AZ EMBERI PRIONBETEGSÉGEK GENETIKAI HÁTTERE

ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY AZ EMBERI PRIONBETEGSÉGEK GENETIKAI HÁTTERE Kovács Gábor Géza Institute of Neurology, Medical University of Vienna, Vienna GENETIC BACKGROUND OF HUMAN PRION DISEASES Kovacs GG, MD, PhD Ideggyogy Sz 2007;60(11 12):438 446. Az emberi prionbetegségek három csoportba oszthatók: sporadikus, genetikai vagy szerzett. Emberben a prionproteingén (PRNP) a 20-as kromoszóma rövid karján (20p12- ter) található. Prionbetegségek esetén mutációk és polimorfizmusok ismertek. A genetikai prionbetegségek autoszomális domináns öröklésmenetû kórképek, penetranciavizsgálatok csak az E200K-mutációra ismertek (59 89%). A mutációk szubsztitúciós vagy inszerciós típusúak. A genetikai prionbetegségeket a klinikopatológiai fenotípus alapján osztályozzuk, amely szerint genetikai Creutzfeldt Jakob-betegség, Gerstmann Sträussler Scheinker-betegség és örökletes halálos insomnia csoportokat ismerünk. A bázispár-inszerciók hasonlíthatnak Creutzfeldt Jakob-betegségre vagy Gerstmann Sträussler Scheinker-betegségre, de az utóbbi idôben kimutatták sajátos klinikopatológiai jellemzôiket. A PRNP polimorfizmusai közül kiemelhetô a 129-es kodonnál található. Ez a kodon metionint és valint is kódolhat. Ez a polimorfizmus befolyásolja a fenotípust. A sporadikus Creutzfeldt Jakobbetegség molekuláris patológiai osztályozásának alapja a 129-es kodon polimorfizmusa és a proteázrezisztens prionprotein Western blot vizsgálattal észlelt mintázata. Ezek alapján legalább hat altípus ismert. Egyéb gének fenotípus-befolyásoló hatását is vizsgálták. Ellentmondóak az eredmények arról, hogy az apolipoprotein E ε4 allél jelenléte kockázati tényezô-e, de úgy tûnik, hogy az ε2 allél a prognózist befolyásolhatja. A doppel génben talált polimorfizmusokat, illetve az ADAM10 gén eltéréseit nem tudták egyértelmûen összefüggésbe hozni a sporadikus Creutzfeldt Jakob-betegséggel. Lehetséges kockázati tényezôként felmerültek a PRNP szabályozórégiójának polimorfizmusai. A 129-es kodon polimorfizmusát más kóros és nem kóros állapotokban is vizsgálták. Úgy tûnik, hogy a kognitív hanyatlással, illetve egyes szerzôk szerint a korai kezdetû Alzheimer-kór kockázatával összefüggésbe hozhatók bizonyos konstellációk. Kulcsszavak: prionproteingén, 129-es kodon, Creutzfeldt Jakob-betegség Human prion diseases may be sporadic, genetic, or acquired. The human prion protein gene (PRNP) is located to chromosome 20 (20p12-ter). Mutations and polymorphisms in the PRNP are associated with prion disease. Genetic prion diseases are inherited in an autosomal dominant trait, examination of the penetrance is restricted to mutation E200K (59 89%). Mutations can be substitutions or insertions. Genetic prion diseases are classified according to the clinicopathological phenotype and comprise genetic Creutzfeldt Jakob disease, Gerstmann Sträussler Scheinker disease and fatal familial insomnia. Base pair insertions may resemble Creutzfeldt Jakob disease or Gerstmann Sträussler Scheinker disease phenotypes, however, their unique clinicopathological presentations are also emphasized. Among the polymorphisms of the PRNP, the one at codon 129 is the most important, where methionine or valine may be encoded. This polymorphism is known to influence the phenotype of disease forms. Molecular classification of sporadic Creutzfeldt Jakob disease also depends on the codon 129 polymorphisms in addition to the Western blot pattern of the protease resistant prion protein. According to this at least six well characterised forms of sporadic Creutzfeldt Jakob disease are known. Influence of other genes were also investigated. Contrasting results are reported regarding the role of apolipoprotein E allele ε4, but presence of allele ε2 seems to influence the prognosis. Polymorphisms in the doppel gene or ADAM10 could not be clearly associated with Creutzfeldt Jakob disease. Polymorphisms in the upstream and intronic regulatory region of the PRNP gene may be a risk factor for Creutzfeldt Jakob disease. The PRNP codon 129 polymorphism was examined in non-prion diseases. Some studies suggest that this polymorphism may have influence on the cognitive decline and early onset Alzheimer s disease. Keywords: prion protein gene, codon 129, Creutzfeldt Jakob disease Levelezési cím (correspondence): Dr. Kovács Gábor Géza, Institute of Neurology, Medical University of Vienna, Vienna, Austria, A-1097 Wien, Waehringer Gürtel 18-20, AKH-4J. Telefon: +43-1-40-400-5504, fax: +43-1-40-400-5511. E-mail: gabor.kovacs@meduniwien-ac.at Érkezett: 2007. február 21. Elfogadva: 2007. augusztus 2. www.lam.hu 438 Kovács: Az emberi prionbetegségek genetikai háttere

