Dr. Péterfi Zoltán PTE KK I. sz Belgyógyászat Infektológia Osztály 1
Infektológiai jelentősége a betegek száma növekszik súlyosabb lefolyás, magas halálozás szokatlan és opportunista kórokozók jelenléte gyakran nehéz a kóroki diagnózis, a szerológia nem értékelhető a kezelés és profilaxis eltér a szokványostól baktericid antibiotikum immnunterápiára lehet szükség bizonyos védőoltások (élővírus) kontraindikáltak lehetnek 2
Immunszuppresszív állapot Veleszületett immunhiány B sejt defektus Kombinált B és T sejt defektus T sejt defektus Makrofág, cytokin defektus Phagocyta elégtelenség Komplement rendszer zavara Egyéb szindrómák Autoimmun polyendocrin sy. Rendu Osler sy (teleangiectasia) Kabuki sy Rubinstein Taybi sy. Hermansky Pudlak sy Szerzett immunhiány Malnutrició Vírusfertőzések (EBV, CMV, morbilli, HIV/AIDS) Hematológiai vagy onkológiai betegségek Collagén-vascularis betegségek Gastro-intestinalis betegségek Máj, vese, tüdő -betegségek Metabolikus (diabetes mellitus) Terhesség Égés és egyéb bőr-betegségek Iatrogén 3
Veleszületett immunhiány B sejt defektus: neutralizálás, opsonizáció, behatolás gátlása bakteriális fertőzések, S. aureus, vírusfertőzések, enteritis T sejt defektus: Ag. felismerés, NK sejt, cytotoxikus reakciók bakteriális, opportunista fertőzések, Listeria, Legionella, gomba, VZV, HSV, CMV, EBV, P. jiroveci Phagocyta defektus: mobilitás, killing gennykeltők, gomba, visszatérő bőr, lágyrész, nyh. fertőzések Komplement hiány: opszonizáció, MAC képződés tokos baktériumok: Neisseria, S. pneumoniae, K. pneumonie, E. coli, Cryptosporidium 4
Secunder immundeficienciák Neutropenia: leukaemia, cytostatikus kezelés, RA, Felty sy., aplasticus anaemia Neutrophil disfunkció: solid tu., DM, cirrhosis, uraemia, SLE, Hodgkin kór, alkoholizmus, steroid terápia T sej és makrophag működészavar: leukaemia, N-HL, solid tu., sarcoidosis, SLE, malnutritio, acut vírusfertőzések, transplantáció, időskor Hypogammaglobulinaemia: CLL, MM, sarlósejtes anaemia, égés 5
Szervbetegségek Gastrointestinalis traktus: Enterobacteriaceae Májbetegségek: Enterobacteriaceae, Enterococcus, anaerobok, S. aureus, P. aeruginosa, Vibrio vulnificans, Aeromonas spp. Vesebetegségek: S. aureus, S. pneumoniae, E. coli, Enterococcus spp., viridans streptococcus Tüdőbetegségek: S. pneumoniae, S. aureus, H. influenzae, P. aeruginosa, S. marcescens, B. cepacia, Stenotrophomonas maltophilia, mycobacteriumok Bőr és nyálkahártya betegségek: barrier károsodás S. aureus, S. pyogenes, Corynebacterium spp., M. marinum 6
Egyéb Malnutrició: kombinált immundefektus bakteriális, virális, gomba, Mycobacterium Terhesség: S. agalactiae, Candida spp., Listeria spp, HEV Diabetes mellitus: phagocyta funkció károsodás S. aureus, candidiasis, mucormycosis Hematológiai-oncológiai betegségek: neutropaenia, monoclonalis antitestek, cytotoxikus hatás S. aureus, gennykeltők, Pseudomonas, gombák, vírusok, Toxoplasma Collagén vascularis betegségek S. aureus, L. monocytogenes, P. aeruginosa, P. jiroveci, Nocardia spp, CMV, VZV 7
