Veleszületett és szerzett vérzékenységek

Átírás

1 Veleszületett és szerzett vérzékenységek Dr. Schlammadinger Ágota DEOEC II. Belklinika Sürgősségi orvostan tanfolyam, február 8.

2 A véralvadásban szerepet játszó tényezők Érfal vazokonstrikció thrombogen felszín Thrombocyta adhézió aggregáció Alvadási faktorok

3 A vérzékenységek felosztása Érfal eredetű Thrombocyta eredetű Coagulopathiák Thrombocytopeniák Thrombocytopathiák

4 Vascularis vérzékenység A kis erek falának kórosan megnőtt áteresztőképessége következtében kialakult vérzékenység. Klinikailag jellemzők a kis nyálkahártya- és bőrvérzések (petechiák, purpurák). A thrombocyták száma és működése valamint az alvadási tesztek normálisak.

5 Vascularis vérzékenység ÖRÖKLETES Érfejlődési rendellenesség M. Osler M. Fabry Kasabach-Merrit Ataxia teleangiectasia Kötőszöveti betegség Ehlers-Danlos Pseudoxanthoma elasticum Marfan szindróma SZERZETT Mechanikai purpura Purpura senile Gardner-Diamond sy. Steroid kezelés Skorbut Amyloidosis Vasculitisek

6 Herediter haemorrhagiás teleangiectasia (Osler-Rendu-Weber kór) KRITÉRIUMOK: 1. Spontán, ismétlődő orrvérzések 2. Teleangiectasiák: ajkak, szájüreg, ujjak, orr 3. Viscerális léziók: gastrointestinalis teleangiectasiák, pulmonalis, hepatikus, cerebralis és gerinc AV malformációk 4. Pozitív családi anamnézis 3 kritérium: biztos a diagnózis 2 kritérium: lehetséges a diagnózis 1 kritérium: nem valószínű

7 Pulmonális AV fistula

8 A vérzékenységek felosztása Érfal eredetű Thrombocyta eredetű Coagulopathiák Thrombocytopeniák Thrombocytopathiák Thrombocytaszám, vérzés idő (Ivy, PFA-100)

9 Thrombocytopeniák

10 Veleszületett thrombocytopeniák May-Hegglin/Fechtner/Sebastian/Epstein sy.: Macrothrombocytopenia+neutrophil inclusios testek / halláskárosodás / nephritis / cataracta. MYH9 mutáció. Mediterrán thrombocytopenia (Bernard- Soulier carrier) Velocardiofacialis/DiGeorge sy. (GPIb mutáció) Thrombocytopenia with absent radii (TAR) sy. Wiskott-Aldrich sy.: Microthrombocyták, immundeficiencia, ekzema. Bernard-Soulier sy. Szürke thrombocyta sy. vwd2b Blood, 2004; 103:393

11 Szerzett thrombocytopeniák CSÖKKENT KÉPZÉS Vírusfertőzés Szepszis Alkohol Gyógyszer Kemoterápia Myelodysplasia Myelofibrosis Aplasticus anaemia Malignus haematológiai betegség Solid tumor csontvelői érintettséggel FOKOZOTT PUSZTULÁS 1. Immun: ITP Újszülöttkori alloimmun thrombocytopenia Posttransfusios purpura 2. Nem immun: Hypersplenia Consumptio DIC, TTP, HUS

12 Veleszületett thrombocytopathiák RECEPTOR HIÁNY / CSÖKKENT MŰKÖDÉS Bernard-Soulier betegség GPIb/IX/V (VWF) receptor Glanzmann thrombasthenia GPIIb/IIIa (fibrinogen) receptor Kollagén receptor STORAGE POOL BETEGSÉG α granulum hiány szürke thrombocyta sy., denz granulum (δ) hiány, α + δ granulum hiány ENZIMDEFEKTUS Aspirin-like betegség: (cyclooxigenáz / thromboxan szintetáz defektus

