1998- ban először az Egyesült Államokban került bevezetésre az első nem amphetamin típusú ébrenlétet javító szer, a modafinil. Magyarországon egyedi gyógyszerrendelés alapján két éve adható (MODASOMIL, VIGIL).
Modafinil kémia szerkezete O O CH S CH 2 C NH 2 C 15 H 15 NO 2 S 2-/(diphenylmethyl)sulfinyl/acetamide
Modafinil farmakológiája I. A Modafinil hatékonyan csökkenti, ill. megszünteti a narkolepsziában A jelentkező fokozott nappali aluszékonyságot /EDS/. Első nem amphetamin származékú stimuláns szer Az ébrenlét fokozásában kifejtett hatása enyhébb, mint az amphetamin származékoknak Alkalmazása biztonságos, nem okoz dependenciát Jól tolerálható
Modafinil farmakológiája II. A modafinil farmakológiai hatása lényegesen eltér a többi stimulánstól A A terápiás dózisú Modfinil nem kötődik az ébrenlét szabályozásban szerepet játszó: Noradrenalin Szerotonin Dopamin /DA/ GABA, Adenosin Melatonin BDZreceptorokhoz
A modafinil in vitro, a DA reuptake enzim rendszerhez kötődik Megnöveli az extracelluláris DA szintet. Hatása szelektíven az elülső Modafinil farmakológiája III. hypothalamusra korlátozódik
Modafinil szelektív kötődése Immunfluorescens vizsgálat C-fos gén az amphetamin, methylphenidate, modafinil hatás közvetlen génterméke C-fos immunreaktív jelölése Eltérő szelektivitású kötődés Lin J et.al 1996
Immunfluorescens vizsgálatok szerint a modafinil hatása lényegesen szelektívebb a központi idegrendszerben is, csak az elülső hypothalamusra korlátozódik Eltérően az amphetamintól és a methylphenidáttól a nucleus caudátusban és accumbensben nem kötődik le, az ébrenlétet a locomotor aktivitás növelése nélkül javítja.
Amphetamin származékok és a Modafinil mellékhatásainak összehasonlítása Amphetamin származékok Modafinil nyugtalanság 25-35% ingerlékenység 25-50% fejfájás 10-50 % fejfájás 10-50 % palpitáció 3-25% hányinger 1-13% insomnia 10-20% diarrhea 10-50 % anorexia 10-25% anorexia 1-5 % dyskinesis 5-25% szájszárazság 1-5 % hallucináció 2-3% psychosis 1-2%
Modafinil klinikai vizsgálata I. Multicentrikus, kettős vak, az ASDA ICD-9 kritériumainak megfelelően diagnosztizált narkolepszia betegek esetében a különböző dózisban (200, 400mg/nap) alkalmazott MODAFINIL a placebo csoporthoz képest szignifikánsan hatékonyabbnak bizonyult az EDS csökkentésében.
Modafinil klinikai vizsgálata II. A fokozott nappali aluszékonyságot szubjektív és objektív módon vizsgálták szubjektívkérdőívek: Epworth Sleepiness Scale, CGI-C (Clinical Global Impression of Change) objektív vizsgálatok MSLT, MWT
Modafinil (PROVIGIL) klinikai vizsgálata III. A vizsgálatok szignifikáns értékű EDS csökkenést mutattak Átlagos alvás latencia, MWT vizsgálat PLACEBO 200 mg* PROVIGIL 400 mg* 5,07 8,18 8,9 A vizsgálat végén a betegek hány %-a tapasztalt javulást 37% 64% 72% *szignifikáns különbség (p<0,001)
Modafinil (MODASOMIL) klinikai alkalmazása indikációja EDS terápiája narkolepsia betegségben kontraindikáció modafinillel szembeni túlérzékenység dozirosás 200 mg/nap egyszeri, vagy kétszeri adagban Maximális dózis 400mg/nap (jól tolerálható, de nem evidens a nagyobb dózis hatékonysága) Figyelmeztetés! Súlyos májbetegségben 100mg/nap Súlyos veseelégtelenségben nem ajánlott (nincs kellő info) Idősebb korban csökkentett dozis
Előadás tartalma Narkolepszia terápiás protokollja Modafinil Saját tapasztalataink a Modafinil terápiával
A MH KHK alvásdiagnosztikai és Terápiás centrumában 2001-ben vezettük be a modafinil terápiát Az ICD-1997 kritériumoknak megfelelő 67 narkolepsziás betegünknél
Alváslaboratóriumban megvizsgált betegeink Kor és nemek szerinti megoszlása Y=betegek száma N=67 67 beteget vizsgáltunk 8 13 férfi:nő arány ~ 1:1 5 5 10 1 1 6 6 5 2 3 2 10-20 20-30 30-40 40-50 50-60 60-70 70- N=67 X= életkor férfiak nők
AP: alvás paralízis, Tetrád: EDS+C+HH+AP Alváslaboratóriumban megvizsgált betegeink tünetek szerinti megoszlása ED S EDS+HH=5 beteg EDS+AP=3 beteg Tetrád=2 beteg n=67 EDS+C=13 beteg EDS = 44 beteg EDS: fokozott nappali aluszékonyság, C: cataplexia, HH: hypnagog hallucináció
Monoterápia Alkalmazott terápia indikáció: EDS, EDS+AP,EDS+HH Modafinil (MODASOMIL) 200-400mg/nap Biterápia indikáció: EDS+C Modafinil (MODASOMIL) 200-400 mg/nap clomipramin (Anafranil) 50-250 mg /nap
EREDMÉNYEK A betegek kontroll vizsgálata: Első kontroll 3 hónap Ellenőrzés: 6 hónaponként ESS, szubjektív alváskésztetés Alvásnapló (cataplexia, AP, HH) MSLT
A MODAFINIL terápia hatása: (3 hónapos kezelést követően) Epworth érték (N:67) 16 14 12 10 8 6 4 2 0 terápia előtt modafinil p=0,01
A MODAFINIL terápia hatása: (3 hónapos kezelést követően) Átlagos AL (alváslatenxia). /MSLT/ (N:67) 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 terápia előtt modafinil p=0,01
MELLÉKHATÁSOK Modasomil 200mg mellett jelentkező mellékhatások: insomnia 5 esetben (67) fejfájás 6 esetben (67) nausea 3 esetben (67)
Következtetések A modafinil a narkolepszia EDS tüneteire elsőként választandó szer (AASM practice parameterers) Minimális mellékhatások Jó tolerálhatóság Dependenciát nem tapasztaltunk