IN VITRO FERTILIZÁCIÓ ÉS AZ EMLŐRÁK DR. CZEGLE IBOLYA PHD SEMMELWEIS EGYETEM, III. SZ. BELGYÓGYÁSZATI KLINIKA

Átírás

1 IN VITRO FERTILIZÁCIÓ ÉS AZ EMLŐRÁK DR. CZEGLE IBOLYA PHD SEMMELWEIS EGYETEM, III. SZ. BELGYÓGYÁSZATI KLINIKA

2 IN VITRO FERTILIZÁCIÓS (IVF) KEZELÉS Infertilitás: párok 15-20%-át érinti a fejlett országokban Okok: 40% nő, 40% férfi 20% mindketten IVF: mindkét oldali lezárt petevezeték, IV. stádiumú endometriózis, súlyos oligo-, azoospermia, ismeretlen eredetű meddőség 1978 óta kb. 5 millió IVF kezeléssel létrejött ember él a világon Magyarországon eddig 6000, 2018-tól évi államilag támogatott IVF ciklus Az élve szülések 1-1.5%-a világszerte, Magyarországon évi gyermek

3 IVF KEZELÉS KONTROLLÁLT OVARIUM HYPERSTIMULÁCIÓ Többféle protokoll: hosszú, rövid, spontán ciklus, fagyasztott Többféle gyógyszer: GNRH agonista, GNRH antagonista, FSH készítmények, HCG, progeszteron

4 IVF KEZELÉS CIKLUS MONITOROZÁS Transvaginalis ultrahang, szérum öszrogénszint PETESEJT LESZÍVÁS Ultrahang vezérelve, iv. narkózis EMBRIÓ TRANSZFER Transcervicalisan, transzfer katéter EMBRIÓ FAGYASZTÁS

5

6 PETESEJTEK IZOLÁLÁSA Laboratóriumban, mikroszkóp alatt a leszívott follicularis folyadékból Petesejt a leszívás után

7 SPERMIUMOK PREPARÁLÁSA Az egészséges, mozgó spermiumok izolálása a nem mozgó alakoktól a petesejt megtermékenyítése előtt

8 MEGTERMÉKENYÍTÉS HAGYOMÁNYOS MEGTERMÉKENYÍTÉS (KLASSZIKUS IN VITRO FERTILIZÁCIÓ) 100,000 mozgó spermium hozzáadása minden egyes petesejthez Petri csészében INTRACYTOPLAZMATIKUS SPERMIUM INJEKCIÓ (ICSI) Egyetlen egy kiválasztott spermium direkt beinjektálása a petesejt cytoplazmájába

9 MEGTERMÉKENYÜLÉS KÓROS NORMÁLIS NEM TERMÉKENYÜLT MEG

10 AZ EMBRIÓK FEJLŐDÉSE 2 SEJTES (2. NAP) 4 SEJTES (2-3. NAP) 8 SEJTES (3. NAP) A PREEMBRIÓAMEGTERMÉKENYÜLÉS UTÁN 24 ÓRÁVAL OSZTÓDNI KEZD

11 AZ EMBRIÓK FEJLŐDÉSE: 5. NAP, BLASTOCYSTÁK

12 AZ IVF KEZELÉS EREDMÉNYESSÉGE Terhességi teszt: az embriótranszfert követő 14. Napon a vérből HCG meghatározás (egyes centrumokban 11. És 14. Nap) Egészségesen fejlődő terhesség esetén 48 óra elteltével a HCG értéke duplázódik Az így létrejött terhesség a későbbiekben szülészeti szempontból semmiben nem különbözik a természetes úton létrejött terhességektől

13 AZ EMLŐRÁK RIZIKÓFAKTORAI HORMONÁLIS Endogén hormonexpozíció: korai menarche, késői menopauza, elhízás, nulliparitás, késői első szülés Exogén hormonexpozíció: orális fogamzásgátlók, posztmenopauzális hormonpótlás NEM HORMONÁLIS Pozitív családi anamnézis, BRCA1/2 Prekurzor léziók: atípusos ductalis hyperplasia, atípusos lobularis neoplasia Mammográfiás denzitás Dohányzás, mellkasi irradiáció, táplálkozási faktorok, alkoholfogyasztás

