A NAPKÖZBENI ALUSZÉKONYSÁG JELENTŐSÉGE ÉS OKAI

Átírás

1 A NAPKÖZBENI ALUSZÉKONYSÁG JELENTŐSÉGE ÉS OKAI Dr. Köves Péter MH Egészségügyi Központ Alváslaboratórium EDS: legalább 3 hónapja folyamatosan fennállnak az alábbiak: - Álmosság és kimerültség érzés - Napközben erős alváskésztetés - A beteg nehezen tud ébren maradni a nap aktív időszakiban elégséges megelőző éjszakai alvás esetén is - A beteg napközben akkor is elalszik, ha nem akar aludni - A beteg akkor is elalszik, ha éber és aktív akar maradni. AASM 2007

2 Az EDS klinikai jelentősége 1. Felismerése a neurológia, a pszichiátria és az alváslaboratóriumok közös, kihívása. A hibák súlyos következményekkel járhatnak: a. Növekvő baleseti rizikó (közlekedés, munkahely). b. Kardiovaszkuláris betegségek növekvő rizikója. c. Intellektuális lemaradás és hanyatlás a kritikus életszakaszokban. d. A beteg számára végzetes, tévútra vezető diagnózisok. e. A szociális kapcsolatok zavara. 2. Klinikai képe megtévesztően változatos. 3. Hátterében mindig több tényező együttes hatását kell feltételezni. 4. Az okok egy részében a megoldás csak az alváscentrumok diagnosztikai protokolljainak igénybe vétele esetén lehet sikeres. 5. Általános terápia nincs. Az EDS-t egyénileg, a feltárt okok alapján lehet megoldani. Ez a terápiás csomag a tartós éjszakai légzéstámogatástól, a dopamin receptor agonista szereken, a krono- és fényterápián, az alváshigiénés és gyógyszer alkalmazási szabályok rendezésén keresztül, a vigilancia fokozó szerek célzott alkalmazásáig és műtéti beavatkozásig terjedhet.

3 Az EDS prevalenciája (random, postai kérdőív* Epworth >12) év korcsop n % nő/ ffi Bixler /4.2 Karacan 1976 > /4.5 Hays 1996 > /23.7 Enright* 1996 > /13 Gislason /16.7 Liljenberg /5.5 Hublin /11 Janson * /10 Asplund* 1996 > /20 Takegami* /8.8 Ohayon * 2005 > /11.6 Ohayon* /8.3 Bixler * / 9.8

4 Az EDS és a kóros kimerültség I. a. A napközbeni aluszékonyság -Passzív: kis figyelmet igénylő helyzetben, akarattal legyőzhető, szociálisan nem káros. Aktív : kifejezett figyelmi aktivitást igénylő helyzet, akarattal (korlátozottan) befolyásolható. Manifeszt: kifejezett figyelmet igénylő tevékenységet szakít meg, ellenállhatatlan, súlyos következmények (szociális kapcsolatok, teljesítmény, balesetek). -Folyamatos, időszakos (napszak),rohamszerű, váratlan, mikro alvás. -Automatikus cselekvésekkel járó amnesztikus epizód, látászavar, ingerlékenység, dysphoria, depresszió. Esetenként REM jelenségek (cataplexia, vivid hallucinációk). - Közvetett megnyilvánulások: balesetek, teljesítményromlás, családi kapcsolatok zavara. I. b. Kognitív deficit. -Diszekzekutív szindróma( gyengült végrehajtó funkciók: gyengül a hatékonyság optimalizációjának képessége kognitív feladati helyzetekben) Memória (munka- és szituatív ) károsodik, A gondolkodás flexibilitása csökken, a cél-orinentált gondolkodás és tervezés romlik. A dinamikus és interaktív gondolkodás és cselekvés képessége elvész. -A frontális lebeny deficit tünetei: Indíték csökkenés, apathia, beszédzavar, sivárosodó affektivitás II. Kóros kimerültség(fatigue=f) Gyengeség, ólmos fáradtság, fizikai tehetetlenség, energiátlanság, állandó pihenési késztetés. Sleep Heart Health Study 2000

5 A kognitív végrehajtó funkciók és a vigilancia viszonya (Yerkes-Dodson paradigma) Emocionális jegy hatása a deklaratív memóriára PFC DA(VTA) NE(LC) Hisztamin(TMN) Ach (BF) Orexin (LH) EDS Van Dongen, Dinges 2005

