Az Egészségügyi Minisztérium szakmai protokollja A haemorrhagiás diathesisekről Készítette: A Csecsemő- és Gyermekgyógyászati Szakmai Kollégium I. Alapvető megfontolások - II. Diagnózis - III. Kezelés Vérzékenység Definíció és általános megállapítások Vérzékenységről beszélünk, ha trauma, sérülés nélkül vagy enyhe trauma hatására jelentős, vagy ismétlődő vérzés lép fel. A vérzékenység a megfelelő laboratóriumi diagnózissal alátámasztható. Vérzésmentes állapot eléréséhez normális érfal rendszer, normális thrombocyta rendszer és normális véralvadási rendszer szükséges. Ha bármelyik károsodik, vérzés jön létre. A vérfal károsodása esetén vasopathiáról, a thrombocyta rendszer sérülése esetén thrombopathiáról, beszélünk, míg a véralvadási rendszer kóros működése coagulopathiához vezet. A thrombopathia lehet thrombocytopenia, és thrombocytopathia. A diagnosztika lépései Anamnézis Pontos családi (öröklődés!) és egyéni anamnézis (gyógyszerszedés)felvétele szükséges. A vérzés megjelenésének körülményeire vonatkozó adatok is informatívak. Fizikális vizsgálat A haemorrhagias diathesisek laboratóriumi diagnosztikája csak akkor lehet eredményes, ha azt megfelelő klinikai vizsgálat előzi meg. A vérzés típusából a vérzékenység típusára következtetni lehet: Nagyobb méretű ízületi bevérzések, haematomák coagulopathia mellett szólnak. Petechiak, suffusiok thrombocyta eredetű vérzékenységre jellemzőek. Purpurak (a bőr felszínéből kiemelkedő, kissé infiltrált bevérzések) vasculitisekben láthatók. A vérzékenység oka lehet: Coagulopathia Thrombocytopathia Vasculopathia Fentiek kombinációi A haemorrhagias diathesisek laboratóriumi diagnosztikája Kóros eredmény Feltételezett diagnózis Vasculopathia Thrombo- Cytopenia Thrombocytopathia Coagulopathia Gyógyszerhatás Vérzési idő + + + - +/- Thrombocytaszám - + - - +/- Prothrombin-idő - - - +/- +/- Aktivált parciális - - - +/- +/- thromboplastin-idő Thrombin-idő - - - +/- +/- A haemorrhagiás diathesisek zömének kimutatásához a fenti egyszerű tesztek elegendőek. Amennyiben kórosat észlelünk, úgy további speciális vizsgálatok szükségesek. 1
A haemostasis eltérések leggyakoribb okai Laboratóriumi eltérés Leggyakoribb okai Izolált APTI megnyúlás Lupus anticoagulans. veleszületett faktorhiány, kis molekulasúlyú heparin kezelés PI és APTI megnyúlás K-vitamin hiányos állapot. szerzett coagulopathia, ritkán veleszületett II-es, V-ös vagy X-es faktor hiány PI, APTI és TI megnyúlás Előrehaladott májbetegség, consumptios coagulopathia. heparinnal levett vér Izolált PI megnyúlás Syncumar kezelés első napjai. V-ös faktor hiány Izolált TI megnyúlás Mérsékelt heparin szennyeződés, flbrinogénszint-csökkenés A thrombocytafunkció-zavarok laboratóriumi diagnosztikája Definíció és általános megállapítások A thrombocytatunkció zavarok: olyan enyhe haemorrhagiás diathesisek, ahol a kórkép hátterében normál thrombocytaszám mellett a thrombocyták funkciójának sérülése áll. A thrombopathiák kialakulhatnak öröklött és szerzett formában. A szerzett thrombopathiákra jellemző, hogy általában több thrombocyta részfunkció együttes sérülésével járnak. Mikor gondoljunk thrombocytafunkció-zavar eredetű vérzékenységre? Ha a vérzés jellege: petechia, epistaxis, fogínyvérzés, más nyálkahártya eredetű vérzés, illetve menorrhagia. Foghúzás, tonsillectomia után és post partum enyhe vérzékenység. Az alvadási idők (p1, APTI, TI) normálisak Thrombocytaszam: normál, ritkán csökkent, Vérzési idő (templáttal (Ivy szerint): általában megnyúlt, miközben a thrombocyta szám normális A veleszületett thrombocytafunkció-zavarok jóval ritkábbak, mint a szerzett thrombopathiák. Ezért a herediter thrombopathia diagnózisát mindig meg kell, hogy előzze a szerzett kórforma lehetőségének kizárása. A vasculopathiák laboratóriumi diagnosztikája Az elvégzendő haemostasistesztek gyakorlatilag megegyeznek a thrombocytopathiák kivizsgálásánál ismertetett vizsgálatokkal. Jellemző: Megnyúlt vérzési idő (Ivy szerint), A thrombocytaszám és a thrombocytaaggregáció normális. A vascularis fragilitás megítélésére régebben gyakrabban, ma már ritkán alkalmazott tourniquet- (Rumpel Leede) teszt szintén pozitív (a vérnyomásmérő mandzsettáját 5 percig a középvérnyomásnak megfelelő értéken tartjuk, majd megszámláljuk az alkar 1 cm 2 -én látható petechiák számát). Formái: veleszületett és szerzett vasculopathiák. Thrombopathia Vérlemezke-rendellenességek Definició és általános megállapítások A vérlemezkék, thrombocytak (Thr) szerepe a primer haemostaticus thrombus létrejöttében van, de jelenlétük, aktív részvételük a stabil thrombus kialakulásának további szakaszaiban is szükséges. Számbeli hiányuk (thrombocytopenia) vagy funkciózavaruk (thrombocytopathia) jellegzetes vérzéses jelenségekhez vezetnek. Etiológia Thrombocytopenia: A thrombocyta szám kóros csökkenését több tényező idézi elő. Csökkent vérlemezke termelés, fokozott pusztulás, distributios veszteség A gyermekkori thrombocytopeniák differenciáldiagnózisa 2
Immunpatomechanizmusú thrombocytopeniák Autoimmun thrombocytopeniak Alloimmun thrombocytoeniák Nem immunpatomechanizmusú thrombocytadestructio Egyéb okból bekövetkező thrombocytadestructio Csontvelő-infiltrativ betegségek Idiopathias thrombocytopeniás purpura (ITP, Werlhof-kór) Neonatalis ITP Poliszisztémás autoimmun és lymphoproliferativ betegség részjelensége Gyógyszerek/fertőzések által indukált immunthrombocytopenia Gyakori thrombocyta-pótlás következtében Posttransfusios és postransplantatios purpura Neonatalis alloimmun thrombocytopenia Haemolyticus uraemiás szindróma (HUS, Gasser-kór) Thromboticus thrombocytopenias purpura (TTP, Moschcowitzszindróma) Kassabach-Merritt szindróma Disseminalt intravascularis coagulatio (DIC) Veleszületett és szerzett vitiumok, vénás malformatiok lntravenás katéterek, műbillentyű, cardiopulmonaris bypass Pathologiás újszülöttek thrombocytopeniája Leukaemia Disseminalt solid tumorok Raktározási betegségek, anyagcsere- betegség Distributios zavar A thrombocytopenia felsorolt okai a perifériás vérkép és vérkenet, illetve a csontvelő vizsgálata alapján állapíthatók meg. Idiopathias (immun) thrombocytopenias purpura (ITP, Werlhof-kór) Definíció és általános megállapítások Thrombocyta-ellenes autoantitestek váltják ki az akut thrombocytopeniát. A klinikailag jellegzetes bőr-és nyálkahártya vérzések megjelenését gyakran 1-3 héttel korábban vírusos betegség előzi meg. A fiúk és lányok egyforma gyakorisággal érintettek, a betegség 2 és 4 éves kor között a leggyakoribb. A gyermekkori ITP általában jóindulatú, az esetek 90 %-ában 6 hónapon belül spontán gyógyul (akut ITP). A gyógyulást relapszusok, exacerbatiok szakíthatják meg. Amennyiben fél év alatt gyógyulás nem következik be, krónikus ITP-rőI beszelünk. A letalitas ritka, az esetek 1%-ában központi idegrendszeri vérzés okozza. Társulhat más autoimmun betegséggel: az ITP és az autoimmun haemolyticus anaemia (AIHA) asszociaciója az Evans-szindroma. Anamnézis Megelőző virusinfekcióra utaló tünetek. A jellegzetes vérzéses tünetek egészséges gyermekben hirtelen, váratlanul lépnek fel. Védőoltások: MMR után jelentkezhet Fizikális vizsgálat 3
