Rekombináns VII. véralvadási faktor alkalmazásának klinikai és gazdaságossági megfontolásai

Rekombináns VII. véralvadási faktor alkalmazásának klinikai és gazdaságossági megfontolásai Mikos Borbála dr. Borsod-Abaúj-Zemplén megyei Kórház és Egyetemi Oktató Kórház, Miskolc (fıigazgató fıorvos: Csiba Gábor dr.) Gyermekegészségügyi Központ (vezetı fıorvos: Sólyom Enikı dr. Ph. D.) Gyermek-Aneszteziológiai és Intenzív Osztály (osztályvezetı fıorvos: Mikos Borbála dr.) Bevezetés A fiziológiás véralvadási folyamat kulcsfontosságú iniciátorát: a VII. véralvadási faktort (FVII) 1951-ben fedezték fel. Veleszületett és akvirált hiánya egyaránt felelıs lehet súlyos vérzések fellépéséért, melyek kezelésében a transzfúzió terápiás effektusa nehezen kiszámítható és bizonytalan, célzott FVII-pótlásra nem optimális, potenciális szövıdményei veszélyeztetik a betegek további sorsát. Az 1980-as években rekombináns DNA-sejttechnológiával elıállított rekombináns, aktivált VII. véralvadási faktor koncentrátum (rfviia) erélyes alvadás indukáló, pontosan adagolható, transzfúziós szövıdményekkel nem fenyegeti a betegeket. Akkreditált indikációs területe a congenitalis VIII. és IX. faktor inhibitoros haemophilia, valamint a Glanzmann-thrombasthenia (19), ahol hatékonysága 90-95% (14, 37). Európában 1996-ban törzskönyvezték akvirált FVII-deficiencia kezelésére is. A nemzetközi és hazai szakirodalom egyre gyakrabban számol be eredményes alkalmazásáról uralhatatlan akut vérzések csillapításában primér coagulopathiában, illetve FVIIdeficienciában nem szenvedı betegek esetén. Vérzés szempontjából fokozottan veszélyeztetettek a mőtéten átesı, valamint súlyos traumát elszenvedı betegek; a mőtéti mortalitásnak 10%-áért, a traumák kórházi halálozásának 40%-áért az életveszélyes vérzés felelıs. Ezekben a kritikus vérzésekben a tradícionális transzfúzió idıfaktora és potenciális szövıdményei növelhetik a morbiditást és mortalitást. Az eredményes vérzés megszüntetés prompt hatású, kis volumenben beadható, erélyes koagulációt biztosító, szők mellékhatás profilú készítménytıl remélhetı leghatékonyabban. Ennek lehetıségét kínálja a rfviia. Meggyızı klinikai hatékonysága ellenére alkal-

2 mazásának a korlátozott akkreditált indikáción túl gátat szab a készítmény drágasága. Feldolgozásunk célja a rfviia klinikai és költséghatékonyságának elemzése volt gyermekpopulációban. Betegek és módszer A retrospektív adatfeldolgozás elsı fázisában multidiszciplináris gyermekintenzív osztályunkon 2003-2005-ben 12 átlagosan 7,33 (± 4,25) (range: 1,5-14,0) éves korú gyermeknél történt alkalmazás klinikai hatékonyságának elemzését végeztük, akik 59,2 (± 7,21) (range: 44,4-88,8) µg/ttkg egyszeri dózisban kaptak vérzéscsillapítás céljából rfviia-t (Inj. NovoSeven, Novo Nordisk). A második fázisban 4 átlagosan 8,50 (± 2,36) (range: 5,0-9,1) éves korú politraumatizációt szenvedett betegnél hemodinamikai instabilitást és szöveti perfúzió zavart okozó akut vérzés csillapítására átlagosan 62,4 (± 11,27) (range: 40,0-79,3) µg/ttkg egyszeri intravénás bolus rfviia került beadásra terápiás indikációval. Hasonló sérüléseket szenvedett, hasonló állapotsúlyosságú, konvencionális intenzív terápiában részesült 4 gyermeket akik átlagos életkora 9,6 (± 10,44) (range: 6,3-14,0) év volt bevonva a retrospektív adatfeldolgozásba, összehasonlítottuk az ápolási és haemoszubsztitúciós költségeket, valamint a respirátor dependencia tartamát. A statisztikai elemzés harmadik fázisában 15 terápiás alkalmazás adatait dolgoztuk fel. A vizsgált esetekbıl 6 gyermeknél oncohaematológiai betegség, 4-nél mőtét, 5-nél trauma okozott terápia refrakter súlyos vérzést (1. táblázat), melynek csillapítására átlagosan 81,04 µg/ttkg NovoSeven került beadásra. Legnagyobb dózisigény a traumás betegeknél mutatkozott, ık szorultak leghosszabb ideig intenzív ellátásra, legjobb túlélési aránnyal. A 15 betegbıl 4 malignus oncohaematológiai betegségben szenvedı, thrombocytopeniás gyermek (I.a) akik közül kettınél hepatopathia is súlyosbította a vérzékenységet haemoterápiára refrakter vérzés miatt egyszeri intravénás bolusban 42,85-109,09 µg/ttkg rfviia-t kapott. Mőtéti vérzés csillapítására (I.b) 43,63-133,33 µg/ttkg rfviia-t adtunk 6 betegnek. Az 5 traumás gyermek (I.c) esetén a rfviia dózisa 48,0-160,0 µg/ttkg között változott (2. táblázat). A szer vérzéscsillapító hatását 5 lépcsıs skála alapján ítélte meg a készítményt beadó orvos.