13 Szerzett thrombocytopathiák Gyógyszerek: Aspirin NSAID Thienopyridinek (ticlopidine Ticlid, clopidogrel Plavix) Dipyridamol (Persantine, Asasantin) Uraemia Krónikus májbetegség Haematológiai kórképek (myeloproliferatív betegségek, dysproteinaemiák)

14 Von Willebrand betegség A von Willebrand faktor (VWF) mennyiségi vagy minőségi zavara által okozott örökletes vérzékenység. A VWF multimer szerkezetű óriás glikoprotein ( kd). A VWF funkciója: Nagy nyíróerejű áramlási viszonyok között (mikrocirkuláció is!) a thrombocyták és sérült érfal közötti kapcsolat létrehozása. A FVIII stabilizálása.

15 Von Willebrand betegség tünettana Bőr- és nyálkahártya vérzések. Orrvérzés, fogínyvérzés, bőrön kis traumára suffusiók. Sérülések után elhúzódó vérzés. Foghúzást, műtétet követő vérzés (tonsillectomia!). Meno-metrorrhagia, postpartum vérzés. Haematuria. Gastrointestinális vérzés. Ízületi vérzések ritkák (3-as ill. 2N típus) Gyakori a rebleeding. Vashiány anaemia. A vérzések gyakorisága az életkorral változik: az orrvérzés gyermekkorban, az angiodysplasiás eredetű gastrointestinális vérzés 50 éves kor felett gyakoribb. Heyde szindróma (aorta stenosishoz társuló szerzett Willebrand betegség, angiodysplasiából származó vérzés).

16 A Willebrand betegség klasszifikációja Név 1-es típus (60-80%) (autoszomális domináns, inkomplett penetrancia) 3-as típus (1-5%) (autoszomális recesszív) 2A (autoszmális domináns) 2B (autoszomális domináns) 2M (autoszomális domináns) 2N (autoszomális recesszív) Kvantitatív deficiencia Kvalitatív deficiencia: 2-es típus (10-30%) Sadler JE. Thrombosis and Hemostasis 1994; 71:520-5 Jellemzők Részleges kvantitatív hiány: a VWF mennyisége és az aktivitási jellemzők arányosan csökkennek Teljes VWF hiány A nagy molekulatömegű multimerek hiánya miatt csökken a VWF-függő thrombocyta funkció Fokozott kötődés a thrombocyta GPIb receptorhoz, thrombocyta-vwf aggregátumok, a nagy VWF multimerek eltűnése a keringésből, thrombocytopenia Csökkent VWF-függő thrombocyta funkció normál multimer mintázat mellett Csökkent FVIII kötési képesség

17 A von Willebrand betegség terápiája 1. Általános intézkedések (NSAID kerülése, a beavatkozások vérzékeny betegek ellátásában jártas centrumokban történjenek, alapos sebellátás, kellő idejű posztoperatív obszerváció) 2. Nem transzfúziós kezelési módok 3. Transzfúziós kezelés

18 Nem transzfúziós kezelési módok 1. DDAVP 2. Fibrinolysis gátlók 3. Hormon kezelés

19 DDAVP Hatásmechanizmus: Felszabadítja az endogén VWF-t az endothelialis raktárakból. 1-deamino-8-D-arginin vazopresszin (desmopressin) Alkalmazási mód: Intravénás: 0,3 µg/kg ml fiziológiás sóinfúzióban Subcutan: 0,3 µg/kg Orrspray: 300 µg (150 µg) Tesztinfúzió javasolt

20 A DDAVP hatása 1-es típusú Willebrand betegségben Átlagos faktorszint emelkedés: 3-5 x Csúcskoncentráció infúzió után: Iv.: min Sc.: min Hatástartam: 8-10 óra Ismétlés: óránként, 2-4 alkalommal

21 A DDAVP előnyei A hatékonyság jól monitorozható illetve megjósolható tesztinfúzió és in vitro tesztek segítségével. Jól tolerálható, kevés mellékhatása van (kipirulás, tachycardia, fejfájás, ritkán: hyponatraemia, görcsök, stroke, AMI). Biztonságos, nem jár a vírusátvitel veszélyével.