Vérzéses tüneteket észleljük: purpurák, suffúziók a börön, petechiák a nyálkahártyákon, epistaxis, gastrointenstinalis vérzés, menorrhagia, hematuria, fokozott sérülékenység, intracraniális vérzés. Laboratóriumi vizsgálatok Kvantitatív és kvalitatív vérkép Thrombopenia, a thrombocyták a normálisnál nagyobb méretűek Thrombocytaellenes ellenanyagok vizsgálata Csontvelővizsgálat: típusos esetben a megakaryocyták száma emelkedett. Ritkán megakaryocytopenia is előfordulhat, ha a hozzájuk kötődő autoantitestek kepződésüket gátolják vagy cytotoxicusak. A csontvelő vizsgálata során az aplasztikus anaemia, a leukaemia, az amegakaryocytas thrombopaenia zárható ki. Szerológiai vizsgálat: emelkedett Thr-asszociált IgG- (PAIG) szint alátámasztja a diagnózist Különösen fontos a csontvelővizsgálat haladéktalan elvégzése és a leukaemia kizárása akkor, ha a beteg kortikoszteroid kezelését tervezzük, ugyanis alkalmazása elfedi az acut lymphoblastos leukaemia (ALL) képét és tartós monoterápiaként igen kedvezőtlenül befolyásolja annak kórlefolyását. Differenciáldiagnózis Elkülönítendő az egyéb thrombocytopeniás állapotoktól (ld. táblázat). Kezelés Célja: a jelentős vérvesztés, illetőleg az életveszélyes központi idegrendszeri vérzés megelőzése. Ez utóbbinak különösen nagy a veszélye nyálkahártya- és szemfenéki vérzés esetén. Az enyhe esetek nem szorulnak kezelésre (szoros megfigyelés). A súlyos esetek két elfogadott, egyaránt és egyenlő mértékben eredményes terápiája a kortikoszteroid és az intravenás immun globulin (IVIG) kezelés. Kortikoszteroid-kezelés: Korszerű módszere a nagy dózisú 6-methyil-prednisolon (Solu-Medrol) 2mg/kg dózisban naponta 2 hétig, és négy hét alatt fokozatosan elhagyjuk. IVIG kezelés: 400 mg/ttkg immunglobulint adunk infúzióban 5 napig, vagy 1000mg/ttkg 2 napig. Fontos a beteg életmódjának helyes megválasztása: 100 G/l alatti Thr-szám esetén nem javasoljuk küzdő sportok, biciklizés folytatását. 50 G/l-nél kisebb Thr-szám esetén kifejezetten kímélő életmódot javasolunk. Krónikus ITP Definíció és általános megállapítások Ha az ITP 6 hónapnál tovább tart, krónikus ITP-nek nevezzük. Kialakulása gyakoribb a hosszú kórelőzményű, egyéb immunpatomechanizmusú betegséggel társuló folyamatok, valamint az 1 évesnél fiatalabb és a 10 évesnél idősebb betegek esetében. A vérzéses tünetek általában kevésbé súlyosak, mint akut ITP-ben, a spontán gyógyulás valószínűsége viszont lényegesen kisebb annál. Kezelés Kortikoszteroid és IVIG: az akut formához hasonlóan reagál kortikoszteroid vagy IVIG- kezelésre, de a terápiás effektus gyakran csak átmeneti. Kortikoszteroid-rezisztens esetek kedvezően reagálhatnak IVIG kezelésre és viszont. Thrombocytaszuszpenzió adása: csak súlyos, életveszélyes vérzés esetén kerül sor. Egyéb gyógyszeres probálkozások: Refrakter betegségben vinca-aikaloidok, danazol, azathioprin, cyclophosphamid, cyclosporin, IFN adhatók. Splenectomia: Súlyosan vérzékeny beteg esetében jön szóba, 65 90%-ban kuratív. A splenectomiát követően gyakran lép fel átmeneti thrombocytosis. mértéke az 1000 G/l-t is elérheti, ami nem társul fokozott thrombosis rizikóval, kezelést nem igényel. A splenectomiát 6 éves kor előtt célszerű elkerülni. Neonatalis ITP Definíció ITP-s anya autoantitestjei a placentan átjutva súlyos magzati thrombocytopeniat, perinatalis vérzest okozhatnak meg akkor is, ha az anyai thrombocytaszám nem alacsony. 4