3 A negyedik fázisban a rfviia terápiában részesült, legköltségesebb és leghosszabb kezelést igényelt 5 traumás beteget hasonlítottuk össze 5 tradícionálisan kezelt politraumás gyermeksérülttel. Hisztorikus kontroll csoportot képeztünk hasonló sérüléseket szenvedett, konvencionálisan kezelt gyermekekkel történı összehasonlítás céljából (3. táblázat). Számításokat végeztünk az ápolási, haemoterápiás költség és a respirátor dependencia összehasonlítására. A kétmintás t-próba során a p < 0,05 tartományt tekintettük statisztikailag szignifikánsnak. Eredmények Az elsı fázisban végzett, korábbiakban közölt (25, 27) feldolgozás betegeinél megállapítható volt a készítmény erélyes vérzéscsillapító hatása, ami megmutatkozott a beadást követıen a haemoglobin és haematocrit érték szignifikáns emelkedésében. A vérzés csillapodása javította a szisztémás hypotensiót, hypothermiát, és a mikrocirkulációt, ezáltal csökkent az acidosis, javult a betegek oxigenizációja. A második fázisban nyert, már publikált (26) adatok szerint rfviia alkalmazása mellett lényegesen lerövidült az intenzív terápia és a gépi légzéstámogatás idıtartama, valamint a vérkészítmény és kolloid felhasználás. A kis esetszám és a retrospektív feldolgozás azonban objektív és szignifikáns következtetések levonására nem volt feljogosító (1. ábra). A harmadik fázisban a 15 beteg mindegyikénél valamilyen mértékő vérzéscsillapító hatást észlelt a készítményt beadó orvos (2. ábra). A tumorterápia következtében definitív szervkárosodásokkal járó oncohaematologiai betegségekhez társuló multifaktoriális vérzések esetén a készítmény amint az várható volt és a szakirodalmi adatok is alátámasztják a vérzés intenzitásának mérséklıdését biztosította, teljes megszőnését azonban nem. Teljes terápiás effektust az intraoperatív vérzések egyharmadában, a traumás vérzések 40%-ában nyújtott. Utóbbi két vérzéstípus döntı többségében volt teljes és csak kisebb hányadában volt enyhe a vérzéscsillapító hatás (3. ábra). A kétséget kizáróan meggyızı klinikai hatás mellett a költséghatékonysági mutatók is megnyugtatónak bizonyultak, tekintettel az intenzív ápolás, respirátor dependencia, vérkészítmény felhasználás csökkenésére (4. táblázat). Bár a rfviia nagyságrendekkel megnövelte a gyógyszerköltséget, ezt az ápolás lerövidülésével megtakarított kezelési kiadások kompenzálták.