22 Fibrinolysis gátlók Hatásmechanizmus: A lizin szintetikus analógjai, a plazminogénhez kötődve annak fibrinhez kapcsolódását illetve a plazminogén-plazmin átalakulást gátolják. Alkalmazási terület: kiegészítő kezelésként menorrhagiában, szájüregi illetve gastrointestinális vérzésekben. Kontraindikáltak: húgyúti vérzésben. Hatóanyag Név/kiszerelés Dózis Adagolási rend tranexamsav ε-aminokapronsav Exacyl tabl., inj., oldat Acepramin granulátum, inj mg/kg 8-12 óránként mg/kg 4-6 óránként

23 Hormon készítmények Jó hatásúak menorrhagiában. A z endometriumra kifejtett hatás érvényesül, függetlenül a VWF szinttől. Megakadályozzák a corpus luteum haemorrhagicumból eredő vérzéseket. Egyes esetekben hatékonynak bizonyultak angiodysplasiás eredetű gastrointestinális vérzésben.

24 Transzfúziós kezelési módok 1. Vírusinaktivált közepes és nagy tisztaságú FVIII/VWF koncentrátumok Haemate P 2. Thrombocyta koncentrátum 3. rfviia

25 Faktorkoncentrátumok adagolása Mannucci PM, N Engl J Med, 2004, 351: A vérzés típusa Dózis (IU/kg) Az alkalmazás rendje Céltartomány Nagy műtét Naponta egyszer A FVIII:C >50 NE/dl a teljes sebgyógyulásig (5-10 nap) Kis műtét Naponta egyszer vagy másodnaponta A FVIII:C >30 NE/dl a teljes sebgyógyulásig (2-4 nap) Foghúzás 30 Egyetlen adag A FVIII:C >50 NE/dl legalább 12 órán át Spontán vérzés Naponta FVIII:C >30NE/dl a vérzés megszűnéséig

26 Kezelési ajánlatok összefoglalása az egyes Willebrand betegség típusokban Típus Ajánlott kezelési mód Kiegészítő kezelés 1 DDAVP/ FVIII/vWF koncentrátum Fibrinolysis gátlók, hormon terápia 2A FVIII/vWF koncentrátum/ddavp Fibrinolysis gátlók, hormon terápia 2B FVIII/vWF koncentrátum Fibrinolysis gátlók, hormon terápia 2M FVIII/vWF koncentrátum/ddavp Fibrinolysis gátlók, hormon terápia 2N FVIII/vWF koncentrátum/ddavp Fibrinolysis gátlók, hormon terápia 3 FVIII/vWF koncentrátum Thrombocyta koncentrátum, fibrinolysis gátlók, hormon terápia 3-as típus, alloantitestekkel Rekombináns VIII-as faktor Rekombináns aktivált VII-es faktor

27 A vérzékenységek felosztása Érfal eredetű Thrombocyta eredetű Coagulopathiák Thrombocytopeniák Thrombocytopathiák Alvadási idők: PI, APTI, TI

28 COAGULOPATHIÁK

29 COAGULOPATHIÁK VELESZÜLETETT FVIII (APTI ) FIX (APTI ) FXI (APTI ) FV (PI, APTI ) FVII (PI ) FX (PI, APTI ) FII (PI, APTI ) FI (PI, APTI, TI ) FXIII SZERZETT Gátlótest haemophilia Májbetegség DIC Gyógyszer Kumarin Heparin thrombolysis