6 Az alváskésztetés és a közlekedési balesetek időbeli korrelációja High way pszichózis Monotónia Alváspropenzitás növekszik. Érzékeli? Lavie 1997 Kumulatív alvás igen nem Motívált a korrekcióban? Sleep forbidden zone Sleep forbidden zone igen nem Az adott helyzetre begyakorolt hatékony megoldások? Pack 1995 Kamion balesetek n=4658 igen nem Megelőzi a balesetet? igen nem

7 Az EDS kivizsgálásának eszközei Egyéni és hetero anamnézis (fájdalom, súly, étvágy, munka- és életkörülmények, koponyatrauma, infekciók, anyagcsere betegségek, vashiány, familiáris adatok, PD,AD,depresszió, cirkadián, infradián jellemzők, gyógyszerek,drogok) Értékelő skálák (szubjektív-retrospektív) módszerek Epworth Sleepiness Scale (ESS) Krupp Fatigue Severity Scale ( FSS),SWIFT Tünetalapú kérőívek aluszékonyságra vonatkozó kérdésekkel (Berlin kérdőív UllaNlinna skála,int RLSGroup Rating Scale, Vizuális Analóg Skála(VAS) Mérési módszerek - Fokozott alváskésztetés (MSLT, pupillometria, ERP,CFFF) - Manifeszt aluszékonyság (MWT,OSLER teszt). - Diszekzekutív szindróma a.neuropszichológiai vizsgálatok) ( PVT,TAP,Wisconsin Card Sorting,Hanoi Tower,7 element, Pieron, STROOP,Trail Making tesztek). b. Szimulátor tesztek(specifikus alkalmasság: gépjármű, repülőgép, egyéb konkrét tevékenységsorok) Aktigráfia és alvásnapló. Laboratóriumi, szakorvosi, képalkotó, elektrofiziológiai vizsgálatok. Manifeszt aluszékonyság: Teljesítmény romlásban megjelenő, akarattal sem korrigálható alváskésztetés /kényszer.

8 Johns MV (1991)Sleep,14,9, Krupp LB et al.(1999) Arch Neurol 46(10) Epworth aluszékonyság skála (EDS) Élethelyzetek (8) Alváskésztetés mértéke (0-3) Teljes érték > 12 patológiás alváskésztetésre utal. Krupp kimerültség skála (FSS) Kimerültség értékelése 9 szempontból, értékelés 1-7 pont FSS átlag érték ( teljes érték / 9 ) > 4 = kimerültség már számottevő. Olvasás közben TV nézés közben Passzív résztvevőként üldögélve nyilvános helyen Cselekvőképességemet kimerült állapotom rontja Kis megterhelés is kimerít Nagyon könnyen kimerülök Autóban utasként hosszabb, megszakítás nélküli úton Kimerültségem negatívan befolyásolja fizikai teljesítőképességem Lefekszik délután pihenni, csendes környezetben Társalgás, csevegés közben Étkezés után, ejtőzés közben, alkoholfogyasztás nélkül Autóvezetés közben, ha meg kell állnia forgalmi dugó miatt A kimerült állapot gyakran jelent számomra problémát A kimerültség miatt képtelen vagyok tartós munkára A kimerültség egyike a 3, számomra legterhesebb problémának A kimerültség alkalmatlanná tesz foglalkozásom ellátására, kötelezettségeim teljesítésére A kimerültség érzés hátráltat munkámban, zavarja családi életemet, szociális kapcsolataimat

9 Jellemző ESS értékek egyes alvás-ébrenlét zavarokban ESS érték átlag (SD) Insomnia 2.2. (2.0) Normál átlag (fiatal felnőtt) 5.9 (2.2) Horkolók 6.5 (3.0) Nyugtalan Láb Szindróma 12.1 (4.0) OSAHS(UARS) 15.7 (4.6) Narcolepsia 17.5 (3.5) Idiopathiás Hypersomnia 17.9 (3.1) Johns MW.:The Epworth Sleepiness Scale. Sleep,1991,14,9,

10 Alvásnapló: Narcolepsia/Cataplexia Évekig epilepszia betegként kezelt, N/C szindrómában szenvedő, DQB10602 pozitív, 45 éves