4 A negyedik fázisban a 15 betegbıl kiemelve vizsgáltuk azt az 5 politraumatizált, rfviia terápiában is részesített gyermeket, akiknél a leghosszabb és emiatt legköltségesebb is volt az intenzív terápia tartama, és akik a legnagyobb dózisban igényelték a rfviia-t. Az intenzív terápia, transzfúzió felhasználás és gépi lélegeztetés ebben az esetben is szignifikánsan kisebbnek bizonyult rfviia alkalmazása esetén (5. táblázat). A legnagyobb költségtényezıket figyelembe véve, rfviia esetén az 5 betegnél összesen közel fél millió forinttal (betegenként átlag kb. 100.000 Ft-tal) bizonyult drágábbnak az intenzív osztályos ellátás (6. táblázat). A rfviia alkalmazása során thromboticus szövıdményt nem észleltünk. A betegek átlagosan 40%-os mortalitásában meghatározó volt a malignus oncohaematologiai kórképben szenvedı gyermekek alapbetegségével összefüggı 75%-os halálozás. A mőtétes betegek 66,6%-a, a traumás betegek 80%-a gyógyult. A tragikus kimenetel egyik betegcsoportban sem volt közvetlen vérzéses halál. Bár saját kis esetszámunk és feldolgozásunk korlátai, hiányosságai objektív következtetés levonására nem jogosítanak fel, az adatok mégis felkeltették figyelmünket arra vonatkozóan, hogy a rfviia leginkább krónikus progresszív betegségekkel és szervkárosodásokkal nem terhelt betegeknél, korai észlelésen alapuló korai adásától várható a legjobb terápiás effektus primér coagulopathiában nem szenvedı gyermekek uralhatatlan akut vérzései esetén. Megbeszélés A rfviia-t az 1980-as években fejlesztették ki inhibitoros haemophiliás betegek vérzéseinek kezelésére és megelızésére (11). Egyedülálló haemostaseologiai tulajdonsága, hogy FVII-és FIX-independens lokális coagulatio indukcióra, és erélyes thrombin burst-re is képes. A hatására képzıdı coagulum a tradícionális alvadéktól eltérı szerkezető, fibrinolysisnek jobban ellenálló: ún. superclot. Thrombocytopathiában (32) és thrombocytopeniában (7) is elısegíti a véralvadást, egy ligand lehasítása révén szenzitizálva a vérlemezkék felszínét, megnöveli a procoagulans felületet (12, 28, 30, valamint thrombocytopenia esetén is képes fokozni a thrombin generációt (15). A rfviia a humán VII. véralvadási faktor szerkezetéhez és hatásához hasonló, azonban lényeges különbség, hogy hatása 10-szerese a vérben fiziológiásan keringı FVII aktivitásának (33). A humán plazmából elıállított készítményekkel szemben szuprafiziológiás dózisban kerül alkalmazásra, ami lehetıvé teszi az aktivált thrombocyták phospholipid memránjához történı kötıdését, és a FX szöveti fak-

5 tortól (TF) független aktiválását (36). Nagy dózis rfviia képes a FVIII és FIX hiány kompenzálására (bypass effektus), ezért rendkívül hatékony congenitalis és akvirált inhibitoros haemophiliás betegek vérzésének kezelésére és megelızésére, valamint mivel az indukált thrombin burst független a fennálló alvadási zavartól nem haemophiliás betegek vérzésének csillapítására is (6, 10). Szemben a változó faktor-koncentrációjú és hatékonyságú, infekciós és coagulopathiás szövıdményeket magukban rejtı tradícionális vérkészítményekkel, célzott és specifikus, pontosan dozírozható FVII pótlást tesz lehetıvé, fertızés átvitelének kockázata nélkül (38). Akkreditált alkalmazási területe FVIII és FIX antitesttel rendelkezı haemophiliás (A és B) (8), valamint Glanzmann-thrombastheniás betegek (39) vérzéses epizódjainak prevenciója és terápiája (41), illetve Európában az akvirált haemophilia kezelése (6). Beszámoltak májparenchyma károsodással járó betegségekhez, anticoagulans terápiához társuló vérzések sikeres csillapításáról is rfviia-val (3, 34), azonban még kevés az ezirányú klinikai tapasztalat (10, 17, 19). Oncohaematologiai, súlyosan thrombocytopeniás és májérintettségben szenvedı betegeinknél észlelt hatása alapján a készítmény adása tapasztalatunk szerint is szóba jöhet thrombocytazavar és hepatopathia esetén, az alapbetegség, illetve a haemorrhagia multifaktoriális etiológiája következtében várható kisebb hatásfok figyelembe vételével. A világszerte növekvı traumás mortalitás fı oka a masszív vérzés, az elsı 48 órai kórházi halálozás vezetı oka (20). Kialakulásában a sérülés lokális szövetkárosító hatása mellett a poszttraumás coagulopathia