A prionbetegségek az úgynevezett konformációs neurodegeneratív kórképek közé tartoznak. Az élettanilag jelen levô celluláris prionfehérje (PrP C ) konformációjának megváltozása idegsejtpusztulással és a kóros konformációjú fehérje (PrP Sc, ahol az Sc-scrapie a birkák surlókórjára utal) lerakódásával jár 1. PrP C jelenléte nélkül nem alakul ki prionbetegég 2. Kísérleti állatba átolthatók, azaz ebben különböznek a többi konformációs neurodegeneratív betegségtôl (például Alzheimer-kór, Parkinson-kór). Utóbbi miatt bár fertôzés csak speciális körülmények között jöhet létre az infektológia tárgykörébe is beletartozik. A legismertebb prionbetegség a Creutzfeldt Jakob-betegség. Az emberi prionbetegségek etiológiai szempontból három csoportba oszthatók: sporadikus, genetikai vagy szerzett. Sporadikus Creutzfeldt Jakob-betegség a világ minden táján elôfordul, a genetikai azonban kevesebb, világirodalmi adatok szerint a prionbetegség-csoporton belül 5-15%-os az eloszlása 3. Célszerû a genetikai prionbetegség elnevezés a családi halmozódású (vagy örökletes) prionbetegség helyett, mert több tanulmányban is rámutattak, hogy gyakran hiányzik a pozitív családi anamnézis 4. Szerzett a iatrogén eredetû (például idegsebészeti beavatkozás, hipofízishormon) és az elsôsorban Nagy-Britanniában észlelt variáns Creutzfeldt Jakob-betegség, amely a szarvasmarhák prionbetegségéhez (BSE) köthetô 5. Az utóbbi más közegészségügyi megítélés alá esik, mint a többi, mert a kóros, azaz fertôzôképes prionfehérje a lymphoid rendszerben is magasabb titerben jelen van, illetve vérátömlesztéssel is átadható, szemben a többi formával 6. Összefoglaljuk azokat a genetikai hatásokat, amelyek befolyásolhatják a prionbetegségek kórlefolyását; bemutatjuk a prionproteingén (PRNP) különbözô mutációival társuló prionbetegségek fenotípusait; továbbá megvilágítjuk, hogy a PRNP egyes polimorfizmusai miképp hatnak más idegrendszeri kórállapotok megjelenésére. Genetikai prionbetegségek: történeti megjegyzések Creutzfeldt, Alzheimer professzor intézetébôl 1920- ban ír A központi idegrendszer sajátos gócos betegségérôl 7. 1921-ben Jakob több különbözô publikációban ismerteti öt, 34 és 51 év közötti betege kórtörténetét. Spasticus pseudosclerosisnak nevezi a betegséget, és felhívja a figyelmet arra, hogy hasonlóság van Creutzfeldt esetével 8, 9. Hét évtized után genetikai vizsgálat történt az egyik esetbôl, amely a PRNP-ben a 178-as kodonnál mutációt igazolt 10. Azaz az elsô történelmi esetekben is már megfigyelhetô a genetikai hatás. Amikor 1936-ban Gerstmann bécsi neurológus Sträussler és Scheinker neuropatológussal furcsa örökletes központi idegrendszeri betegségrôl tudósítanak, akkor még nem sejtették, hogy a Creutzfeldt Jakob-betegséggel azonos csoportba tartozó kórképet észleltek 11. A klinikai képet kisagyi tünetek és pseudobulbaris tünetegyüttes jellemzi, míg a legszembetûnôbb szövettani elváltozás az amyloid plakkok jelenléte. Gerstmann egyébként már 1928- ban leírta a klinikai tüneteket 12, sôt, 1912-ben már az egyik férfi családtagot is bemutatta 13. Seitelberger hívta fel a figyelmet arra, hogy a Gerstmann Sträussler Scheinker-betegségnek a kurura, a pápua új-guineai fore törzs tagjainak titokzatos betegségére emlékeztetô vonásai vannak 14. Francia állatorvosok 1936-ban a birkák prionbetegségét, a surlókórt (scrapie) intraocularis inoculatióval egészséges birkákba 15, majd a 60-as években Gajdusekék a kurut csimpánzokba és más emberszabású majmokba oltották át 16, 17. A Creutzfeldt Jakob-betegséget 1968-ban, a Gerstmann Sträussler Scheinker-betegséget 1981-ben oltották át kísérleti körülmények között 18, 19. 1992-ben a fatal familial insomnia (FFI), azaz örökletes halálos álmatlanságot írták le, majd néhány év múltán kísérleti körülmények között átoltották 20 22. Genomika Emberben a PRNP a 20-as kromoszóma rövid karján (20p12-ter) található. Három exonból (exon I és II, valamint egy 99 bázispárból álló exonszerû szekvencia) épül fel, egy splicing variánsa van és 253 aminosavból álló fehérjét kódol 23. A fehérjekódoló szakaszokat nem választják el egymástól intronok, tehát a patogén PrP formák létrejöttében nincs szerepe az alternatív splicing mechanizmusnak 24. A génexpresszió neuronalis és nem neuronalis sejtekben egyaránt észlelhetô, legkifejezettebb az idegsejtekben. A PRNP-tôl downstream pozícióban található a doppel gén (PRND). Élettanilag felnôtt agyban alacsony, míg a herében kifejezett a megjelenése, expressziója 24. A PRND emberben 179 aminosavból álló fehérjét kódol, amelynek másodlagos szerkezete hasonló a PrP-hez. Olyan állatokban, amelyekben hiányzik a doppel gén, az egyetlen kóros eltérés a hímekben észlelhetô sérült spermiogenesis 25, a kísérleti prionbetegség lefolyása nem különbözik. Olyan kísérleti állatokban, amelyekben a prionproteingén megnyilvánulását elnyomják, a doppel gén Ideggyogy Sz 2007;60(11 12):438 446. 439