11 Irreguláris alvás-ébrenlét (14 nap) Aktigráfia jelentősége EDS-ben RLS-PLMS (7 nap) Szubdomináns csukló Láb

12 MSLT Montázs a. 4 EEG (C3-A2, C4-A1, O1- A2,O2-A1 ),EOG(ROC,LOC,), EMG (m. mentalis), EKG, b.naf,légzési effort, SOC,IOC, video MWT Hasonló Előkészítés Vizsgálat rendje Instrukció 1 hétig alvásnapló( ajánlott aktigráfia!), 2 hétig stimuláns, szedatívum, alkohol antidepresszáns, koffein, altató tilalom Szabadidőruha, könnyű étrend. Dohányzás tilalom. Standard PSG után 1,5-3 órával 2 óránként 5x20 percig tartó teszt ágyban fekve, lámpaoltással kezdve. Csukja be a szemét, engedje el magát, próbáljon elaludni! Hasonló Szabadidőruha könnyű étrend. Dohányzás tilalom. Standard PSG után 1,5-3 órával 2 óránként 4,x40 percig tartó teszt karosszékben, csukott szemmel ülve, 500 lux háttérvilágítás. Üljön kényelmesen, szemét tartsa csukva, ne aludjon el! Alvás kezdete Bármelyik alvás stádium 30 szekundum. NREM 1 :90 szekundum Egyéb alvás stádium: 30 szekundum AASM 2005, MAT 2007

13 Az MSLT és az MWT értékelése (AASM 2005) Teszt Mit mér? Reprodukálható? Normál határérték? Korreláció más mérésekkel Ajánlott terület MSLT Fokozott, Standardizált <5 nincs N/C,IH alváskésztetés 5-15 >15 Alvás depriváció. OSAHS MWT Manifeszt aluszékonyság Standardizált >35 Szimulátor tesztek (DASS ) UARS. Terápia kontroll. Speciális szűrés(us pilóták). Littner MR et al Sleep, 2005;

14 Alváskezdeti REM fázis narkolepszia-kataplexia szindrómában MSLT-ben xxxxxxxxxxxxxxxx Kataplexiás roham

15 Pszichomotoros Vigilancia Teszt : Súlyos OSAHS és kontrollok reakció profilja az első 1, illetve 10 percben. N=32 N= 44 sec sec (Dinges 2003) perc

16 PVT: A cirkadián szabályozás tükröződése alvásdeprivációs aluszékonyságban Dinges 2003

17 DASS teszt. A DASS és MWT korrelációja Divided Attention Steering Simulator MWT csoportok és Standard Deviáció P <0.05 (ANOVA,Bonferroni) Sagaspe P,Taillard J,Chacumet C. Sleep, 30,3, ,2007.

18 Ébrenlét NREM alvás REM alvás Cirkadián szabályozás Hypothalamus lateralis orexin (glutamát) Nucl. tuberomamillaris hisztamin Bazális előagy GABA, acetylcholin, glutamát Ventralis tegmentalis area dopamin Nucl. raphe dorsalis serotonin Locus coeruleus norepinephrin Ventrolateralis preopticus area GABA Nucl. retic.thalami GABA Cortex GABA adenosin cytokininek(nrem prom.) Hypothalamus lateralis melanin Nucl.sub-laterodorsalis GABA Peduculopontin és laterodorsalis muscarin érzékeny tegmentalis areák acetylcholin (LC, slc,npa,npo) Retina melanopszin tartalmú ganglion sejtjei glutamát Nucleus suprachiasmatis norepinephrin Corpus pineale melatonin Nucl.dorsomed. Glutamát GABA Peduculopontin és laterodorsalis tegmentalis areák acetylcholin Mes.formatio reticularis glutamát 24.3 h