14 AZ EMLŐ HORMONFÜGGŐ FIZIOLÓGIÁS VÁLTOZÁSAI Follucularisfázis: nyugalmi fázis, ductusok proliferációja Luteális fázis: lobulusok és alveolusok proliferációja Terhességre jellemző ösztrogén és progeszteron arány: glandularis epithelium proliferációja, ductusok elágazódása Szoptatás (prolaktin hatás): ductusok dilatációja Szoptatás után: involutio, periductalis stroma felszaporodása, alveolusok, ductusok regressziója Postmenopausa: zsírszövet,

15 ORÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK ÉS POSZTMENOPAUZÁLIS HORMONPÓTLÁS- HOGYAN, MIÉRT OKOZ EMLŐRÁKOT? Orális fogamzásgátlók: az emlő hormonfüggő ciklikus változásait módosítja Posztmenopauzális hormonpótlás: involutio késleltetése Tartós, alacsony dózisú ösztrogén/progeszteron hatás Ösztrogén/progeszteron arány megváltozása Progeszteron szerepe: ER-, PR-, CK5+ prekurzorsejtpopuláció szelekciója, emlőrák ősejtek fokozott osztódása Ösztrogén, progeszteron szinergista hatása: PR ösztrogénfüggő up-regulációja

16 IVF ÉS EMLŐRÁK- MIÉRT MERÜL FEL A KÉRDÉS? Átmeneti, nagy dózisú hormonhatás Stimuláció: 10 nap, Nap között a fiziológiásnál jóval magasabb (akár 100x) ösztrogénszintek Évi 3-4 alkalommal ismételt ciklusok Késői reproduktív éveket érinti Egyesült Államok: átlagos IVF kezelésben részesülő nő 36 éves, az élve szülésig átlagosan 3.6 IVF stimulációs cikluson esik át

17 IVF ÉS EMLŐRÁK- MIÉRT NEHÉZ VIZSGÁLNI EZT A KÉRDÉST? Heterogén beteganyag: különböző okok állnak a meddőség hátterében (hormonális, nem hormonális) Egyes centrumokban eltérő kezelési protokollok, eltérő dózisok Egy beteg több centrumban is kaphatott kezelést Nehézkes utólag kideríteni pontosan a használt gyógyszereket és azok dózisait Kezelés kimenetelének befolyásoló hatása, kiviselt terhesség mint védő faktor A kezelést megelőzően alkalmazott fogamzásgátlóelőkezelés, illetve utána a progeszteron pótlás típusa Egyéb, az IVF-et megelőző meddőségi kezelések hatása (clomiphene citrát, inszemináció) Más hormonkezelések korábban (orális fogamzásgátlók) Családi anamnézis, esetleges BRCA hordozás

18 IVF ÉS EMLŐRÁK PUBMED: IN VITRO FERTILIZATION BREAST CANCER RISK 79 CIKK 26 REVIEW VAN ÖSSZEFÜGGÉS? NINCS 6 SZISZTÉMÁS REVIEW

19 8 vizsgálat, beteg, emlőrákos eset Utánkövetési idő: csak egy vizsgálat esetén haladta meg a 10 évet Ciklusok száma, életkor az első IVF kezeléskor, terhesség létrejötte, szülés Határérték szignifikancia: - IVF- et követő terhesség, szülés védő hatása - 30 év alatti első IVF esetén talán fokozott rizikó Kontroll csoport: sem az átlag populációval, sem az infertilis beteganyaggal összehasonlítva nincs szignifikáns összefüggés az IVF és az emlőrák gyakorisága között

20 KORLÁTOK Védő faktorok: többszörös terhesség, praeeclampsia - IVF után gyakoribb Szoptatás hatása Metodológiai ok: a terhességet követő egy évet a fokozott emlőrák rizikó miatt minden vizsgálatban kihagyták az analízisből Nem adekvát utánkövetési idő: IVF- késői reproduktív évek, emlőrák általában posztmenopausa Pappoet al., 2008: 40 év felett, több mint 4 ivf ciklus után 8,6-szoros emlőrák rizikó!!!- hiányos adatok miatt kimaradt a metaanalízisből In situ eltéréseket nem vizsgálja, emlőrák szövettani típusok szerinti alcsoport analízis sincs Veszélyeztetett alcsoportok elkülönítése további vizsgálatokat igényel