ectopiás és fokozott expressziója figyelhetô meg a központi idegrendszerben, amely a Purkinje-sejtek pusztulásához és ataxiás tünetegyüttes kialakulásához vezet 26, 27. További downstream pozícióban figyelhetô meg a szintén testisspecifikus, PRNT-nek nevezett gén, amely 631 aminosavat kódol, három splicing variánsa ismert 24. Funkcionális kapcsolata a PRNP-vel még nem tisztázott. Szerkezete alapján a PRND-hez áll közelebb. A 10q26.3 kromoszómahelyzetben található SPRN gént, amely a shadoo-nak (rövidítve sho) nevezett fehérjét kódolja, a PrP árnyékának nevezik ( shadow of prion protein ) 28. Szerkezete hasonlít a PrP-hez, funkcióját vizsgálják. A PRNP kóroki szerepe prionbetegségekben Prionbetegségekkel összefüggésben mutációkat és polimorfizmusokat kell megemlítenünk 1. Autoszomális domináns öröklésmenetû kórképek, penetranciavizsgálatok csak az E200K-mutációra vonatkoznak, itt tanulmányonként eltérô eredmények figyelhetôk meg: Izraelben 89%, Szlovákiában és Olaszországban 59% értéket jelentettek 29 31. Ha a PRNPben az egyik eredeti bázispár helyére egy másik kerül, szubsztitúcióról beszélünk, a kodonok megváltoznak, vagyis más aminosav kerülhet a polipeptidláncba. Öröklôdô forma alakul ki bázispár-inszerció esetén is. Ez nukleotidtöbblet beépülését jelenti a génbe. A PRNP 51 és 91-es kodonja közötti 40 kodon öt ismétlôdô oktapeptidszakaszt kódol 1, 32, 33. Ehhez a szakaszhoz többletként adódik egyes családi formákban kettô, négy, öt, hat, hét, nyolc, illetve kilenc oktapeptidet kódoló rész, amely a betegség kialakulásához vezethet. Mivel egy oktapeptid nyolc aminosavát 24 bázispár kódolja, a többletbázispárok számával is szokták jellemezni az inszerciókat, eszerint 48, 96, 120, 144, 168, 192 és 216 bázispár-inszercióval járó betegséget ismerünk 33, 34. A bázispár-inszerciók kialakulási mechanizmusát az úgynevezett többlépcsôs replikációs strand slippage jelenséggel magyarázzák. Nómenklatúrája sajátságos: a nem mutáns oktapeptideket R betûvel jelölik, ebbôl négy fajta van, azaz a PRNP ezen szakaszának jelölése: R1-R2-R3-R4. Az inzertálódó bázispár-kombinációk vagy hasonlóak az imént említettekhez, vagy eltérôek utóbbi esetben R2a, R2c, R3g stb. elnevezéseket kapnak. Például az öt extraoktapeptid inszercióját jelentô mutációt a következôképp lehet jellemezni R1-R2- R2-R2a-R2a-R2a-R2-R2-R3-R4. A trinukleotidismétlôdéssel járó betegségektôl (például Huntington-kór) eltérôen az inszerció generációkon át stabil marad. Úgy tûnik, hogy az oktapeptidszakasz-hiány (24 bázispár-deletio) kórképet nem okoz, ritka polimorfizmusnak tartják 35. Idôsebb beteg esetében jelentették viszont két oktapeptidszakasz hiányát Creutzfeldt Jakob-betegséggel kompatibilis klinikai kórlefolyással 36. A PRNP-ben több helyen találtak az egészségesek esetében is olyan polimorfizmust, amelyeknél a kódolt aminosav más lehet a különbözô alléleken 37. Leginkább a 129-es kodon szerepét vizsgálták, amely metionint és valint is kódolhat. Aszerint, hogy milyen apai, illetve anyai eredetû allél van jelen, beszélhetünk valin/valin (VV), metionin/metionin (MM) homozigótákról és metionin/valin (MV) heterozigótákról. A 129-es kodon homozigótasága szignifikáns kockázati tényezôt jelent akár a sporadikus Creutzfeldt Jakob-betegség kialakulása, akár a iatrogén inoculatio iránti fogékonyság tekintetében 1, 38. Megjegyzendô, hogy az egyre nagyobb számú nem prionbeteg egyén genetikai vizsgálatának az utóbbi idôben publikált eredménye rámutat arra, hogy kevesebb a heterozigóták aránya a korábban leírtaknál 39. A 129-es kodon homozigótasága nem jelenti azt, hogy az adott egyén biztosan beteg lesz. A 129-es kodon állapota egészséges populációban 50%-ban heterozigóta, 39%-ban MM, illetve 11%-ban VV homozigóta. Viszont Creutzfeldt Jakob-betegségben szenvedôk körében az MM homozigóták aránya 70% körüli (különbözô vizsgálatok alapján 64 és 81% között mozog) 37, 40, 41. Amennyiben korosztályokra bontva nézzük az adatokat, akkor az a szembetûnô, hogy a 49 évesnél fiatalabb, Creutzfeldt Jakob-betegségben szenvedôk 41%-a VV homozigóta, míg az MM homozigóták dominanciája észlelhetô az ennél idôsebb betegek csoportjában, ezen belül a legmagasabb (84%) a 80 évesnél idôsebbek között 37. Ezek az adatok európai felméréseket tükröznek, a japán populációban ez más 42. Az eddig diagnosztizált variáns Creutzfeldt Jakob-betegségben szenvedôk 129-es kodon genotípusa kivétel nélkül (100%) MM homozigóta 5. A 129-es kodonnak az öröklôdô formákban is van szerepe. A 178. kodon mutációja Creutzfeldt Jakob-betegség és örökletes halálos insomnia megjelenését egyaránt elôidézheti. Ha a mutáns allél a 129-es kodonnál metionint kódol, örökletes halálos insomnia, ha valint, akkor Creutzfeldt Jakob-betegség lesz a fenotípus 43. Ezenkívül, aszerint hogy homozigóta vagy heterozigóta az egyén a 129-es kodonra, szignifikánsan különbözik a kórlefolyási idô és az életkor a betegség megjelenésekor 43, 44. Az utóbbit a 144 bázispár-inszercióval járó betegségekben is leírták 45. 440 Kovács: Az emberi prionbetegségek genetikai háttere

Korábban az egyik családban a 171-es kodonnál észleltek eltérést, amelyet pszichiátriai betegség családi halmozódásával hoztak összefüggésbe 46. Ezt akkor polimorfizmusnak tartották, azonban azóta klasszikus Creutzfeldt Jakob-betegség-fenotípus mellett is észlelték 4. A 219-es kodonnal kapcsolatban (glutaminsav-lizin) pedig a japán populációban mutatták ki, hogy a nem betegek körében szignifikánsan nagyobb a heterozigóták aránya 47. Ezeken kívül vannak olyan polimorfizmusok, ahol az aminosav nem különbözik a két allélen, viszont az aminosavakat kódoló bázisok mások 48. Így például a 161. kodon polimorfizmusa mindkét allélen valint kódol, de míg az egyiket GTG, addig a másikat GTA bázistriplet kódolja. Ezeket a genetikai eltéréseket egyelôre nem hozták összefüggésbe