19 Központi idegrendszeri eredetű hiperszomniák Az alvás fragmentálódását okozó alvászavarok Cirkadián alvásébrenlét szabályozás zavarai Elégtelen alvás Az alvás-ébrenlét szabályozás rendszerek közötti fiziológiás egyensúly felbomlik, az előbbi(ek) túlsúlya alakul ki. A fiziológiás alvásfolyamat széttöredezik arouzalok, ébrenlétek révén, a NREM alvás instabillá válik. Alvásadósság jön létre permanens szimpatikotóniával. A cirkadián hálózat hibái, vagy e hálózat környezethez való átmeneti/tartós alkalmazkodási zavara hozza létre A helytelen életvitel a szükséges napi alvásidőt tartósan korlátozza és/vagy az alváshigiénés szabályokat tartósan megszegik. Narkolepszia-kataplexia szindróma (orexin hiányos) Tüneti narkolepszia Narkolepszia kataplexia nélkül Alvásfüggő légzészavarok (OSA,UARS,CAS) Alvásfüggő mozgászavarok (RLS-PLMS,fragmentáló mioklónus,propriospinális moklónus,bruxizmus) Előrehozott alvásperódus, Késleltetett alvásperiódus Nem 24 órás és irreguláris alvás- ébrenlét ritmus szindrómák Életmódfüggő aluszékonyság Alváshigiénés szabályok megszegése Idiopátiás hiperszomniák Többműszakos munkát kísérő alvászavarok Nagy alvásigényűek Recidíváló hiperszomniák Időzóna váltás szindróma (Jet-lag) Másodlagos (gyógyszerek, drogok, kórállapotok okozta) aluszékonyság

20 Narkolepszia klinikai jellemzők (pentád)(gelinau 1877, Yoss, Daniel 1957) Tünet leírás gyakoriság specifikus EDS Kataplexia Hipnagóg hallucinációk Alvásparalízis Alváskésztetés napközben, figyelem, memória deficit, prefrontális lebeny funkciók deficitje. Emocionális hatásra a vázizomzat (posturalis) tónusvesztése (szimmetrikus (AV), generalizált/ parciális),kezdetben éber állapot. Tartam: percek- fél/egy óra. Életszerű komplex érzékcsalódások erős affektív színezettel. Ébredés mozgásképtelenséggel és proprioceptív szenzációkkal. 100% nem 80% igen 5-20% nem 5-20% nem Fragmentált alvás Gyakori ébredésekkel tarkított alvás gyakori nem Járulékos tünetek: repetitív fejfájás, obestias <10%, RBD! >36%!

21 A cataplexiás roham patomechanizmusa M és Hoffmann reflexek LH glicin IPSP>300msec

22 Liquor hipokretin, hisztamin értékek: Narkolepszia (N/C, N), idiopátiás hiperszomnia( IHH), alvási apnoe szindróma(osas) DQB10602 * Nishino S, Sakurai E, Nevsimalova S, et al. Decreased CSF histamine in narcolepsy with and without low CSF hypocretin-1 in comparison to healthy controls. Sleep 2009; 32:

23 A narkolepszia klinikai formái Narkolepszia-kataplexia szindróma Narkolepszia kataplexia nélkül Tüneti narkolepszia (Orexinerg neuronok posztnatális pusztulása. Autoimmun mechanizmus külső triggeekkel) (Orexinerg neuronok és hálózatuk részleges funkciózavara) (Hypothalamus és a mesodiencephalis átmenet károsodás)* A Legalább 3 hónapja tartó egyértelmű EDS u.a. u.a. B Egyértelműen cataplexiás rohamok jelentkezésére utaló anamnézis és/vagy monitorozott roham Az előzményben nem igazolható cataplexiás roham. Egyértelmű cataplexiás rohamok az előzményben, vagy monitorozott cataplexiás roham, vagy MSLT (ld. N/C C pont).vagy Liquor hypocretin-1 szint > 110 pikog/ml ** C MSLT: < 8 perces alváslatencia átlag, 2,vagy több alváskezdeti REM fázis, a liquor hypocretin-1 szint < 110 pikog/ml. MSLT: < 8 perces alváslatencia átlag, 2,vagy több alváskezdeti REM fázis, a liquor hypocretin-1 szint > 110 pikog/ml. Olyan neurológiai, illetve egyéb kórkép és/vagy gyógyszerhasználat bizonyítása, mely egyértelműen okokozati kapcsolatba hozható a narcolepsiára utaló tünetekkel: Koponyatrauma, stroke, IV.kamra ependymoma, hypothalamus tu., III.kamra arteriovenosus malformatio és tumor, pontomedulláris astrocytoma, sclerosis multiplex, Niemann-Pick betegség C típusa, neurosarcoidosis, Coffin-Lowry szindróma, Moebius szindróma, gyógyszernegvonás SSRI, triciklikus, amphetamin származékok). * Economo ** Kivéve posttraumás