Gyógyszer okozta interakciók Antibiotikumok: normál flóra gátlása candidiasis, C. difficile Antacidok: barrier gátlás Salmonella spp., Campylobacter spp., C. difficile Steroidok: phagocyta gátlás, T sejt károsodás S. aureus, S. pneumoniae, Legionella spp, Listeria spp, P. jiroveci, Nocardia spp, VZV TNF inhibitorok: granuloma képzés gátlása, antigén felismerés! atypusos mycobacterium Idegen test (protézis): colonizáció, biofilm képződés CNS, diphteroidok, Salmonella 8
Kortikosteroidok Phagocyta gátlás, T sejt károsodás Csökkenti a lymphocyták, monocyták és basophyl granulocyták koncentrációját és aktivitását Növeli az absolut granulocyták számát a vérben, de ezek nem tudnak a gyulladás helyére vándorolni Gátolja az interleukin (IL-1, IL-2) termelődését prosztaglandin, T sejt proliferáció Infect Med. 2009;26(2):41-46 9
Immunophillin gátlók Cyclosporin, tacrolimus, sirolimus, leflunomid Calcineurin inhubitor a cytokin transcriptioval interferál Csökkenti az IL-2 (cyclosporin), vagy IL-1, IL-2, interferon, IL-2 R, T sejt proliferáció (tacrolimus) Gátolja a fibroblast proliferációt, sebgyógyulást (sirolimus) Gyakoribb CMV fertőzés Infect Med. 2009;26(2):41-46 10
Nukleinsav szintézis gátlók Azathioprin, mycophenolat mofetil T és B sejt clonalis proliferációjának gátlása a purin szintézis gátlásával Metabolizmusa a cytochrom P450 enzim segítségével! (azolok, rifampicin ) Allopurinol adására figyelni (toxicitás!!) Infect Med. 2009;26(2):41-46 11
Cytotoxinok Cyclophosphamid egy nitrogén mustár alkilálószer, amely az oxazafoszforin vegyületcsoportba tartozik Aktív metabolitja, a mustár phosphoramid a DNS-hez irreverzibilisen kötődik Biológiai hatása dózis dependens: Alacsony dózisban: immunstimuláns és antiangiogentikus Magas dózisban: cytotoxicus, immunosuppressiv Gátolja a T regulatorikus (CD4+CD25+ T sejtek) sejteket INF termelését serkenti Aktiválja az effektor T sejteket A szervezet előkondicionálása az immunterápiára!! Infect Med. 2009;26(2):41-46 12
Antimetabolitok Methotrexat Folsav szintézis gátlás (folsav reduktáz-dihidro reduktáz) Affinitása >1000x a folsav DNS, RNS, enzimgátlás RA ban purin anyagcsere gátlás, T sejt aktiváció gátlás, T sejtek intercellularis adhéziós molekula expressziójának gátlása Folsav kiegészítés szükséges. Stomatitis ulcerosa, neutropaenia infekciók Infect Med. 2009;26(2):41-46 13
HIV/AIDS CD4+ sejtszám >300 Kaposi sarcoma 300 TBC, soor, oral hairy leukoplakia, zoster 200 PCP, cryptococcus pneumonia, candida oesophagitis Toxoplasma agytályog, 100 CMV retinitis, NHL bacteriaemiák, MAC, cryptosporidiosis 50 bármi 0 14
Therápiás problémák gyakori nosocomialis infectiok előfordulása növekvő rezisztencia, MDR törzsek előfordulása ismerni kell mely kórokozók jelentenek veszélyt? az alkalmazott antibiotikum hol ér el jó szöveti szintet? mennyi az optimális antibiotikum dózis és kezelési idő? ESKAP pathogének! 15
Bakteriális fertőzések Bakteriális infekció gyanújakor (PCT, CRP, fvs) Góckutatás, leoltások, haemocultura antibiotikum Uroinfectio: Asymptomaticus bacteriuria Nem komplikált urocystitis Komplikált uroinfectio, pyelonephritis Perirenalis tályog Pneumonia, empyema Bacteraemia/sepsis Vénás kanül, katéter Endocarditis, subphrenicus, perirenalis, stb. tályog Ízületi duzzanat esetén tenyésztés Am J Transpl. 2006;6(2):262-274. 16