Kezelés A thrombocytopenia az Ig-ok felezési idejével párhuzamosan 3-6 hét alatt rendeződik. Az újszülöttet vérzéses manifesztáció esetén IVIG-gel kezeljük. Koponyaüregi vérzés, illetve annak veszélye esetén thrombocyta szuszpenziót is adunk. Az ITP-s terhes anya gondozása hematológus és szülész közös feladata. Neonatalis alloimmun thrombocytopenia Epidemiológia, etiopatomechanizmus Incidenciája: 1:5000 élveszülés. A morbus haemolyticus neonatorummal azonos patomechanizmus alapján a magzati thrombocyta antigének (többnyire PI Al) ellen az adott antigent nem hordozó anya IgG-alloantitesteket termel, amelyek a magzatban súlyos thrombocytopeniát okoznak. Az anya thrombocytaszáma normális, az anamnézisében ITP-re utaló adat nem szerepel. Klinikai tünetek: Az érett, egyébként egészséges, újszülöttben látható kiterjedt petechiak, purpurák típusosak. Kezelés: A célantigént nem tartalmazó thrombocyta-szuszpenzio adása, amely legkönnyebben pheresissel az anyától nyerhető egészsége veszélyeztetése nélkül. A veleszületett thrombocytafunkció-zavarok jóval ritkábbak, mint a szerzett thrombocytopathiák. Thrombocytafunkció-zavarok főbb csoportjai Veleszületett thrombocyta funkció zavarok Adhézió zavarok: Aggregáció zavarok: Szekréció (és aggregáció) zavarok: Prokoaguláns aktivitás kifejlődésének zavara Szerzett thrombocytopathiák Adhezív thrombocyta membrán receptorok öröklött rendellenességei von Willebrand megbetegedés Glanzmann-thrombasthenia Thrombocyta denz és/vagy cx-granulum defektusok: "storage pool" A thrombocytasecretio biokémiai mechanizmusának zavarai Gyógyszerhatás indukálta Uraemiához társuló Dys- és paraproteinaemiához társuló Myeloproliferatív megbetegedésekhez társuló thrombocytopathiák (essentialis thrombocytopenia, polycythaemia vera, CML) Akut leukaemiák Májbetegséghez társuló Kassabach Merritt-szindróma Az enyhe haemolysissel kisért vérzékenységet az óriás, típusosan a végtagok bőrén észlelhető arteriovenosus haemangiomában bekövetkezö vérlemezke-destructio idézi elő. A léziót csecsemőkorban gyors növekedés, majd spontan regressziós hajlam jellemzi. A regressziót gyorsítja a kortikoszteroid- és az interferon-alfa-kezelés. 5
A vascularis vérzékenység heterogén betegcsoport, melyet bőrvérzések és kiserekből kiinduló spontán vérzések jellemeznek. Az előidéző ok magában az érfalban vagy a perivascularis kötőszövetben van. Henoch-Schönlein szindróma A kisereket érintő immunkomplex betegség, amely ízületi panaszokkal, jellegzetes elhelyezkedésű bőrelváltozásokkal, hasi tünetekkel és haematuriával, proteinuriával jár. Tünetek: Bokaízület fájdalmas duzzanta A típusos bőrelváltozások a lábszárak feszítő oldalán, glutealisan maculopulosus exanthemák, melyek gyorsan összeolvadnak. Gastrointestinalis tünetek: a colicaszerű hasi fájdalom akut hasi kórkép gyanúját keltheti. Véres széklet Izolált hematuria Nephropathia Diagnózis Anamnézis: Megelőző lázas fertőzés, torok-és arcüreggyulladás. Fizikális vizsgálat során a jellegzetes tünetek jól megfigyelhetők. Laboratóriumi vizsgálatok: Vérkép (kvalitatív és kvantitatív) Góc keresés,vvt. süllyedés, CRP, Immunológiai vizsgálatok: immunkomplex emelkedett, komplement alacsony, thrombocyta aggregáció fokozott Képalkotó vizsgálatok: UH, egyéb hasi kórképektől való elkülőnítés Vesebiopszia masszív proteinuria