24 Ann Neurol prospetkív vizsgálat,39 N/C gyermek(11-14 éves), -Komplex kivizsgálás,mozgás elemzés videóval - A betegség első éveiben izomhipotónia, szteterotip dystoniás/dsykinetikus mozgások, -és magas ASO titer(>400). -Streptococcus infekciót követő chorea minorhoz hasonló immunválasz? -Teljes finn népesség betegség regiszter -A 2009-es H1N1 védőoltása után 4-16 héttel kezdődő N/C -kiugróan magas incidenciával jelent meg az elsősorban átoltott éves korosztályban(2/ /100000) -6 másik narcolepsia centrumban nem észleltek ilyen változást. -Az egyik vivőanyag felelős?.-peking Egyetmi Kórház regiszter N/C gyermek - Az incidencia hatszorosára nőtt a H1N1oltást követően 5-7 hónappal. -A betegek 9.7 %-a részesült védőoltásban. -A H1N1 vírus a felelős?

25 Idiopátiás hiperszomnia 1. Két klinikai forma: 10 óránál rövidebb, illetve hosszabb alvásperiódus Kb. 15 %-ban: orthosztatikus hipotenzó, Raynaud szindróma, repetitív fejfájás. Megelőző 5 évben mononucleosis, koponytrauma, túlterhelés, hirtelen megváltozott alvás-ébrenlét ritmus. 2. Az EDS-t álomittasság (Sclaftrunkenheit), lassú, elkent beszéd, motoros és felfogás lassultság jellemzik. Hetek, hónapok alatt alakul ki, gyakran hosszabb inszomnia vezeti be. A betegek negyedében évek múltán javulás. 4. Nincs HLA és orexin kötődés. 5. MSLT: alváslatencia átlag < 8 perc. Nincs so REM. PSG: Mély NREM dominancia, egyéb okok kizárhatók. 6. Liquor hisztamin alacsony 7. Familiaritiás ritka. 8. Prevalencia (?): Férfiak év. 16 centrum Európa-US :Narcolepsia 10-30%-a.

26 Klinikai tesztek( sublinqu.,ív.-pvt)trotti et al.sleep Suppl. Book , Trotti et al Sleep Suppl Book Translational Medicine 2012

27 epizód/év, tartam 4-14 nap. Norm. állapot az Kleine-Levin szindróma epizódok között. Férfi, pubertás- fiatal felnőtt. 2. Az epizódokat felső légúti infekció vezeti be( 72%). 3. Tünetek a. Kardinális :Hiperszomnia (15-21 h /nap)(100%) -Kognitív deficit ( ( 93%) -Derealizáció (93%) -Apathia (87%) b. Járulékos (< 50%) Megaphagia,-Csökkent étvágy -Hiperszekszualitás, irritabiltás, agresszió. 4. SPECT, H1-MRS: Hipoperfúzió( csökkent glutamát aktivitás)thalamusban,hypothalamusban,frontotemporalis régiókban. 5. Alvásszerkezet változékony (alváskezdetben csökkent delta aktivitás, alacsony alváshatékonyság, sok ébredés). Huang Sleep 2012 Arnulf Ann Neurol 2008.

28 Gyakran aluszékonyságot okozó gyógyszercsoportok Alfa-adrenerg blokkolók Antikonvulzívumok Beta-adrenerg blokkolók (zsíroldékony formák) Dopamin receptor agonisták Anitdepresszánsok Fájdalom csillapítók Antihisztaminok Amfetaminok (methylendeoxymethamphetamin-mdma- Extasy Antiparkinson szerek Hányás csillapítók Köhögéscsillapítók Kábítószerek:marihuana, kokain Antipszichotikumok Opiátok, opiát agonisták és parciális opiát agonisták Barbiturátok Simaizom relaxánsok(genito-urinális) Benzodiazepinek (BDZ receptor agonisták) Vázizom relaxánsok

29 Az alvás fragmentálódása A fiziológiás alvásfolyamat széttöredezik arouzalok, ébrenlétek révén, a NREM alvás instabillá válik, a lassú hullámú aktivitás(0.4-2hz) (restoratív) alvás)redukálódik. Alvásszerkezet forma tartam EEG EMG EKG,PTT,MSNA szimpatikotónia Mikrostruktúra arouzal 3-15 sec >16 Hz aktív van NREM instabilitás CAP 4-60 sec A1,2,3 aktív van Makrostruktúra ébrenlét > 15 sec >16Hz aktív van Jellemzők: 1. Kumulatív és kaszkád jellegű 2. Okok: Eltérő patomechanizmusú apnoék, hypopnoék és megnövekedett felső légúti rezisztencia (OSAS,UARS,CAS), periodikus lábmozások (RLS-PLMS), bruxizmus, fájdalom ingerek, külső hangingerek. 3. Következmény: Permanens alvásadósság (EDS) alakul ki,tartós szimpatikotóniával. Az SWA redukciója alvásfragmnetálódásban OSAS-ban lineáris korrelációt csak az MSLT és az MSNA mutat. REM-NREM ciklusok CAP= ciklikus alternáló mintázat Donadio V, Liguori R, Vetrugno R, et al. J Sleep Res, 2007;16:

30 Alvási apnoe szindróma Az alvásfragmentálódás formái CIH Periodikus végtagmozgás zavar Alvásfragmnetálódás (makro) Alvásfragmnetálódás (mikro) CIH.

31 Az alvásfragmentálódás általános következményei 1. Az extracelluláris adenosin profil progresszíven(az ébrenlétet meghaladóan) emelkedik, az A1receptor küszöbe csökken (cortex, VLPO). 2. A VLPO GABAeerg gátlása az ébresztő rendszerre növekszik. 3. A neuronok közti tartós potenciáció (LTP) a cortexben (hippocampusban) korlátozottá válik. Adenosin profil alakulása kísérletes alvásfragmentálódásban A szinapszisok tartós potenciádódása korlátozott alvásfragmnetált állatokban cortex VLPO

32 Vgontzas A N, Bixler E O, Chrousos G P, et al. Arch Physiol Biochem, Adenosin, cytokinin szint növekedése a cortexben: a celluláris géntranszkripciós kaszkád (A neuronok lassú hullámú aktivitás készsége időben, térben és intenzitásban növekszik) Hz GIRKCa++ Gluthation (humán H1MRS) A TNF alfa antagonista Etanercept csökkenti az alváskésztetést humán OSAS-ban

33 Kóros r CBF OSAS-ban ( Near Infrared Spectroscopy=NIRS), frontális szenzorok Safonova P SRO Normál autoreguláció kontrollokban (a) és kóros OSAHS betegekben (b). Csökkent autoreguláció OSAHS BHT-ban(2) és spontán OSA során (3)(kontroll 1). breath holding teszt (BHT) éber állapot SBHT : Szöveti O2 grádiens

34 EDS speciális patofiziológiai tényezői OSAS-ban OSAS : Krónikus Intermittáló Hipoxia(CIH): - A glia NREM promotáló cytokinieket termel ( Celluláris géntranszkripciós kaszkád) Enacabril a napközbeni aluszékonyságot szignifikáns mértékben csökkenti (MSLT). -Glutathion szint növekszik(nmda receptor gátolt)( H1MRS). -Regionális CBF alkalmazkodó képessége romlik( NIRS) -Tractus solitarius aktivitása megnő (FMR gátlás) -Energia profil alkalmazkodó képessége romlik (Lactát inga) )(H1MRS) -Napközben alvó cortex: P300- P250/900(EP). - Frontális fehérállomány károsodás (NAA/Cholin hányados csökken- H1MRS, DTI), hippocampus szürkeállomány vesztés (VBM, DTI).

35 A cirkadián alvás-ébrenlét zavarok formái Előre hozott Fiziológiás Kb. 1%, van familiaritás, demenciák. Familiaris öröklődés: A Per3 gén mutáiója: A bifázisos SCN ritmus első fele megrövidül. Késleltetett Számuk növekszik, főleg fiatalok, életmód függő. Irreguláris Alzheimer kór, koponya traumák, pszichiátriai kórképek. Idősek: fény- és ingerszegénység Melatonin szint csökkenés, cataracta, mac. degeneáció Nem 24 órás ( free running ) Vakok, pszichiátriai kórképek Koponya traumák Helyi nappal éjszaka nappal

36 Cirkadián alvás-ébrenlét zavarok háttere idős korban Alzheimer kór: Az összetett alvásébrenlét zavar patofiziológiája Avidan AY. Neurol 2005; Avidan AY. Curr Neurol Neurosci 2002

37 Többműszakot kísérő alvás- ébrenlét zavarok Sleep 2004 SWIFT

38 Az időzóna váltás szindróma (Jet Lag) M= melatonin L= 5000 lux 460 nm fény D= <50 lux(spec. napszemüveg)

39 KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!