30 Haemophilia Veleszületett Szerzett (gátlótest haemophilia) Inhibitor nélkül Inhibitorral (gátlótestes haemophilia)

31 HAEMOPHILIA: FVIII : Haemophilia A (kb. 1: 5000 újszülött fiúgyermekre) FIX : Haemophilia B (kb. 1:30000 újszülött fiúgyermekre ÖRÖKLŐDÉSMENET X-hez kötött recesszív TÜNETEK: izületi vérzések haemophiliás arthropathia izomvérzések (iliopsoas vérzés, compartment sy.!) haematomák haematuria gastrointestinalis vérzés orrvérzés szájüregi vérzés intracranialis vérzés LABOR: APTI PI, TI norm. vérzés idő norm. FVIII:C vagy FIX:C

32 Haemophilia A és B Enyhe Középsúlyos Súlyos >5% 1-5% <1% A vérzés ritka. Spontán vérzés nincs. Trauma, műtét, foghúzás után vérzik. A vérzékenység súlyossága változó Kis beavatkozások, traumák után vérzés Gyakori vérzések (havi 2-4x) Spontán bevérzésekkel kell számolni

33 A haemophilia kezelése Mihamarabbi korrekció - otthoni kezelés! Desmopressin (enyhe haemophilia A) Faktorkoncentrátumok Kiegészítő kezelés: fibrinolysis gátlók, hormonkészítmények

34 Faktorkészítmények Rekombináns FVIII: ReFacto, Recombinate, Kogenate, FIX: Benefix Plazma eredetű Közepes tisztaságú (<100 U/mg): Koate DVI Nagy tisztaságú ( U/mg): Humafactor-8 vagy 9, Haemoctin SDH, Octanate, Alphanate, Beriate-P, Fahndi, Immunine Ultra-tiszta ( U/mg): Monoclate-P, Hemofil M, Octanative-M

35 Egyszeri dózis FVIII: 1 IU/kg a faktorszintet 2%-kal emeli % korrekció x testsúly (kg) x 0.5 = # IU Plazmaeredetű FIX: 1 IU/kg a faktorszintet 1%-kal emeli % korrekció x testsúly (kg) = # IU rfix: IU emeli a faktorszintet 1%-kal % korrekció x testsúly (kg) x = # IU

36 Elérendő faktorszintek Haemophilia A elérendő faktorszint Haemophilia B elérendő faktorszint Enyhe vérzés (orrvérzés, fogíny, korai ízületi stb.) 30% 20% Nagyobb vérzés (kiterjedt haematoma, ízületi, GI) 50% 40% Életet veszélyeztető vérzés, intracraniális vérzés, műtét % 60%

37 Inhibitor Faktorkészítményekre nem megfelelő klinikai válasz Rövidebb féléletidő A betegek rendszeres kontrollja szükséges Általában 9-50 expozíció után alakul ki Rekombináns készítmény mellett gyakrabban Alacsony titerű (< 5 (10) B.E.) és magas titerű (> 5 (10) B.E.) antitest Low responder -ek és high responder -ek

38 Gátlótestes haemophiliások kezelése Nagy dózisú FVIII vagy FIX Porcine FVIII (Hyate C) Bypass agents : Aktivált prothrombin komplex koncentrátumok - apcc: FEIBA, Autoplex T: (FVII, FIX, FX, FXI, FII) 75 U/kg naponta kétszer, 200 U/kg/nap dózist ne haladja meg (thrombogen!). Rekombináns aktivált FVII (Novoseven): μg/kg 2-3 óránként. Immun tolerancia indukció

39 Gátlótest haemophiliások kezelése 1, A vérzés kontrollálása apcc rfviia 2, Immunszupresszív kezelés steroid cyclophosphamid cyclosporin nagy dózisú immunglobulin

40 rfviia Rekombináns technológiával előállított aktivált FVII. Szöveti faktor dependens és independens úton létrejövő thrombin kiáramlás ( thrombin burst ), fibrinolysis gátlás (TAFI). Hatása az aktivált thrombocyták felszínén alakul ki, az érfalsérülés helyére lokalizált. Biztonságos. Rövid féléletidő (2,7 óra), 2-3 óránkénti adagolás. Indikáció: gátlótestes haemophiliások vérzéseinek kezelése. Dózis: µg/kg. FVII deficiencia. Dózis: µg/kg, 12 óránként.