ismételt relapszusa esetén válhat szükségessé. Kezelés Akut fázisban ágynyugalom, szoros megfigyelés Relapszus: haematuria, enyhe proteinuria ACE gátló kezelés Relapszus: haematuria, kifejezett proteinuria Vesebiopszia Steroid lökés ACE gátló kezelés Súlyos nephropathia Immunszuppressziv kezelés Immuran 2-4 mg/ttkg/nap Plasmapheresis Góctalanítás Laparatómia: tisztázatlan hasi tünet esetén, bőrtünetek nélkül COAGULOPATHIÁK A véralvadási folyamat fázisai Az érrendszerben keringő vérnek folyékony állapotúnak kell lennie, de az erek sérülése esetén a szervezet vérveszteségének csökkentése céljából létre kell jönnie az alvadási folyamat azon egyszerű részének, amelyet vascularis reakció és a thrombocyta-thrombus képződés kövekezményeként primer haemostasisnak nevezünk. Az alvadási folyamat első fázisában thromboplastin képződik bizonyos coagulatios faktorok, phospholipidek és szöveti faktort tartalmazó szövetnedvek kölcsönhatásából. A folyamat következő fázisában a prothrombin átalakulása történik thrombinná. Az ezt követő fázisban a solubilis fibrinogen thrombin segitségével átalakul fibrinné. Ahhoz, hogy a véralvadás zavarait megérthessük, és kezelésüket megtervezhessük, ismernünk kell a véralvadás pontos folyamatát. 6
A véralvadás folyamata A véralavadás folyamatának első fázisában a thromboplastin (Xa faktor), az V-ös faktor és a phospholipid komplex képződéséhez két út vezet: az intrinsic, vagy plazmatikus és az extrinsic vagy szöveti út. Az intrinsic folyamat a XII, XI és IX faktorok inaktív formáinak aktiválódását vonja maga után. Az aktiválódott XIa faktor kölcsönhatásba kerül a VIII-as faktorral, calciummal és a phospholipiddel, mely komplex aktiválja a X-es faktort. Az így aktivált Xa faktor az V-ös faktorral, calciummal és phospholipiddel olyan aktív komplexet hoz létre, mely a prothrombint thrombinná alakitja. Az extrinsic úton egy szöveti faktor (phospholipid protein complex), VII-es faktor aktiválódik VIIa faktorrá, mely közvetlenül aktiválja a X-es faktort, amivel elindul a fent ismertetett folyamat. A véralvadás következő lépcsőjén a prothrombin (II-es faktor) enzimatikus hasítással thrombinná aktiválódik Xa faktor, V faktor, calcium és phospholipid segítségével. A véralvadás végső lépcsőjében a thrombin a fibrinogénből 4 peptidet hasít le, ezáltal fibrin monomer jön létre, melyek spontán polimerizálódnak fibrinhálóvá. Az aktivált XIII-as faktor a fibrinhálóban kovalens kötéseket hoz létre, ezáltal stabil thrombus alakul ki. A természetes alvadásgátlók ezt a folyamatot ismert helyeken gátolják. Az anithrombin III azokat az alvadási faktorokat gátolja, melyeknek aktív csoportjában serin van: thrombin, Xa faktor, IXa faktor, XIa faktor, XIIa faktor. Az aktivált protein C gátolja az V és VII faktort, a protein S-et használva cofaktorként. Coagulopathia gyanúja esetén elvégzendő vizsgálatok Anamnézis Ha trauma nélkül, vagy enyhe trauma hatására kiterjedt vérzést találunk, felmerül az alvadási folyamat sérülésének lehetősége. Tisztázandó, hogy a családban előfordult-e vérzékenység? Folyamatosan, vagy alkalmilag szed-e gyógyszert a gyermek? Fizikális vizsgálat A gyermek első vizsgálatakor pontosan fel kell mérni a vérzés típusát, helyét, kiterjedését, számát. Nagyobb mértékű ízületi vérzések a coagulopathia gyanúját erősitik meg, petechiák, suffusiok a thrombocyta-hiány gyanúját keltik, a felszínéből kiemelkedő bevérzések a vérzés vascularis eredetére utalnak. Laboratóriumi