Bakteriális fertőzések Nocardia spp. (Gram pozitív, kataláz pozitív, saválló) pneumonia, endocarditis, encephalitis, agytályog Kezelés: szulfonamid (TMP/SMX), minocyclin, IPM, AK, linezolid kezelés ideje: 6-12 hónap vagy élethosszan 17
Enteroccus faecalis 100 80 60 40 20 0 E. faecalis E. faecium 18
S. aureus vs. CNS 100 80 60 40 20 0 S. aureus CNS 19
Staphylococcus aureus rezisztencia Penicillináz termelés MRSA VISA (GISA) VRSA 20
S. aureus Gyógyszer Megjelenés éve Első rezisztencia 25%-os rezisztencia kórházban 25%-os rezisztencia területen penicillin 1941 1-2 év 6 év 15-20 év vancomycin 1956 40 év?? oxacillin 1961 <1év 25-30 év 40-50 év 21
Penicillináz termelés a penicillin β-laktám gyűrűjének bontásával inaktiválják a penicillint rezisztencia gátolható penicillináz gátlókkal β-laktamáz stabil készítményekkel 22
MRSA penicillin kötő fehérje megváltozása SCCmecA gén, ccrab gén MRSA fertőtlenítőszerekkel szembeni érzékenysége nem különbözik a többi S. aureus törzs érzékenységétől terjedésének leggyakoribb módja a direkt kontaktus élettelen környezetben is hosszú ideig (30 nap) életképes maradhat 23
HA-MRSA vs. CA-MRSA HA-MRSA ált. multirezisztensek SCCmec I, II, III. specifikus toxint nem termel PVL nem termel számos epidemiás klón korábbi kórházi kezelés súlyos invazív betegség CA-MRSA csak β laktám rezisztencia SCCmec IV., V. specifikus toxin: TSST1, ET A, B, C, D Exfoliatív toxin A, B, C PVL fiatal egészséges enyhe, kp. súlyos fertőzés 24
VISA (GISA) (vancomycin intermediate S. aureus) első törzseit 1997-ben Japánban izolálták hosszabb generációs idővel rendelkeznek többsejtű aggregátumokat képeznek vastagabb extracelluláris membrán a vancomycin a sejfalban dúsul MIC érték 8 μg/ml 25
VRSA első törzsek izolálása 2002. USA MIC 32 μg/ml Enterococcus faecalis szerepe! plazmid kódolt vana gén rezisztens minden β-laktám antibiotikumra hatékony: linezolid, quinupristin/dalfopristin, trimethroprimsulfamethoxazol, minocyclin, chloramphenicol, daptomycin 26
Újabb Staphylococcus ellenes szerek Jelenleg is elérhető gyógyszerek vancomycin Vancocin (MSSA, MRSA) teicoplanin Targocid (MSSA, MRSA, VRSA?) linezolid Zyvox (MSSA, MRSA, kevésbé jó, mint a vancomycin) daptomycin Cubicin (MSSA, MRSA) quinopristin/dalfopristin Synercid (sok mellékhatás!) tigecyclin Tygacil (MSSA, MRSA, VISA, Gram-negatívak) III. és IV. generációs fluoroquinolonok Jövőben elérhetővé váló gyógyszerek dalbavancin (MSSA, MRSA is, heti 1x alkalmazás) telavancin (MSSA, MRSA, VISA is) oritavancin (MSSA, MRSA) ceftobiprol (MSSA, MRSA, VISA, VRSA is) Drees M., Boucher H: Curr Opin Infect Dis 2006; 19:544 550. 27
E. coli vs. K. pneumoniae 100 80 60 40 20 0 E. coli K. pneumoniae 28
Acinetobacter baumani 100 Acinetobacter spp 80 60 40 20 0 29
Pseudomonas aeruginosa 100 80 60 40 20 0 Pseudomonas aeruginosa 30
Vírusfertőzések(CMV, VZV, HSV, HHV 6, 7, 8) gyakoribb nagy adag GCS, Cyclophosphamid, Cyclosporin A, anti-tnf mellett Diagnózis: mintavétel transzport kittel tenyésztés szövetkultúrában antigén kimutatás IF, ELISA molekuláris diagnosztikai módszerek: PCR, RT-PCR, Mtpx PCR antitest kimutatás és immunblot PCR > szerológia kezelés: gancyclovir, valgancyclovir, foscarnet, cidofovir, acyclovir 5x800 mg/nap prevenció (gyakori HSV): 2x400-800 mg akár egy évig is Am J Transpl. 2006;6(2):262-274. 31