betegséggel, azaz csendes polimorfizmusoknak tartják ôket szemben a fenotípust befolyásoló polimorfizmussal (lásd 129-es kodon) 48. oktapeptidismétlõdés régiója nem klasszifikált TSE vascularis PrP amyloid CJB-fenotípus GSS-fenotípus FFI-fenotípus A PRNP-mutációk fenotípusspektruma nincs igazolt hatás a fenotípusra igazolt hatás a fenotípusra lehetséges hatás a fenotípusra klinikopatológiai adatok hiányoznak neuropszichiátriai szindróma, de még nem igazolt TSE 1. ábra. Az emberi prionproteingén mutációi, polimorfizmusai és azokhoz tartozó klinikopatológiai fenotípusok CJB: Creuzfeldt Jakob-betegség, GSS: Gerstmann Sträussler Scheinker, FFI: fatális familiáris insomnia, PRNP: prionproteingén, TSE: transmissible spongioform encephalopathy A betegségeket egyesek a prionbetegség és a mutáció megnevezéssel jelölik. Hagyományosan azonban a neuropatológiai fenotípus alapján osztályozunk, amely szerint Creutzfeldt Jakob-betegség, Gerstmann Sträussler Scheinker-betegség és örökletes halálos insomnia csoportok ismertek. Ezek alapján genetikai Creutzfeldt Jakob-betegségnek nevezzük azokat a PRNP-mutációval társuló betegségeket, ahol a sporadikus Creutzfeldt Jakob-betegséghez hasonló klinikai kép (azaz progresszív dementia, kisagyi, vizuális zavarok, mozgászavarok, piramistünetek, myoclonus, trifázisos morfológiájú periodikus meredek hullámok észlelése EEG-vizsgálattal) mellett a klasszikus neuropatológiai triász (spongiform eltérés, reaktív astrogliosis, idegsejtpusztulás) észlelhetô. Gerstmann Sträussler Scheinker-betegségnek nevezzük, ha ataxia, pseudobulbaris tünetegyüttes, lassan progrediáló dementia jellemzi a klinikai képet és szövettanilag multicentrikus amyloid plakkok figyelhetôk meg az agyban. Örökletes halálos insomniának nevezzük, amenynyiben jellegzetes alvászavar, autonóm zavar, ataxia, myoclonus, dementia mellett fôképp a thalamusra korlátozódó idegsejtpusztulás (spongiform eltérés és amyloid plakkok nélkül) észlelhetô 3. Az örökletes halálos insomniát egyetlen mutációval (D178N társulása a 129-es kodon pozícióban a mutáns allélon metioninkódolással) lehet összefüggésbe hozni, míg Gerstmann Sträussler Scheinkerbetegség és Creutzfeldt Jakob-betegség fenotípusát számos más mutáció okozhatja. A bázispár-inszerciók hasonlíthatnak Creutzfeldt Jakob-betegségre vagy Gerstmann Sträussler Scheinker-betegségre, de az utóbbi idôben kimutatták sajátos neuropatológiai jellemzôiket 34. Klinikailag is különböznek: gyakran hosszú (akár 10 éves) a kórlefolyás, pszichiátriai tünetekkel kezdôdhet 33. A neuropatológiai vizsgálat szempontjából kiemelt fontosságú a kisagy vizsgálata, ugyanis a PrP-immunreaktivitás mintázata jellegzetes lehet Ideggyogy Sz 2007;60(11 12):438 446. 441

1. táblázat. A 129-es kodon polimorfizmus és a kóros PrP Western blot mintázata alapján megállapított leggyakoribb molekuláris fenotípusok sporadikus Creutzfeldt Jakob-betegségben 56 Típus Százalék Lefolyás (hó) Klinikai tünetek Típusos EEG Neuropatológia PrP-immunreakció MM-1 70 3,9 progresszív jellemzô klasszikus patológia diffúz/szinaptikus és MV-1 dementia típusú myoclonus gyakran érintett az MV-1 esetekben occipitalis cortex alkalmanként amyloid plakkok látászavar vagy féloldali tünetek 40%-ban VV-2 16 6,5 kezdeti ataxia, nem jellemzô kisagy, basalis plakkszerû és mozgászavarok, ganglionok és perineuronalis PrP kései dementia agytörzsi magok IR érintettsége MV-2 9 17,1 ataxia és progresszív nem jellemzô hasonló VV-2-höz, PrP amyloid dementia de amyloid kuru plakkok típusú plakkokkal MM-2-T 2 15,6 insomnia és nem jellemzô thalamus és oliva gyakran nem pszichomotoros inferior atrophia mutatható ki hiperaktivitás, ataxia, (spongiform kognitív tünetek elváltozás nélkül) mellett MM-2-2 15,7 progresszív nem jellemzô konfluáló vakuólumok perivakuoláris C dementia a neocortexben, a kisagy nem érintett VV-1 1 15,3 progresszív dementia nem jellemzô a cortex és striatum gyenge diffúz/ T: thalamicus, C: corticalis forma. súlyosan érintett, a kisagy és agytörzs nem szinaptikus egyes mutációkra, illetve a sporadikus Creutzfeldt Jakob-betegség molekuláris fenotípusaira 49 51. A leggyakoribb Creutzfeldt Jakob-betegség-fenotípussal társuló E200K PRNP-mutációban a molekuláris rétegben a felszínre merôleges PrP-immunreaktivitás- csíkolatok észlelhetôk 52. A PRNP-ben levô variációkat az 1. ábrán foglaltuk össze. Egyik tanulmányunkban több mint 500 PRNPmutációval társuló publikált esetet dolgoztunk fel 33. Felmérésünk szerint a bázispár-inszercióval és Gerstmann Sträussler Scheinker-betegség-fenotípussal társuló mutációk esetében a klinikai kórlefolyás hosszabb és fiatalabb korban kezdôdik, mint a genetikai Creutzfeldt Jakob-betegség és örökletes halálos insomnia mutációiban. Megjegyzendô, hogy minden genetikai betegségtípusban a sporadikus Creutzfeldt Jakob-betegségnél néhány évvel fiatalabb korosztály érintett. Az eddig publikált legfiatalabb PRNP-mutációs beteg 20, a legidôsebb 84 éves korában hunyt el. Tizenhárom éves a legfiatalabb beteg, aki esetében elôször észlelték genetikai prionbetegség tüneteit 53. A közös vonások ellenére a klinikai kép változatossága szembetûnô, ezért a genetikai prionbetegség mindig fontos differenciáldiagnosztikai eleme a felnôttkori neurodegeneratív betegségeknek. Vannak mutációk, amelyek specifikus klinikummal járnak, például a T183A-mutáció Parkinson-szindrómával, a P105L-mutáció spasticus paraparesissel 33. Sokszor premorbid pszichiátriai tünetek is felismerhetôk 54, 55. Differenciáldiagnosztikai szempontból családi anamnézis hiányában korai stádiumban multiszisztémás atrophia vagy corticobasalis degeneráció jön szóba, míg családi halmozódásnál kései kezdetû spinocerebellaris ataxia, spasticus paraparesis, frontotemporalis dementia vagy Alzheimer-kór örökletes formája különítendô el. 442 Kovács: Az emberi prionbetegségek genetikai háttere