vizsgálatok Alvadási idő: ma már ritkán használt klasszikus módszer. Óraüvegre cseppentett vérben az első fibrinszál megjelenésének ideje: 5-6 perc Protrombin idő(pi): a szöveti thromboplastin plazmához adása és az alvadék kialakulása kőzt eltelt idő. Aktivalt parciális thromboplastin idő (APTI): valamely negatív felszínt biztosító kontakt aktivator és a plasma együttes inkubálása után a Ca hozzáadásától az alvadék megjelenéséig mért idő. Thrombin-idő: a thrombin plasmához adásától az alvadék kialakulásáig mért idő (a fibrinogen-fibrin átalakulás sebességét tükrözi) A fenti vizsgálatokon kívül a thrombocytaszám meghatározása kötelező! Újszülöttkori vérzékenység Az újszülöttkori vérzékenység oka lehet az alvadási faktorok örökletes hiánya vagy csökkent aktivitása, de lehet az újszülöttkori élettani sajátosságok talaján kialakult átmeneti képzési zavar. A veleszületett vérzékenység ritkán manifesztálódik újszülöttkorban, többnyire szülési szövődmény miatt léphet fel vérzés. Az újszülöttkori vérzékenység leggyakoribb oka a K-vitamin-dependens faktorok hiánya vagy csökkent aktivitása (II-es, VII-es, IX-es, X-es faktor). A korai forma 24 órán belül vérzéshez vezet: oka többnyire a terhesség alatti gyógyszeres kezelés (antikonvulzív, antikoagulans, antibiotikum kezelés) 7
A klinikai tünetek között leggyakoribb a köldökvérzés, cephalhaematoma, melaena és intracraniális vérzés. Leggyakrabban 2-7 napos korban jelentkezik az újszülöttkori vérzés, gastrointestinalis vérzés formájában, melynek oka egyrészt a csökkent K-vitamin-bevitel, másrészt a bélben a K-vitamin-szintézis hiánya. Kezelés: K-vitamin korai alkalmazása 1 mg/ttkg adagban, egy hét múlva megismételve, és a megfelelő anyatejes táplálás biztositása. A tünetek későbbi életkorban is felléphetnek belszervi vérzések formájában az anyatejes táplálás elégtelensége, sérült felszívódási viszonyok és a máj müködési zavara folytán. Haemophilia A A betegség X kromoszómához kötött recessziv öröklődésű véralvadási zavar. A (labilis) VIII-as faktor aktivitáscsökkenése jellemzi. Ennek következményeként a haemostasis előfázisában a thromboplastin képződése gátolt. A betegségért felelős gén az Xq28 régióban lokalizálódik, előfordul pontmutáció, deléció és az esetek harmadában új mutáció okozza a betegséget. A betegség női ágon öröklődik és a fiúgyermekek betegszenek meg, ritka esetekben, pl. a fent említett új mutáció esetén leányok is megbetegedhetnek. Klinikai tünetek: A vérzések elsősorban a bőrt, vázizomzatot és ízületeket érintik. A vérzések rendszerint haematomák. Viszonylag kis sérülés életet veszélyeztető belszervi vérzéseket okozhat. Laboratóriumi vizsgálatok: Kvantitatív és kvalitatív vérkép normális, vérzési idő normális, PTI megnyúlt, PI normális, VIII-as faktor aktivitása csökkent. Ha a VIII -as faktor aktivitás 1% alatti, súlyos, 1-5% között középsúlyos, 5% feletti faktorszint esetén enyhe formáról beszélünk. Szövődmények: Életet veszélyeztető vérzés, pl. intracraniális vérzés fellépése. Ízületi bevérzések mozgáskorlátozottsághoz vezethetnek. Kezelés: A vérzéses események esetén alkalmazott faktorpótlás és a beteg rendszeres gondozása. A faktorpótlás egyszeri adagja: (elérendő faktorszint-a betegviii-as faktor aktivitása) x ttkg/2. Gastrointestinalis vérzés, vagy nagy műtét esetén az elérendő faktorszint 40-50%. A legkorszerűbb kezeléssel a súlyos esetekben a faktorszintet 3% körül lehet tartani: a VIII-as faktor dózisa heti 3x25-40 