Vírusfertőzések (BK vírus) A polyomavírus hominis (hupyv 1 típus, BKV) primer fertőzés rendszerint tünetmentes, gyermekkorban vagy fiatal felnőttkorban fordul elő, és élethosszig tartó infekciót okoz. A fertőzés módja ismeretlen. A szerokonverzió légúti fertőzés, láz és átmeneti cystitis alkalmával kimutatható. Ilyen esetekben nazofaringeális, vagy nyál mintából a vírus jelenléte PCR módszerrel is igazolható. Immundeficiens pácienseknél: urethra stenosis, hemorrhagiás cystitis, tubulonephritis (BKV nephropathia), intersticiális pneumonitis és subacut meningoencephalitis is előfordulhat. A vírust kimutatták maternális és foetális, valamint férfi és női genitalis mintákból. Feltételezik a szexuális átvitel lehetőségét Parvovírus B19, HIV, hepatitis B, C Am J Transpl. 2006;6(2):262-274. 32
Gombafertőzések Candida (lokális kolonizáció szisztémás fertőzés) fluconazol, echinocandin Aspergillus (tüdő, agy, bőr) voriconazol, Cryptococcus neoformans (tüdő, agyhártyák) fluconazol, amphotericin B Pneumocystis jiroveci Co-trimoxazol, TMP/SMX, dapson, pentamidin, clindamycin + steroid (4. napos gyulladás fellángolás megelőzésére) Am J Transpl. 2006;6(2):262-274. 33
Antifungális kezelés Polién származékok amphotericin B, lipophil formula (A. terreus, Scedosporium!) Azol származékok. fluconazol (Diflucan): Candida, Blastomyces, Histoplasma, Cryptococcus itraconazol (Orungal): Aspergillus voriconazol (Vfend): Aspergillus, Fusarium, Scedosporium posaconazol (Noxafil): Candida, Aspergillus, Mucor albaconazol: Scedosporium ravuconazol: isavuconazol: Echinocandinok caspofungin (Cancidas): Candida, Aspergillus, Histoplasma, Cryptococcus micafungin (Micamyne): anidulafungin (Eraxis): 34
Candida spp. Kockázatot jelent: széles spektrumú antibiotikum alkalmazása immunszuppresszió Jellegzetesség: gyors colonizáció, bármely szervet megbetegíthet, nincs jellegzetes tünet C. albicans: azol, polién, echinocandin érzékeny C. kruzei: flukonazol, itrakonazol rezisztens C. glabrata: flukonazol, itrakonazol! C. parapsilosis: echinocandin (caspofungin) rezisztens C. guilliermondi: echinocandin, posaconazol rezisztens Diagnózis: Gram-festés, tenyésztés, β-d-glucan, 35
Candida score parenterális táplálás +1 sebészeti beavatkozás +1 multifocalis Candida colonizáció +1 súlyos sepsis +2 Invasiv candidiasis valószínű, ha CS>3 β-d-glucan teszt független predictor Invazív candidosis th. neutropeniásokban instabil betegeknek, azol profilaxis után echinocandin stabil beteg, profilaxis nélkül fluconazol C. glabrata, C. krusei echinocandin C. parapsilosis fluconazol, amphotericin B terápia ideje: +2 hét a negatív leoltás után 36
Aspergillus spp. Kockázatot jelent: neutropaenia, transplantatio, Jellegzetesség: tüdő, sinusok érintettek, de invazív folyamat Diagnózis: tenyésztés, histologia, CT ( halo jel ), galactomannan Terápia: voriconazol, vagy itraconazol, amphotericin B, caspofungin 37
Diagnosztikus megfontolások klinikai tünetek hiányában is lehet súlyos infekció fvs, We, CRP, PCT ellenőrzés hemokultura, vizelet, köpet, garat, seb, széklet leoltások képalkotó vizsgálatok 38