is fontos szerepet játszik. A traumához társuló véralvadászavar multifaktoriális etiológiájú. Leggyakoribb oka a dilutiós thrombocytopenia, kiváltképp a beteg vérvolumenének 1,5-szeresét meghaladó mértékő transzfúzió után. A teljes vérvolumen szubsztitúciója után ugyanis a thrombocytáknak csak 35-40%-a marad a keringésben. A folyadék reszuszcitáció felhígítja az alvadási faktorokat is, melyre legérzékenyebb a fibrinogén. A hypothermia kvantitatív és kvalitatív thrombocyta-dysfunctiót, az enzim kinetika megváltozását, a fibrinolyticus egyensúly felborulását okozza. A coagulopathia ilyenkor elsısorban a thrombocyták májba és lépbe történı sequestratiójának következménye, bár az aggregáció is zavart szenved. Hımérsékletváltozásra legérzékenyebb a prothrombin idı, 35 C alatt megnyúlásának mértéke szignifikáns. 33 C alatti testh ı-

6 mérséklet ekvivalens a normothermiás szignifikáns faktor deficienciával normál alvadási faktor szint mellett is. A hypothermiához társuló fokozott fibrinolysis oka az intrinsic inhibitorok (PAI: plasminogen activator inhibitor és antiplasmin) károsodása. A hypothermia indukálta haemostaseologiai dysfunctio visszamelegítésre reverzibilis. Súlyos tüdı contusio, vér-agy gát sérülés extrém mértékő szöveti thromboplastinrelease következtében rapid coagulopathiát indukálhat. Súlyos májsérülés / károsodás az alvadási faktorok elégtelen szintézise révén súlyosbítja a coagulopathiát. Szoros a korreláció a hypotensio idıtartama és az alvadászavar között. A masszív transzfúzió dilutiót, hypothermiát, thrombocyta-funkciózavart, az alvadási faktorok koncentrációjának csökkenését okozhatja. A traumás betegek intenzív terápiájának feladata a vérvesztés, hypothermia, hypoperfusio, acidosis, coagulopathia circulus vitiosusának mielıbbi megszakítása. Az általában nem elkerülhetı transzfúzió idıigénye kritikusan prolongálhatja a keringészavar sejtszintő következményeit és ronthatja mind a kórlefolyást, mind a kimenetelt. Ilyen helyzetekben a vércsoport meghatározást nem igénylı rfviia terápia segíthet a shock korai, még reverzibilis stádiumban történı eredményes kezelésében. Fontos azonban hangsúlyozni, hogy a sebészi vérzéscsillapítást a készítmény nem helyettesítheti. Alkalmazását traumás vérzésben Kenet közölte elıször 1999-ben (13), az USA-ban 2002-ben O Neill (31). A Traumanet adatbázisában 1999-2002 közt rögzített 40 sérült rfviia terápiájának feldolgozása alapján (16) a betegek 80%-a jól reagált a készítményre. Ezen responderek 56%-ánál teljesen elállt, 44%-ánál csökkent a vérzés intenzitása. A nonresponderek akik 72,5%-ánál májérintettség is fennállt valamennyien meghaltak, a májérintettséggel csak 12,5%-ban terhelt responderek 47%-a gyógyult. Az analízis alapján levont következtetések szerint az effektív dózis traumás vérzések csillapítására hasonló a haemophiliában ajánlott 90-120 µg/ttkg-hoz, és 1-2-szeri adás többnyire elegendı. Minél magasabb a beteg thombocytaszáma, minél enyhébb a coagulopathiája és májérintettsége és minél korábban kerül beadásra, annál hatékonyabb a készítmény. Saját betegeinknél is megfigyeltük, hogy traumás vérzés esetén a megfelelı dózis kimagasló hatásfokkal csökkenti a vérzés intenzitását. Gyermekeknél a fatális traumák haláloka 40%-ban a koponyasérülés, melyben az intracranialis hypertensio és agyoedema mellett morbiditási és mortalitási tényezı nem csupán a traumás, hanem az állományi károsodás által indukált coagulopathia

7 következtében fellépı vérzés is (29, 42). A koponyasérülésekhez társuló multifaktoriális (szövetkárosodás, hypoxia, katecholaminaemia, szteroidszint emelkedés) coagulopathia az invazív intracranialis beavatkozások (intraventricularis drain behelyezés, craniotomia) vérzés veszélyének növelésével az állományi destrukció expanzióját okozhatja, ezért terápiás korrekciója szükséges. Amennyiben a cerebrális károsodás rapid progressziója halaszthatatlanná teszi az életmentı beavatkozásokat, a coagulopathia konvencionális korrekciójához nem áll mindig elegendı idı rendelkezésünkre, ezért prompt hatású vérzéscsillapító készítménytıl várható a megoldás. Morenski (29) 2 koponyasérült gyermek és egy újszülöttkorban spontán subarachnoidalis haemorrhagiát