTT SZŰRÉS Emlők havi önvizsgálat 18 éves kortól kezdődően félévenkénti klinikai vizsgálat 25 éves kortól évenkénti mammográfiás/uh és/vagy MRI vizsgálat 25 éves kortól Petefészkek hüvelyi UH vizsgálat és CA-125 teszt félévenként 35 éves kortól, vagy 5-10 évvel a legfiatalabbkori családi megbetegedés életkora előtt
42 éves nő BRCA1 hordozó Szövettani eredmény: kétoldali invasiv ductalis carcinoma Dr. Szabó Éva OOI, Radiológiai Osztály
IGAZOLT BRCA1 ÉS BRCA2 MUTÁCIÓT HORDOZÓK SZÁMÁRA AJÁNLOTT MEGELŐZÉSI LEHETŐSÉGEK 2) GYÓGYSZERES PREVENCIÓ Gyógyszerek (tamoxifen/zitazonium, raloxifen) csökkenthetik az emlőrák kockázatot a magas kockázatú nők esetében Orális fogamzásgátlók jelentősen csökkenthetik a petefészekrák kockázatot
IGAZOLT BRCA1 ÉS BRCA2 MUTÁCIÓT HORDOZÓK SZÁMÁRA AJÁNLOTT MEGELŐZÉSI LEHETŐSÉGEK 3) PROFILAKTIKUS MŰTÉTEK bilateralis profilaktikus mastectomia az emlőrák kialakulás rizikóját 96-98%-kal csökkenti Rebbeck TR et al. Bilateral prophylactic mastectomy reduces breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. The PROSE Study Group. J Clin Oncol 2004;221:1055 62. 31. bilateralis profilaktikus petefészek-petevezeték eltávolítás (salpingo-oophorectomia) 50 éves kor előtt az emlőrák kialakulás rizikóját 53%-kal csökkenti, a petefészekrákét 90%-kal Rebbeck TR et al. Prophylactic oophorectomy in carriers of BRCA1 and BRCA2 mutations. N Engl J Med 2002;346:1616 21.
HBOC TERÁPIÁS DÖNTÉSEK
1. eset: OncotypeDX HUF-859: 7772 /2011 Genetikai vizsgálat indikációi: Br49 d79 Mérsékelten pozitív családi anamnézis Colon69 d59 Hólyag78 d79 Kétgócú malignus folyamat Egyik góc TN BR52/IDC Hormon+,HER2- apokrin/tn 1964 BRCA1 és BRCA2 mutációs státusz: NEGATÍV (OOI Molekuláris Genetikai Osztályán)
7772/F-859 Onkoteam döntés Kemoterápia mérlegelése Endokrin terápia Kemoterápia: PRO Premenopauza Többgócú, egyik TNBC! Peritumorális limfovaszkuláris invázió Adjuvant!Online: a kemoterápia jelentős előnye Kemoterápia: KONTRA T1 N0 Alacsony osztódási ráta Nagyobbik góc 100% HR pozitív Dr. Horváth Zsolt OOI Chemo B Oszt. OncotypeDX Breast Cancer Recurrence Score: 18 = (éppen) közepes rizikó 10 éves távoli relapszus: 12% (95% c.i. 9-14%) ER Score: 8.1 (poz. 6,5) PgR Score: 7,4 (poz. 5,8) HER2 score: 8,5 (poz. 11,5) Adjuvant!Online: % % 10 éves BC relapszus/mortalitás kezelés nélkül: 25 8 10 éves BC relapszus/mortalitás HT-val: 15 5,5 10 éves BC relapszus/mortalitás KT-val: 13 4,5 10 éves BC relapszus/mortalitás KT+HT-val: 8 3 Végső terápiás döntés: LHRH+Tamoxifen
A személyre szabott orvoslás jövőbeni sikere nagymértékben függ a genetikai és környezeti rizikótényezők megismerésétől és attól, hogy milyen mértékben hasznosíthatók ezek az ismeretek az életmód megváltoztatására és jobb terápiás eredmények elérésére The success of personalized medicine will depend on continued accurate identification of genetic and environmental risk factors and the ability to utilize this information in the real world to influence health behaviurs, and achieve better outcomes (Multidisciplinary team work) Francis Collins (ÖRÖKLETES) DAGANATOK DIAGNÓZISA, ELLÁTÁSA, PREVENCIÓJA a XXI. SZÁZADBAN: KLINIKAI- PATOLÓGIAI- GENETIKAI PARAMÉTEREK ALAPJÁN
ACKNOWLEDGEMENT 25 1986-2011 - DEPARTMENT OF MOLECULAR GENETICS National Institute of Oncology, Budapest - 10 PhD students - High Risk Team of National Institute of Oncology - 34 Oncology/Gynecology/Gastroenterology divisions in Hungary Norwegian EEA Financial Mechanism Hu0115/NA/2008-3/ÖP-9 (Prof. Kásler Miklós és Prof Anne-Lise Borresen-Dale) -Hungarian Research Grant KTIA-OTKA CK-80745 -The Consortium of Investigators of Modifiers of BRCA1/2 (CIMBA) - International BRCA1/2 Carrier Cohort Studies (IBCCS) - Breast Cancer Association Studies (BCAS)