CRP, PCT értéke A CRP mint akutfázis-protein aspecifikus; szintje emelkedhet bakteriális gyulladásban, autoimmun betegségben, tumoros betegeknél kórfolyamat alakulásának monitorozására használható. a PCT a szepszisre specifikus marker: gyorsan emelkedni kezd, prediktív értékű. PCT fvs CRP BMC Infect Dis. 2008; 8: 38. BMC Infect Dis. 2007, 7:137 Clinical Reviews and Opinions 2011; 3(3):26-31
Tünetorientált diagnosztika Tünet fülfájdalom szemduzzanat Lehetséges fertőzés malignus otitis externa (diabetes mellitus!) mucormycosis, cellulitis, sinus cavernosus thrombosis foltok látása, látásvesztés toxoplasmosis, CMV chorioretinitis szemfájdalom fejfájás rhinorrhea stomatitis Herpes keratitis, chorioretinitis agytályog, meningitis (cryptococcus, gomba, TBC) mucormycosis blastomycosis, candidiasis, cryptococcosis, mucormycosis, histoplasmosis 40
Tünetorientált diagnosztika Tünet köhögés, dyspnoe hemoptysis nyelési fájdalom, égés gastroenteritis hátfájás izületi duzzanat Lehetséges fertőzés aspergillosis, P. jiroveci, RSV, aspergillosis, TBC Nyelőcső candidiasis Cryptosporidium, Isospora, szokványos pathogének discitis, osteomyelitis, epiduralis abscessus Opportunista pathogének 41
Profilaktikus megfontolások csökkenthetők a Gram-negatív, Gram-pozitív véráram infekciók, a lázas epizódok, az empirikusan adott antibiotikumok felhasználása és a halálozás (A-I). rezisztens törzsek szelektálódásának veszélye fenyeget. nagy kockázatú betegekben 2x500 mg ciprofloxacin p.o., vagy 1x500 mg levofloxacin p.o. javasolt. antifungális profilaxis Candida megelőzésében bizonyított i.v. immunglobulin rutinszerű adása nem javasolt. a betegek rutinszerű antivirális profilaxisa nem javasolt szelekciós nyomás csökkentése 42
Therápiás megfontolások Nem ismert olyan kezelési séma, gyógyszer vagy gyógyszer kombináció, mely valamennyi esetben azonos hatékonyságú. Gyors és racionális antibiotikus kezelés Lehetőleg baktericid és parenterális kezelés A várható kórokozóknak megfelelő széles spektrum Megfelelő dózis és időtartam alkalmazása A betegek komplex ellátásába célszerű infektológust is bevonni. Tiltott kombinációk kerülése: azonos hatásspektrumú vagy profilú (2xβ-laktám, Avelox+Klacid) bacteriostatikus és bactericid (csak spektrum szélesítésre) 43
Antibiotikum korszakok 1928: penicillin 1996. antibiotikus preantibiotikus postantibiotikus 44
Empirikus terápia ceftazidim, vagy cefepim, imipenem-cilasztatin, vagy meropenem, piperacillin-tazobactam PLUSZ vancomycin, vagy teicoplanin ha lágyrész- ill. kanül-infekció, kolonizáció rezisztens G+ baktériummal (pl. MRSA), hemokultúrában G+ baktérium, identifikálás folyamatban, hipotenzió 45
Ajánlott kezelési időtartam neutropaeniában AZ ANTIBAKTERIÁLIS TERÁPIA TARTAMA A beteg 3-5 nap után láztalan A beteg 3-5 nap után lázas 7. napon: abszolút neutrophilszám >0,5 G/l 7. napon: abszolút neutrophilszám <0,5 G/l Abszolút neutrophilszám >0,5 G/l Abszolút neutrophilszám <0,5 G/l Két láztalan nap után a terápia elhagyható (CIII) Kis rizikó + stabil állapot neutrophil <100 instabil állapot mucositis 4-5 nap után a terápia elhagyása, vizsgálatok. 2 hét után a terápia elhagyása, szoros megfigyelés,további vizsgálatok. (CIII) Szekvenciális, per os terápia, 5-7 láztalan napig A megkezdett terápia folytatása Negatív leletek, stabil állapot: th. felfüggeszthető 46