2. táblázat. A prionproteingén 129-es kodon polimorfizmus hatása különbözô kórképekben és állapotokban Példa 129 kodon polimorfizmus hatása Alvás összefüggés az alvási EEG-aktivitással 71 Korai kezdetû Alzheimer-kór V129V: fokozott kockázat 72 73, 74 Korai kezdetû Alzheimer-kór M129M: fokozott kockázat Sporadikus Alzheimer-kór nincs összefüggés75, 76 Sporadikus Alzheimer-kór M129M és V129V gyakrabban fordul elô, mint kontrollokban 74 Idôsödô agy valinallél hordozói: több béta-amyloid-lerakódás 77 Kognitív hanyatlás idôsekben V129V: rosszabb teljesítmény74, 78 Kognitív funkció Down-kórban valinallél hordozói: gyorsabb hanyatlás 79 Fehérállomány és liquorterek M129M: fehérállomány csökkent, liquorvolumen nagyobb 80 Wilson-kór M129M: súlyosabb neurológiai tünetek 81 Primer progresszív afázia M129V heterozigóták dominálnak 82 Szkizofrénia nincs összefüggés 83 Kognitív teljesítmény mesialis temporalis lebeny epilepsziában nincs összefüggés 84 Frontotemporalis lobaris degenerációval járó szindrómák nincs összefüggés 85 Parkinson-betegség nem rizikófaktor, a tremordomináns formáknál fele annyi az M129M, mint a hipokinetikus-rigid formáknál86, 87 Zárványtestes myositis M129M homozigótaság: ellentmondó eredmények 88 M: metionin, V: valin A 129-es kodon polimorfizmusa és a sporadikus Creutzfeldt Jakobbetegség molekuláris formái A klasszikus tankönyvi klinikai kép nem minden Creutzfeldt Jakob-betegségben szenvedô betegre jellemzô. Kiderült, hogy a sporadikus Creutzfeldt Jakob-betegség molekuláris patológiai osztályokba sorolható 56. Ennek egyik alapeleme a 129-es kodon polimorfizmusa (M/V), másik alapeleme a proteázrezisztens (azaz prionbetegséghez köthetô) PrP (PrP Res ) Western blot vizsgálattal észlelt mintázata. Utóbbi alapján a PrP-nek 19 kda és 21 kda molekulatömegû formája ismert (1-es és 2-es típus). A glikoziláció mértéke alapján Western blot vizsgálattal további csíkok különíthetôk el. Összesen három Western blot típust különítenek el (1A, 2A, 2B). A sporadikus Creutzfeldt Jakob-betegség molekuláris fenotípusai alatt azt értjük, hogy melyik PrP Res Western blot mintázat társul adott 129-es kodon pozíciójához. Ezek alapján legalább hat altípus (MM-1, MM-2, MV-1 stb.) ismert 56. Egyébként egyesek a csoportokat különbözô priontörzseknek tartják. Ennek a csoportosításnak azért van jelentôsége, mert más anatómiai régiók sérülnek és más lesz a klinikai kép (1. táblázat). A természet bonyolultságát tükrözi, hogy egyes esetekben többfajta PrP Res -típus is megtalálható ugyanabban az agyban 50, 57. Más szerzôk öt Western blot típust említenek 58. A molekuláris fenotípusok ismerete alkalmas arra, hogy megjósoljuk az egyes betegek túlélését 59. Genetikai formákban is Western blot vizsgálattal a PrP Res különbözô formáit észlelték 60. Van-e más géneknek befolyása a prionbetegségek kialakulására vagy kórlefolyására? Az egyik ilyen vizsgált gén a 19-es kromoszómához kötött apolipoprotein E. Egyes vizsgálók az ε4 allél jelenlétét kockázati tényezônek, az ε2 allélt prognózist befolyásoló tényezônek tartották (hoszszabb lefolyás) 61. Az elsô megállapítást egyeseknek igen 62, másoknak nem sikerült bizonyítani 63. Úgy tûnik azonban, hogy az ε2 allél befolyásolhatja a prognózist 63. A doppel génben (lásd fentebb) talált polimorfizmusokat, illetve az ADAM10 gén eltéréseit nem tudták egyértelmûen összefüggésbe hozni a Creutzfeldt Jakob-betegséggel 64, 65. A PRNPszabályozórégióban polimorfizmusokat észleltek, amelyek lehetséges kockázati tényezôk lehetnek 66. Más szerzôk jelentették, hogy a PRNP exon 1 Ideggyogy Sz 2007;60(11 12):438 446. 443

upstreamrégióban található polimorfizmusok a sporadikus Creutzfeldt Jakob-betegség kockázati tényezôi lehetnek 67. A HLA-II DQ7 csökkent gyakoriságát észlelték variáns Creutzfeldt Jakob-betegségben 68, mások ezt nem erôsítették meg 69, 70. PRNP-polimorfizmusok kóroki szerepe egyéb kórképekben és állapotokban A 129-es kodon polimorfizmusát más kóros és nem kóros állapotokban is vizsgálták. Úgy tûnik, hogy a kognitív hanyatlással, illetve egyes szerzôk szerint bizonyos konstellációk összefüggésbe hozhatók a korai kezdetû Alzheimer-kór kockázatával (2. táblázat). Összefoglalás A genetikai prionbetegségek autoszomális domináns öröklésmenetû ritka kórképek, amelyeket a PRNP pont- és inszerciós típusú mutációival lehet összefüggésbe hozni. A családi anamnézis hiánya nem jelenti genetikai prionbetegség kizárását. A mutációk mellett a 129-es kodon polimorfizmusa befolyásolhatja a fenotípust. Magyarországon a PRNP-vizsgálat elérhetô. A vizsgálatot az egyén, illetve a legközelebbi hozzátartozó beleegyezô nyilatkozata után lehet elvégezni EDTA-tartalmú kémcsôbe levett vérbôl kivont DNS elemzésével. A magyarországi PRNP-vizsgálatok eredményeit külön foglaljuk össze 89.. IRODALOM 1. Prusiner SB. Prions. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95:13363-83. 2. Bueler H, Aguzzi A, Sailer A, et al. Mice devoid of PrP are resistant to scrapie. Cell 1993;73:1339-47. 3. Kovacs GG, Voigtlander T, Gelpi E, Budka H. Rationale for diagnosing human prion disease. World J Biol Psychiatry 2004;5:83-91. 4. Kovacs GG, Puopolo M, Ladogana A, et al. Genetic prion disease: the EUROCJD experience. Hum Genet 2005; 118:166-74. 5. Will RG. Acquired prion disease: iatrogenic CJD, variant CJD, kuru. Br Med Bull 2003;66:255-65. 6. Ironside JW. Variant Creutzfeldt-Jakob disease: risk of transmission by blood transfusion and blood therapies. Haemophilia 2006;12(Suppl):8-15. 7. Creutzfeldt H. Über eine eigenartige herdförmige Erkrankung des Zentralnervensystems. Z ges. Neurol Psychiatr 1920;57:1-18. 8. Jakob A. Über eigenartige Erkrangungen des Zentralnervensystems mit bemerkensweretem anatomischen Befunde. Z ges. Neurol Psychiatr 1921;64:147-228. 9. Jakob A. Über eine der multiplen Sklerose klinisch nahestende Erkrangung des Zentralnervensystems (spastische Pseudosklerose) mit bemerkenswertem anatomischen Befunde. Med Klin 1921;17:372-6. 10. Brown P, Cervenakova L, Boellaard JW, et al. Identification of a PRNP gene mutation in Jakob s original Creutzfeldt-Jakob disease family. Lancet 1994;344:130-1. 11. Gerstmann J, Straussler E, Scheinker I. Über eine eigenartige hereditar-familiare Erkrangung des Zentralnervensystems. Zugleich ein Beitrag zur Frage des vorzeitigen lokalen Alterns. Z Neurol 1936;154:736-62. 12. Gerstmann J. Über ein noch nicht beschriebenes Reflexphanomen bei einer Erkrankung des zerebellaren Systems. Wien Med Wochenschr 1928;78:906-8. 13. Dimitz L. Bericht des Vereines für Psychiatrie und Neurologie in Wien. (Vereinsjahr 1912/13). Sitzung vom 11. Juni 1912.. Jahrb Psychiatr Neurol 1913;34:384. 14. Seitelberger F. Eigenartige familiar-hereditare Krankheit des Zentralnervensystems in einer niederösterreichischen Sippe. Wien Klin Wochenschr 1962;74:687-91. 15. Brown P, Bradley R. 1755 and all that: a historical primer of transmissible spongiform encephalopathy. BMJ 1998; 317:1688-92. 16. Gajdusek DC, Gibbs CJ, Alpers M. Experimental transmission of a Kuru-like syndrome to chimpanzees. Nature 1966;209:794-6. 17. Gajdusek DC, Gibbs CJ Jr., Alpers M. Transmission and passage of experimenal kuru to chimpanzees. Science 1967;155:212-4. 18. Gibbs CJ Jr., Gajdusek DC, Asher DM, et al. Creutzfeldt- Jakob disease (spongiform encephalopathy): transmission to the chimpanzee. Science 1968;161:388-9. 19. Masters CL, Gajdusek DC, Gibbs CJ Jr. Creutzfeldt-Jakob disease virus isolations from the Gerstmann-Straussler syndrome with an analysis of the various forms of amyloid plaque deposition in the virus-induced spongiform encephalopathies. Brain 1981;104:559-88. 20. Medori R, Tritschler HJ, LeBlanc A, et al. Fatal familial insomnia, a prion disease with a mutation at codon 178 of the prion protein gene. N Engl J Med 1992;326:444-9. 21. Tateishi J, Brown P, Kitamoto T, et al. First experimental transmission of fatal familial insomnia. Nature 1995;376: 434-5. 22. Collinge J, Palmer MS, Sidle KC, et al. Transmission of fatal familial insomnia to laboratory animals. Lancet 1995;346:569-70. 23. Collinge J. Molecular neurology of prion disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005;76:906-19. 24. Makrinou E, Collinge J, Antoniou M. Genomic characterization of the human prion protein (PrP) gene locus. Mamm Genome 2002;13:696-703. 25. Behrens A, Genoud N, Naumann H, et al. Absence of the prion protein homologue Doppel causes male sterility. Embo J 2002;21:3652-8. 26. Behrens A, Aguzzi A. Small is not beautiful: antagonizing functions for the prion protein PrP(C) and its homologue Dpl. Trends Neurosci 2002;25:150-4. 27. Genoud N, Behrens A, Miele G, et al. Disruption of Doppel prevents neurodegeneration in mice with extensive Prnp deletions. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101:4198-203. 28. Premzl M, Sangiorgio L, Strumbo B, et al. Shadoo, a new 444 Kovács: Az emberi prionbetegségek genetikai háttere