szenvedett csecsemı esetét közölte. Mindhármuknál súlyos coagulopathia állt fenn, és a mőtét elıtt 90 µg/ttkg bolusban került alkalmazásra a rfviia intra-és posztoperatív szövıdmény nélkül. Egyébként jó kezdeti tapasztalatokról számolnak be spontán neonatális intracerebrális vérzésekben és haemorrhagiás stroke-ban is. Ennek a két kórállapotnak rendkívül magas a mortalitása, a haemorrhagiás stroke a világon a második vezetı halálok és napjainkban sincs igazán hatékony kezelése (23). Retrospektív és prospektív vizsgálatok jelzik, hogy haemorhagiás stroke-ban 3 órán belül közel 40%-ban, 3-6 óra között további 15 %- kal nı a haematoma, és ún. ultra-early haemostaticus terápiával mérsékelve a korai haematoma expanziót javítható mind a neurológiai kimenetel, mind a mortalitás (24). Míg ε-aminocapronsavval és tranexamsavval (fibrinolysist gátló hatásuk révén) elsısorban az alvadék stabilizálása érhetı el, addig alvadékképzıdés elısegítésére elınyösebb lehet a rfviia, mivel a korai haematoma növekedés fázisában adva meggátolhatja a másodlagos rávérzést az ischaemiás penumbralis régióban. Traumát szenvedett betegeink egyikénél a kiterjedt agyállományi vérzés expanziója koponya CT-vel nyomon követve szintén elkerülhetı volt rfviia beadásával. A perioperatív halálozás oka 10%-ban vérzés (16). Mőtéti vérzés rfviia-val történt csillapításáról számos eseti közlés jelent meg colectomia, prostatectomia, cervix carcinoma, ulcus, aorta mőtét kapcsán (1, 18, 44, 45). Friederich (5) kettıs vak, randomizált, placebo kontrollált vizsgálatot végzett 36 retropubicus prostatectomián átesett, nem haemophiliás, normál haemostaseologiai funkciójú felnıtt betegnél 20, illetve 40 µg/ttkg rfviia intraoperatív adásával, és a perioperatív vérvesztés szignifikáns (p < 0,001) csökkenését találta. Gyermekek jó hatásfokú mőtéti vérzéscsillapításáról 2000-ben Al-Douri szá-

8 molt be egy Blalock-Taussig-shuntmőtétre került 2,5 éves kisgyermeknél (2) és öt nyitott szívmőtéten átesett, priméren nem coagulopathiás, nem haemophiliás betegnél (1). Beadás után 30 perccel a FVII vérszint átlagosan 18,5-szeresére emelkedett, és minden betegnél csökkent a vérzés intenzitása. Tobias (40) pitvari septum defektus rekonstrukciós mőtéte után fellépett súlyos coagulopathiában csillapította sikeresen a posztoperatív vérzést és alvadászavart 70 µg/kg adásával egy négyhónapos csecsemınél. Razon (35) vizsgálatában 5 szívmőtéten átesett gyermeknél az átlagosan 9,8 ml/ttkg/óra intenzitású vérzés a rfviia beadása után 2 ml/ttkg/órára csökkent a transzfúzió igény szignifikáns mérséklıdése mellett, miközben a prolongált prothrombin idı minden gyermeknél normalizálódott. Heisel (9) 5 gyermeknek adott agytumor eltávolítás során uralhatatlan vérzés miatt átlag 118 µg/ttkg dózisban rfviia-t és minden betegnél a haemorrhagia mérséklıdését érte el. Veldman (43) két koraszülött csecsemınél alkalmazott rfviia-t a posztoperatív szakban fellépett súlyos diffúz máj-, lép- és tüdıvérzés esetén 150, illetve 200 µg/ttkg kétszeri bolusban. A felnıtteknél javasolt dózisnál nagyobb adag alkalmazását a készítmény magasabb gyermekkori clearance-e és rövidebb felezési ideje miatt tartja célszerőnek. A jól idızített korai alkalmazással elérhetı jobb terápiás eredményt támasztja alá az a saját megfigyelésünk, hogy legkorábban mőtıi körülmények közt észlelt vérzéses hemodinamikai zavarban alkalmazva rfviia-t, értünk el legmarkánsabb vérzéscsillapító hatást. Ezek a kis esetszámú közlések ugyan meggyızıek, azonban nem alapulnak kellı mértékben objektív bizonyítékokon. A nem akkreditált alkalmazás teoretikus veszélyét két fı probléma okozhatja: részben az általa indukált szisztémás coagulatio kérdése, másrészt a készítmény mellékhatásai. Az eddigi közlések szerint a készítmény nem okoz szignifikáns szisztémás alvadás aktiválódást (4, 21), és többezer dózis beadása után is elenyészınek (<4%) találták a mellékhatás incidenciát, amit 1%-nál kisebb arányban lehetett szoros összefüggésbe hozni a szerrel (19, 26). 1996 és 2000 között 140.000-nél több dózis beadása során 7 myocardialis infarctust, 4 cerebrális ischaemiás epizódot és 4 további (pulmonalis, mélyvénás) thrombosisos szövıdményt detektáltak, döntı több-