41 rfviia egyéb alkalmazási területei Thrombocytopeniák Thrombocytopathiák (pl. Glanzmann thrombasthenia, Bernard-Soulier kór, uraemia) Súlyos von Willebrand betegség Egyéb ritka veleszületett vagy szerzett vérzékenység (FXI, FX) Anticoagulans terápia felfüggesztése (kumarin, fondaparinoux) Májelégtelenség Gastrointestinális vérzés Koponyaűri vérzés Traumás vérzések Nagy vérvesztéssel járó műtéteknél a vérigény csökkentése (pl. májtranszplantáció, prostatectomia) Csontvelőtranszplantációt követő vérzés

42 Esetismertetés K.A. 28 éves nőbeteg proteinuria 2000: vesebiopszia: mesangiális proliferatív glomerulonephritis 2002: nephrosis szindróma. Immunszupresszív kezelés indul (steroid + cyclophosphamid). Remisszió. 2003: 7g/nap fehérjeürítés miatt cyclosporin + steroid kezelés. A cyclosporint gastrointestinális mellékhatások miatt később leállítják március-április: ovuláció indukció. Fokozódó ödémák, progrediáló veseelégtelenség. Immunológiai vizsgálatok SLE-t igazolnak. Cyclophosphamid + steroid kezelés május: GFR 8 ml/min. Haemodialízis indul május-június: több alkalommal sikertelen Cimino fistula készítési kísérlet a bal karon. Vérzéses szövődmény nincs.

43 Esetismertetés július 22.- augusztus 3.: Érsebészeti osztályon jobb oldali cubitalis fistula sikeres kialakítása. A seb környezetében ismételten haematomák alakulnak ki, többszöri feltárás, újravérzések. A sebet nyitva kezelik, öklömnyi szövethiány jön létre. A jobb comb mediális oldalán nagy kiterjedésű haematoma jelenik meg spontán, trauma nélkül. Sebészeti feltárás. Az újravérzések miatt ezt a sebet is nyitva kezelik augusztus 2.: a bal combon növekvő haematoma jelenik meg. A beteget Nephrológiai Osztályra adják át. Haemostasis vizsgálatok negatívak. A súlyos vérzékenység miatt a haemodialízist felfüggesztik. Ismételt transzfúziók mellett vérzéscsillapítás céljából friss fagyasztott plazmát, rekombináns aktivált VII-es faktort (Novosevent) és tranexamsavat (Exacylt) kap. Immunszupresszív kezelés indul augusztus 9.: Átvétel a Debreceni Egyetem II. Belklinikájára.

44

45 Felvételi laboratóriumi adatok hgb 53 g/l ( g/l) htc 0,16 (0,36-0,48) MCV 96 fl (80-99) fvs 25,4 G/l (4,8-10,8 G/l) thr 235 G/l ( G/l) Na 132 mmol/l ( mmol/l) K 6,2 mmol/l (3,5-5,3 mmol/l) Cl 105 mmol/l ( mmol/l) Ca 2,08 mmol/l (2,1-2,6 mmol/l) vc 5,5 mmol/l (3,6-6,0 mmol/l) urea 39,2 mmol/l (3,6-7,2 mmol/l) kreatinin 549 µmol/l ( mmol/l) totál protein 43 g/l (60-80 g/l) albumin 17 g/l (30-60 g/l) LDH 1686 U/l ( U/l) IgG 12,4 g/l ( g/l) IgA < 0,14 g/l (0,7-3,7 g/l) IgM 0,42 g/l (0,4-2,4 g/l) Direkt Coombs pozitív ANF pozitív DNS ellenes antitest 73,3 U/ml (0-40 U/ml) C4 0,07 g/l (0,1-0,4) C3 0,46 g/l (0,9-1,8) Össz kompl. 12 CH50/ml (49-87) IC 329 (0-250)