protein highly conserved from fish to mammals and with similarity to prion protein. Gene 2003;314:89-102. 29. Chapman J, Ben-Israel J, Goldhammer Y, Korczyn AD. The risk of developing Creutzfeldt-Jakob disease in subjects with the PRNP gene codon 200 point mutation. Neurology 1994;44:1683-6. 30. D Alessandro M, Petraroli R, Ladogana A, Pocchiari M. High incidence of Creutzfeldt-Jakob disease in rural Calabria, Italy. Lancet 1998;352:1989-90. 31. Mitrova E, Belay G. Creutzfeldt-Jakob disease with E200K mutation in Slovakia: characterization and development. Acta Virol 2002;46:31-9. 32. Goldfarb LG, Brown P, McCombie WR, et al. Transmissible familial Creutzfeldt-Jakob disease associated with five, seven, and eight extra octapeptide coding repeats in the PRNP gene. Proc Natl Acad Sci USA 1991;88:10926-30. 33. Kovacs GG, Trabattoni G, Hainfellner JA, et al. Mutations of the prion protein gene phenotypic spectrum. J Neurol 2002;249:1567-82. 34. Vital C, Gray F, Vital A, Ferrer X, Julien J. Prion disease with octapeptide repeat insertion. Clin Exp Pathol 1999; 47:153-9. 35. Palmer MS, Mahal SP, Campbell TA, et al. Deletions in the prion protein gene are not associated with CJD. Hum Mol Genet 1993;2:541-4. 36. Beck JA, Mead S, Campbell TA, et al. Two-octapeptide repeat deletion of prion protein associated with rapidly progressive dementia. Neurology 2001;57:354-6. 37. Alperovitch A, Zerr I, Pocchiari M, et al. Codon 129 prion protein genotype and sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. Lancet 1999;353:1673-4. 38. Collinge J, Palmer MS, Dryden AJ. Genetic predisposition to iatrogenic Creutzfeldt-Jakob disease. Lancet 1991;337: 1441-2. 39. Mitrova E, Mayer V, Jovankovicova V, Slivarichova D, Wsolova L. Creutzfeldt-Jakob disease risk and PRNP codon 129 polymorphism: necessity to revalue current data. Eur J Neurol 2005;12:998-1001. 40. Will RG, Alperovitch A, Poser S, et al. Descriptive epidemiology of Creutzfeldt-Jakob disease in six European countries, 1993-1995. EU Collaborative Study Group for CJD. Ann Neurol 1998;43:763-7. 41. Windl O, Dempster M, Estibeiro JP, et al. Genetic basis of Creutzfeldt-Jakob disease in the United Kingdom: a systematic analysis of predisposing mutations and allelic variation in the PRNP gene. Hum Genet 1996;98:259-64. 42. Doh-ura K, Kitamoto T, Sakaki Y, Tateishi J. CJD discrepancy. Nature 1991;353:801-2. 43. Goldfarb LG, Petersen RB, Tabaton M, et al. Fatal familial insomnia and familial Creutzfeldt-Jakob disease: disease phenotype determined by a DNA polymorphism. Science 1992;258:806-8. 44. Gambetti P, Parchi P, Petersen RB, Chen SG, Lugaresi E. Fatal familial insomnia and familial Creutzfeldt-Jakob disease: clinical, pathological and molecular features. Brain Pathol 1995;5:43-51. 45. Poulter M, Baker HF, Frith CD, et al. Inherited prion disease with 144 base pair gene insertion. 1. Genealogical and molecular studies. Brain 1992;115(Pt3):675-85. 46. Samaia HB, Mari JJ, Vallada HP, et al. A prion-linked psychiatric disorder. Nature 1997;390:241. 47. Shibuya S, Higuchi J, Shin RW, Tateishi J, Kitamoto T. Protective prion protein polymorphisms against sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. Lancet 1998;351:419. 48. Windl O, Giese A, Schulz-Schaeffer W, et al. Molecular genetics of human prion diseases in Germany. Hum Genet 1999;105:244-52. 49. Schulz-Schaeffer WJ, Giese A, Windl O, Kretzschmar HA. Polymorphism at codon 129 of the prion protein gene determines cerebellar pathology in Creutzfeldt-Jakob disease. Clin Neuropathol 1996;15:353-7. 50. Kovacs GG, Head MW, Hegyi I, et al. Immunohistochemistry for the prion protein: comparison of different monoclonal antibodies in human prion disease subtypes. Brain Pathol 2002;12:1-11. 51. Kovacs GG, Head MW, Bunn T, et al. Clinicopathological phenotype of codon 129 valine homozygote sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. Neuropathol Appl Neurobiol 2000;26:463-72. 52. Jarius C, Kovacs GG, Belay G, et al. Distinctive cerebellar immunoreactivity for the prion protein in familial (E200K) Creutzfeldt-Jakob disease. Acta Neuropathol (Berl) 2003; 105:449-54. 53. Rogaeva E, Zadikoff C, Ponesse J, et al. Childhood onset in familial prion disease with a novel mutation in the PRNP gene. Arch Neurol 2006;63:1016-21. 54. Hall DA, Leehey MA, Filley CM, et al. PRNP H187R mutation associated with neuropsychiatric disorders in childhood and dementia. Neurology 2005;64:1304-6. 55. Laplanche JL, Hachimi KH, Durieux I, et al. Prominent psychiatric features and early onset in an inherited prion disease with a new insertional mutation in the prion protein gene. Brain 1999;122(Pt12):2375-86. 56. Parchi P, Giese A, Capellari S, et al. Classification of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease based on molecular and phenotypic analysis of 300 subjects. Ann Neurol 1999;46:224-33. 57. Puoti G, Giaccone G, Rossi G, et al. Sporadic Creutzfeldt- Jakob disease: co-occurrence of different types of PrP(Sc) in the same brain. Neurology 1999;53:2173-6. 58. Hill AF, Joiner S, Wadsworth JD, et al. Molecular classification of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. Brain 2003;126:1333-46. 59. Pocchiari M, Puopolo M, Croes EA, et al. Predictors of survival in sporadic Creutzfeldt-Jakob disease and other human transmissible spongiform encephalopathies. Brain 2004;127:2348-59. 60. Hill AF, Joiner S, Beck JA, et al. Distinct glycoform ratios of protease resistant prion protein associated with PRNP point mutations. Brain 2006;129:676-85. 61. Amouyel P, Vidal O, Launay JM, Laplanche JL. The apolipoprotein E alleles as major susceptibility factors for Creutzfeldt-Jakob disease. The French Research Group on Epidemiology of Human Spongiform Encephalopathies. Lancet 1994;344:1315-8. 