9 ségében thrombosis rizikófaktorral halmozottan terhelt betegeknél (32). Extrém nagy mennyiségő, 800 µg/kg összdózis (az effektív dózis 40-szerese) alkalmazásakor sem thrombosist észleltek, hanem terápia refrakteritást, melynek oka antitest képzıdése volt a készítménnyel szemben (22). Ez a kitőnı terápiás hatékonyság elenyészı mellékhatás profillal, felhívja azonban a figyelmet a coagulatiós paraméterek (APTT, INR, fibrinogén, thrombocytaszám, D-dimer) monitorozására, magas thrombosis rizikójú betegeknél egyidejő EKG-monitorozással. A rfviia monitorozására nincs specifikus laboratóriumi teszt. A FVII:c mérése rendkívül drága. Mivel azonban beadása után az INR szuprafiziológiás tartományba emelkedik, mérése segít annak eldöntésében, hogy thrombosis veszély nélkül beadható-e egy második bolus (ha INR < 100%, akkor igen) (10). A monitorozás azonban napjainkban még leginkább klinikai, ezáltal meglehetısen szubjektív és bizonytalan. Ez a szövıdményektıl való fokozott félelem miatt olyan esetekben is a szer mellızéséhez vezethet, amikor beadása életmentı lehetne. A rfviia alkalmazásának egyik meghatározó szempontja a készítmény költségvonzata. Vitathatatlanul a drága gyógyszerek kategóriájába tartozik és milliós nagyságrenddel növelheti a kórházi kezelés kiadásait. Figyelembe véve azonban a legdrágább kezelés, az intenzív ellátás, valamint a respirátor terápia idıtartamának lerövidülését, a vérkészítmények bizonyos hányadának eliminációját, saját elemzésünk eredményei szerint mindez már önmagában biztosíthatja a rfviia árának megtérülését. Mindezeken a gazdasági szempontokon túl sem hangsúlyozható eléggé a készítmény életmentı értéke, valamint a transzfúzió és prolongált gépi lélegeztetés potenciális szövıdményeinek kivédésével biztosítható haszon, részben a kórházi költségvetés, leginkább pedig a betegek életesélyeinek javulása szempontjából és számára. Összegzés Az uralhatatlan akut vérzések nagy mortalitási rizikót képviselnek a gyermekés felnıtt populációban egyaránt. A gyors és hatékony vérzéscsillapítás életmentı értékő. A gátlótestes haemophiliában és Glanzmann-thrombastheniában törzskönyvezett rfviia erélyes vérzéscsillapító hatása révén egyre kiterjedtebben kerül alkal-

10 mazásra nem akkreditált indikáció alapján is meggyızı klinikai eredményekkel. Sajnos, még napjainkban sincs kontrollált multicentrikus, nagy betegszámú tanulmányon alapuló objektív és általános érvényő szakmai irányelv, jól dokumentált indikáció és dozírozás, specifikus és szenzitív módszer a hatás-mellékhatás profil objektív nyomon követésére. Ennek jogi és etikai konzekvenciáin túl a rfviia terápia magas költségei is fokozott terhet rónak a beadást klinikai meggyızıdéssel és alapos megfontolással, a beteg érdekei prioritását szem elıtt tartó orvosra, illetve az alkalmazást végzı betegellátó osztályra. Az eddigi klinikai tapasztalatok alapján a korrekt indikációval, helyes idızítéssel és adekvát adagolással történı alkalmazás a jelenlegi magas gyógyszerköltség ellenére is hosszú távon mind anyagilag, mind a kimenetel szempontjából a megtérülés reális esélyét teremti meg a lerövidülı kórházi kezelés és a csökkenı szövıdmények révén. Az objektív bizonyítékok azonban feltételezik és sürgetik a prospektív vizsgálatokat. Nagy betegszámon alapuló csoportkontrollos tanulmányok hiányában azonban ezekben az esetekben elengedhetetlen a fokozott körültekintés, egyéni mérlegelés és az indikáció pontos dokumentálása. Irodalom 1. Al-Douri, M.: The Use of Recombinant Factor VIIa in Controlling Surgical Bleeding in Non-Haemophiliac Patients. Pathophysiol Haemost Thromb 32, suppl 1, 41-46, 2002. 2. Al-Douri, M., Shafi, T., Al-Khudairi, D. et al.: Effect of the administration of recombinant activated factor VII (rfviia, NovoSeven ) in the management of severe uncontrolled bleeding in patients undergoing heart valve replacement surgery. Blood Coagul Fibrinolysis 11, suppl 1, S121-S127, 2000. 3. Bernstein, D. E., Jeffers, L., Erhardtsen, E. et al.: Recombinant factor VIIa corrects prothrombin time in cirrhotic patients: a preliminary study. Gastroenterology 113, 1930-1937, 1997. 4. Dunn, C. J., Spencer, C. M.: Recombinant factor VIIa. BioDrug 12, 71-77, 1999.