46 Haemostasis eredmények Beteg 2 órás inkubáció után Kontroll PI 7.3 s 7,7s 9.3 s INR 0,78 APTI 32 s 33,6 33,2 s TI 21 s 17.2 s Fibrinogén 2.53 g/l 1,5-4 g/l Thrombocytaszám: 235 G/l G/l PFA-100 Koll/ADP 70 s s Koll/adrenalin 76 s s Thrombocyta aggregáció: valamennyi aggregáló anyaggal teljes aggregáció

47 FXIII elleni gátlótest igazolása Paraméter Beteg Normál Thromboelastograph (TEG) Urea oldékonyság 2 órán belül > 24 óra FXIII aktivitás (%) FXIII antigén (mg/l) < , Gátlótest igazolása (Dr.Ajzner Éva): A FXIII B alegysége ellen irányuló, IgG típusú antitest, mely nem gátolja a FXIIIA alegységének aktivitását és a thrombin indukálta FXIII aktivációt. Oldódási idő: 8 perc Oldódási idő: 41 perc Feltehetőleg a FXIII clearance-t fokozza. beteg kontroll

48 rfviia (Novoseven) transzfúzió = 1 E FFP = 1 E steroid cyclophosphamid immunglobulin cyclosporin anti-cd20 4x240 E (80µg/kg) 2x120 E (40 µg/kg) 500 mg 16 mg Medrol 200 mg 2x50 mg 50 mg 3 x 25 mg (3 x 0,4 g/kg) 2 x 150 mg (2 x 2,5 mg/kg) 1x 400 mg hemoglobin szint (g/l) és FXIII aktivitás (%) Plazmaferezis Fibrogammin 3750 E Fibrogammin 4000 E Plazmaferezis Fibrogammin 1000 E FXIII (% ) hem oglobin (g/l) Napok

49 DIC Szisztémás thrombohaemorrhagiás szindróma A koagulációs rendszer aktiválódása A természetes antikoagulánsok (AT, PC) felhasználódása Az alvadási faktorok felhasználódása/lebomlása, thrombocytopenia A fibrinolysis aktiválódása

50 A DIC OKAI Nőgyógyászati: abruptio placentae, magzatvíz embolia, halott magzat szindróma, eclampsia etc. Szepszis (meningococcus, pneumococcus etc.) Vírusinfekciók (HIV, fulmináns hepatitis, varicella) Transzfúziós reakció (inravascularis haemolysis) Nagy szövetsérülés: súlyos égés, polytrauma, koponyatrauma Malignus betegségek (tüdő, vese, prostata, GI) Malignus haematológiai kórképek (akut promyelocytás leukaemia) Vascularis malformációk (nagy haemangiomák Kasabach-Merritt sy., aorta aneurysmák)

51 A DIC LABORATÓRIUMI JELEI PI, APTI, TI Thr Fibrinogén FM FDP D-dimer ISTH kritériumok (2001) Thrombocytaszám D-dimer PI/Quick/INR Fibrinogen

52 APL, prostata npl A DIC TERÁPIÁJA 1, A kiváltó ok megszüntetése! 2, Antikoagulánsok: Heparin: 7-10E/kg/óra Antithrombin III: súlyos, szeptikus DIC, heparin nélkül! E/kg, napi 3-4x v E/óra. AT szint 100% rhapc (drotrecogin alpha) súlyos szepszisben javítja a túlélést 24 μg/kg/óra. 3, FFP: pro-és anticoagulánsok bejuttatása ml/kg 4, thrombocyta koncentrátum 1-3 E/kg (ha thr <10-20 G/l illetve G/l + vérzés) 5, Fibrinolysis gátlók ha az α2 antiplazmin <50%