62. Van Everbroeck B, Croes EA, Pals P, et al. Influence of the prion protein and the apolipoprotein E genotype on the Creutzfeldt-Jakob Disease phenotype. Neurosci Lett 2001; 313:69-72. 63. Pickering-Brown SM, Mann DM, Owen F, et al. Allelic variations in apolipoprotein E and prion protein genotype related to plaque formation and age of onset in sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. Neurosci Lett 1995;187:127-9. 64. Mead S, Beck J, Dickinson A, Fisher EM, Collinge J. Examination of the human prion protein-like gene doppel for genetic susceptibility to sporadic and variant Creutzfeldt-Jakob disease. Neurosci Lett 2000;290:117-20. 65. Plamont MA, Chasseigneaux S, Delasnerie-Laupretre N, et al. Variation at the ADAM10 gene locus is not associated with Creutzfeldt-Jakob disease. Neurosci Lett 2003;344: 132-4. 66. McCormack JE, Baybutt HN, Everington D, et al. PRNP contains both intronic and upstream regulatory regions that may influence susceptibility to Creutzfeldt-Jakob Disease. Gene 2002;288:139-46. 67. Mead S, Mahal SP, Beck J, et al. Sporadic but not variant Creutzfeldt-Jakob disease is associated with poly- Ideggyogy Sz 2007;60(11 12):438 446. 445

morphisms upstream of PRNP exon 1. Am J Hum Genet 2001;69:1225-35. 68. Jackson GS, Beck JA, Navarrete C, et al. HLA-DQ7 antigen and resistance to variant CJD. Nature 2001; 414:269-70. 69. Pepys MB, Bybee A, Booth DR, et al. MHC typing in variant Creutzfeldt-Jakob disease. Lancet 2003;361:487-9. 70. Laplanche JL, Lepage V, Peoc h K, Delasnerie-Laupretre N, Charron D. HLA in French patients with variant Creutzfeldt-Jakob disease. Lancet 2003;361:531-2. 71. Plazzi G, Montagna P, Beelke M, et al. Does the prion protein gene 129 codon polymorphism influence sleep? Evidence from a fatal familial insomnia kindred. Clin Neurophysiol 2002;113:1948-53. 72. Dermaut B, Croes EA, Rademakers R, et al. PRNP Val129 homozygosity increases risk for early-onset Alzheimer s disease. Ann Neurol 2003;53:409-12. 73. Riemenschneider M, Klopp N, Xiang W, et al. Prion protein codon 129 polymorphism and risk of Alzheimer disease. Neurology 2004;63:364-6. 74. Del Bo R, Scarlato M, Ghezzi S, et al. Is M129V of PRNP gene associated with Alzheimer s disease? A case-control study and a meta-analysis. Neurobiol Aging 2006;27:770 e1-770 e5. 75. Combarros O, Sanchez-Guerra M, Llorca J, et al. Polymorphism at codon 129 of the prion protein gene is not associated with sporadic AD. Neurology 2000;55:593-5. 76. Ohkubo T, Sakasegawa Y, Asada T, et al. Absence of association between codon 129/219 polymorphisms of the prion protein gene and Alzheimer s disease in Japan. Ann Neurol 2003;54:553-4; author reply 555. 77. Berr C, Helbecque N, Sazdovitch V, et al. Polymorphism of the codon 129 of the prion protein (PrP) gene and neuropathology of cerebral ageing. Acta Neuropathol (Berl) 2003;106:71-4. 78. Berr C, Richard F, Dufouil C, et al. Polymorphism of the prion protein is associated with cognitive impairment in the elderly: the EVA study. Neurology 1998;51:734-7. 79. Del Bo R, Comi GP, Giorda R, et al. The 129 codon polymorphism of the prion protein gene influences earlier cognitive performance in Down syndrome subjects. J Neurol 2003;250:688-92. 80. Rujescu D, Meisenzahl EM, Giegling I, et al. Methionine homozygosity at codon 129 in the prion protein is associated with white matter reduction and enlargement of CSF compartments in healthy volunteers and schizophrenic patients. Neuroimage 2002;15:200-6. 81. Grubenbecher S, Stuve O, Hefter H, Korth C. Prion protein gene codon 129 modulates clinical course of neurological Wilson disease. Neuroreport 2006;17:549-52. 82. Li X, Rowland LP, Mitsumoto H, et al. Prion protein codon 129 genotype prevalence is altered in primary progressive aphasia. Ann Neurol 2005;58:858-64. 83. Tsai MT, Su YC, Chen YH, Chen CH. Lack of evidence to support the association of the human prion gene with schizophrenia. Mol Psychiatry 2001;6:74-8. 84. Coimbra ER, Rezek K, Escorsi-Rosset S, et al. Cognitive performance of patients with mesial temporal lobe epilepsy is not associated with human prion protein gene variant allele at codons 129 and 171. Epilepsy Behav 2006; 8(3):635-42. 85. Rohrer JD, Mead S, Omar R, et al. Prion protein (PRNP) genotypes in frontotemporal lobar degeneration syndromes. Ann Neurol 2006;60:616; author reply 617. 86. Gossrau G, Herting B, Mockel S, et al. Analysis of the polymorphic prion protein gene codon 129 in idiopathic Parkinson s disease. J Neural Transm 2006;113:331-7. 87. Scholz SW, Xiromerisiou G, Fung HC, et al. The human prion gene M129V polymorphism is not associated with idiopathic Parkinson s disease in three distinct populations. Neurosci Lett 2006;395:227-9. 88. Lampe J, Kitzler H, Walter MC, Lochmuller H, Reichmann H. Methionine homozygosity at prion gene codon 129 may predispose to sporadic inclusion-body myositis. Lancet 1999;353:465-6. 89. Kovacs GG, Bakos Á, Mitrova E, Minarovits J, László L, Majtényi K. Emberi prionbetegségek: Magyarországi tapasztalatok. [Human prion diseases: The Hungarian Experience] Ideggy Sz 2007;60(11 12):447-52. 446 Kovács: Az emberi prionbetegségek genetikai háttere