11 5. Friederich, P. W., Henny, C. P., Messelink, E. J. et al.: Effect of recombinant activated factor VII on perioperative blood loss in patients undergoing retropubic prostatectomy: a double-blind placebo-controlled randomised trial. Lancet 361, 201-205, 2003. 6. Goodnough, L. T.: Treatment of critical bleeding in the future intensive care unit. Int Care Med 28, S221, 2002. 7. Hedner, U.: Recombinant activated factor VII as a universal hemostatic agent. Blood Coagul Fibrinolysis 9, suppl 1, S147-S152, 1998. 8. Hedner, U., Ingerslev, J.: Clinical use of recombinant FVIIa (rfviia). Transfus Sci 19, 163-176, 1998. 9. Heisel, M., Nagib, M., Madsen, L. et al.: The Use of Recombinant Factor VIIa (rfviia) To Control Intraoperative Bleeding in Pediatric Brain Tumor Patients. Blood 100, 11, 711, 2002. 10. Heuer, L., Blumenberg, D.: Recombinant factor VIIa a new option in intractable bleeding? International J Int Care 10, 2, 73-80, 2003. 11. Ingerslev, J., Kristensen, H. L.: Clinical picture and treatment strategies in factor VII deficiency. Haemophilia 1998, 4, 689-696. 12. Kahn, M. L., Nakanishi-Matsui, M., Shapiro, M. J. et al.: Protease-activated receptros 1 and 4 mediate activation of human platelets by thrombin. J Clin Invest 1999, 103, 879-887. 13. Kenet, G., Walden, R., Eldad, A. et al.: Treatment of traumating bleeding with recombinant factor VIIa. Lancet 354, 1879, 1999. 14. Key, N. S., Aledort, L. M., Beardsley, D. et al.: Home treatment of mid to moderate bleeding episodes using recombinant factor VIIa (Novoseven) in haemophiliacs with inhibitors. Thromb Haemost 80, 912-918, 1998. 15. Kjalke, M., Ezban, M., Monroe, D. M. et al.: High-dose factor VIIa increases initial thrombin generationand mediates faster platelet activation in thrombocytopenia-like conditions in a cell-based model system. Br J Haematol 114, 114-120, 2001. 16. Laffan, M., O Connell, N. M., Perry, D. jr. et al.: Analysis and results of the

12 recombinant factor VIIa extended-use registry. Blood Coagul Fibrinolysis 14, suppl 1, S35-S38, 2003. 17. Lewis, B., O Leary, M., Vinh, T.: Successful use of rfviia (NovoSeven) to reverse enoxaparin (levonox) overdose in an adult patient with intracranial bleeding. Thromb Haemost 84, P2614, 2001. 18. Liem, K. S. A. E., Biesma, D. H., Ernst, S. M. P. G. et al.: Recombinant activated factor VII for false aneurysms in patients with normal haemostatic mechanisms. Thromb Haemost 82, 150-151, 1999. 19. Lusher, J., Ingerslev, J., Roberts, H. et al.: Clinical experience with recombinant factor VIIa. Blood Coagul Fibrinolysis 9, 119-128, 1998. 20. Lynn, M., Jeroukhimov, I., Klein, Y. et al.: Updates in the management of severe coagulopathy in trauma patients. Int Care Med 28, S41-S47, 2002. 21. Macik, B. G., Lindley, C. M., Lusher, J. et al.: Safety and initial clinical efficacy of three dose levels of recombinant activated factor VII (rfviia): results of a phase I study. Blood Coagul Fibrinolysis 4, 521-527, 1993. 22. Mariani, G., Testa, M. G., Di Paolantonio, T., Molskov Bech, R., Hedner, U.: Use of recombinant, activated factor VII in the treatment of congenital factor VII deficiencies. Vox Sang 1999, 77, 131-136. 23. Mayer, S. A.: Intracerebral hemorrhage: natural history and rationale of ultraearly hemostatic therapy. Int Care Med 28, S235-S240, 2002. 24. Mayer, S. A.: Ultra-Early Hemostatic Therapy for Intracerebral Hemorrhage. Stroke 34, 224-229, 2003. 25. Mikos, B.: Az intracerebralis vérzések kezelésének megfontolásai. Gyermekaneszt Int Ter V (1), 9-17, 2005. 26. Mikos, B., Kiss, K., Bolyos, A., Süveges, L., Halász, K., Ormay, C.: Rekombináns VII. véralvadási faktor koncentrátum alkalmazása a gyermekek traumás vérzésének csillapítására. Magyar Traum Ortop Kézseb Plasztikai Seb 3, 254-265, 2006. 27. Mikos, B., Ormay, C.: Rekombináns aktivált VII. alvadási faktor alkalmazása gyermekek súlyos vérzéseinek csillapításában. Aneszt Int Ter 34, (2), 12-22,