21 8 eset kontroll vizsgálat, 15 kohort vizsgálat Meddőségi kezelés során használt gyógyszer típusa: (1) clomiphene citrát (SERM- ovuláció indukció vagy inszemináció), (2) gonadotropinok, HCG (csak IVF kezelés), (3) clomiphene után gonadottropinok(ovuláció indukció vagy inszemináció, majd IVF), (4) egyéb IVF vagy ovuláció indukciós gyógyszerek Kezelési ciklusok száma (IVF, clomiphene) Utánkövetési idő

22 EREDMÉNYEK (1) Clomiphene citrát: egyik eset kontroll vizsgálat sem mutatott fokozott emlőrák rizikót Lerner-Gevaet al.: kohortvizsgálat: 10 év utánkövetés, fokozott emlőrák rizikó (RR: 1.4) (2) (3) (4) Egyéb IVF gyógyszerek megelőző clomiphenekezeléssel vagy anélkül: nincs fokozott emlőrák rizikó Kezelési ciklusok száma: sem clomiphene, sem IVF esetén nincs összefüggés Utánkövetésiidő: 3 vizsgálatban több mint 20 év utánkövetési idő clomipheneés IVF esetén is fokozott emlőrák rizikó (RR: ) DE: több clompiphene ciklus, több mint 10 év utánkövetésiidő határérték szignifikanciával védő faktor is, ha ovulációs zavarok kezelésére adták Eredmény: 2A evidencia

23 20 vizsgálat (7 IVF study, 13 egyéb meddőségi kezelés), beteg 3 alcsoport analízis: (1) IVF vs. nem IVF, (2) utánkövetési idő több vagy kevesebb mint 10 év, (3) kontroll csoport: infertilis vs. Átlag populáció-nincs szignifikáns összefüggés az emlőrákkal DE: 1980 előtt, meddőségi kezelésben részesült betegek esetén fokozott emlőrák rizikó (clomiphene ( citrát!)

24 CLOMIPHENE CITRÁT Ma anovuláció, ismeretlen eredetű meddőség, inszemináció, régebben IVF (a gonadotropinok megjelenése előtt) Szelektív ösztrogén receptor modulátor (SERM) A különböző szerveken, szöveteken eltérő, agonista és antagonista hatással bír Zuclomiphene+enclomiphene racém keveréke Hosszú felezési idő, tartós hatás, a kezelés befejezését követően hetekig ösztrogénreceptor kötődés Több kezelési ciklus-tartós stimuláció

25 TWO SISTER STUDY (FEI ÉS MTSAI, 2012) 1422 emlőrákos beteg, 50 év alatt Kontroll: 1669 egészséges lánytestvér 288 kapott meddőségi kezelést (193 csak clomiphene, 29 csak FSH, 66 mindkettő) 10 hétnél rövidebb terhesség meddőségi kezelést követően: védő hatású 10 hétnél hosszabb terhesség meddőségi kezelést követően: kissé fokozott emlőrák rizikó

26 MAMMOGRÁFIÁS DENZITÁS Lundberg és mtsai, Breast Cancer Res, 2016 Karolinska mammographyproject, nő, - meddőségi esetek közül: 1576 kontrollált ovariumstimuláció, 1429 egyéb hormonkezelés, 5958 nem kapott kezelést Kontrollált ovarium stimuláción átesett betegek: több dense emlőszövet a hormonkezelést nem kapott esetekhez képest!

27 ÖSSZEFOGLALÁS Nincs kimutatható, egyértelmű összefüggés az IVF kezelés és az emlőrák kialakulása között Valamennyi vizsgálatban szerepelnek egyértelműen veszélyeztetett alcsoportok Egyes alcsoportok fokozott figyelmet érdemelnek: - 40 év felettiek több kezelési ciklust követően - Családi anamnézis, BRCA hordozás előtt meddőségi kezelésben részesült betegek - Fiatal (30 év alatti) IVF páciensek További klinikai vizsgálatok szükségesek