13 2004. 28. Monroe, D. M., Hoffman, M., Allen, G. A. et al.: The factor VII-platelet interplay: effectiveness of recombinant factor VIIa in the treatment of bleeding in severe thrombocytopathia. Semin Thromb Hemost 2000, 26, 373-377. 29. Morenski, J. D., Tobias, J. D., Jimenez, D. F.: Recombinant activated factor VII for cerebral injury-induced coagulopathy in pediatric patients. J Neurosurg 98, 611-616, 2003. 30. Nemes, L., Pitlik, E.: Haemophilia. In: Boda, Z. (szerk.): Thrombosis és vérzékenység. Medicina Könyvkiadó Rt., Budapest p119-164, 2006. 31. O Neill, P. A., Bluth, M., Gloster, E. S. et al.: Successful Use of Recombinant Activated Factor VII for Trauma-Associated Hemorrhage in a Patient without Preexisting Coagulopathy. J Traum 52, 400-405, 2002. 32. Peters, M., Heijboer, H.: Treatment of a patient with Bernard-Soulier syndrome and recurrent nosebleeds with recombinant factor VIIa (letter). Thromb Haemost 80, 352, 1998. 33. Pfiegler, Gy.: Ritka coagulopathiák. In: Boda, Z. (szerk.): Thrombosis és vérzékenység. Medicina Könyvkiadó Rt., Budapest, 2006, 180-188. 34. Rapaport, S. I.: Coagulation problems in liver disease. Blood Coagul Fibrinolysis 11, suppl 1, S69-S74, 2000. 35. Razon, Y., Erez, E., Vidne, B. et al.: Recombinant factor VIIa (NovoSeven ) as a hemostatic agent aftersurgery for congenital heart disease. Pediatr Anesth 15, 3, 235-240, 2005. 36. Rock, G., Wells, P.: New concepts in coagulation. Crit Rev Clin Lab Scienc 34, 475-501, 1997. 37. Shapiro, A. D., Gilchrist, G. S., Hoots, W. K. et al.: Prospective, randomised trial of two doses of rfviia (NovoSeven) in haemophilia patients with inhibitors undergoing surgery. Thromb Haemost 80, 773-778, 1998. 38. Tcheng, W. Y., Donkin, J., Konzal, S., Wong, W. Y.: Recombinant factor VIIa prophylaxis in a patient with severe congenital factor VII deficiency. Haemophilia, 10, 295-298, 2004.

14 39. Tengborn, L., Petruson, B.: A patient with Glanzmann thrombasthenia and epistaxis successfully treated with recombinant factor VIIa. Thromb Haemost 75, 981-982, 1996. 40. Tobias, J. D., Berkenbosch, J. W., Russo, P.: Recombinant factor VIIa to treat bleeding after surgery in an infant. Pediatr Crit Care Med 4, 49-51, 2003. 41. Van Den Berg, H. M., Fischer, K., Mauser-Bunschoten, E. P. et al.: Long-term outcome of individualized prophylactic treatment of children with severe haemophilia. Br J Haematol 112, 561-565, 2001. 42. Van der Sande, J. J., Veltkamp, J. J., Boekhout-Mussert, R. J. et al.: Head injury and coagulation disorders. J Neurosurg 49, 357-365, 1978. 43. Veldman, A., Fischer, D., Voigt, B. et al.: Life-threatening hemorrhage in neonates: management with recombinant activated factor VII. Int Care Med 28, 1635-1637, 2002. 44. Vlot, A. J., Mackaay, A. J. C., Kramer, M. H. H. et al.: Treatment of a severely bleeding patient without preexisting coagulopathy with activated recombinant factor VII. Am J Med 108, 421-422, 2000. 45. White, B., McHale, J., Ravi, N. et al.: Successful use of recombinant FVIIa (NovoSeven) in the management of intractable post-surgical intraabdominal haemorrhage. Br J Haematol 107, 677-678, 1999. Levelezési cím: E-mail: Mikos Borbála dr. Borsod-Abaúj-Zemplén megyei Gyermekegészségügyi Központ 3501 Miskolc, P. f.: 188. mikos.gyekint@bazmkorhaz.hu