E/ttkg. Haemophilia B X kromoszómához kötött recesszíven öröklődő vérzékenység, amelynek oka a IX-es faktor veleszületett akivitás csökkenése. A betegségért felelős gént az Xq26 régióba lokalizálták. Az összes haemophiliás eset 1/3-át teszi ki. A klinikai tünetek általában enyhébbek, mint haemophilia A esetén, a laboratóriumi vizsgálatok elvégzésénél a IX-es faktor szintje csökkent. A faktorpótlás mind a kezelés, mind a megelőzés vonatkozásában alacsonyabb faktor-mennyiséggel érhető el. Az alkalmazandó faktor a Humafactor 9. Von Willebrand-betegség Klinikailag és genetikailag heterogen öröklött vérzékenység. A betegség lényege a keringő VIII-as faktort hordozó nagymolekulasúlyú fehérje, a von Willebrand faktor mennyiségi vagy minőségi hibája. E faktor hiányában nem jön létre az érfal és a thrombocyták közötti adhesió. A vonwillebrand-faktor VIII-as faktorral nem kovalens kötésben keringve védi azt a proteolytikus hatásokkal szemben. A betegség autosomális dominans módon öröklődik. A hibás gén a 12-es kromoszóma rövid karján helyezkedik el. A gén eltérő mutációi eltérő klinikai manifesztaciókhoz vezetnek. 8
Klinikai tünetek: nyálkahártya és bőrvérzések, metrorrhagia, de haemophiliához hasonló vérzések is jelentkezhetnek, ízületi vérömlenyek azonban nem fordulnak elő. Kezelés: A FVIII/vWF koncentratum hazánkban Haemate-P néven van forgalomban. A faktorpótlást szükség esetén thrombocyta-koncentrátum adásával lehet kiegészíteni. Májbetegségekhez társuló vérzékenység A májbetegségekhez társuló vérzékenységi állapotok általában a véralvadás többirányú zavarával járnak. Az újszülöttkori májsejt-éretlenségről, a K-vitamin szintézis hiányáról, az anyatej K-vitamin-szintjének alacsony voltáról már fentebb említést tettünk. A későbbi életkorban fellépő obstructiv icterus, különböző pancreas- és vékonybél-betegségek a K vitamin felszívódásának zavara folytán a K-vitamin dependens faktorok csökkent szintéziséhez vezethetnek. A súlyos májbetegségekben az V-ös faktor és a fibrinogen mennyisége is csökken, és a következményes hypersplenia thrombocytopeniához vezet, így a vérzékenység ezen eseteiben a K-vitamin adásán kívül a thrombocyta-pótlás is számos alkalommal szükségessé válik. THROMBOPHILIA A haemostasis egyensúlyának az intravascularis véralvadás irányába történő eltolódása, amit a procoagulans faktorok túlsúlya, illetve az anticoagulans faktorok elégtelen működése eredményez, thrombosis kialakulásához vezet. Klinikai tünetek A thrombosis helyétől függően lokalis duzzanat, fájdalom és tágult vénás hálózat észlelhető. Az agyi erek, elsősorban az a. cerebri media, de más erek thrombosisa illetve emboliája esetén neurológiai tünetek jelentkeznek: convulsio, hemiparesis, hányás, eszméletvesztés, látászavar. Thromboemboliára hajlamositó tényezők a csecsemő és gyermekkorban Örökletes tényezők: antithrombinhiány, protein-c hiány, protein-s hiány, dysfibrinogenemia, hyperhomocysteinaemia, Leiden-mutáció. Szerzett tényezők: anyai okok: toxaemia, diabetes mellitus, SLE újszülöttkori kórállapotok: hypoxia, infekcio, acidosis, hypotonia, koraszülöttség csecsemő-és gyermekkorban: alvadási faktorok emelkedett szintje, anticoagulans proteinek szerzett defektusa, infekció, szepszis, dehydratio, trauma, leukaemia, tumor, nephrosis-szindroma, congenitalis vitiumok, SLE, JRA, tartós immobilizáció, kemotherapia Laboratóriumi vizsgálatok Kvalitatív és kvantitatív vérkép (thrombocytaszám!) Vérzési idő, prothrombin idő, APTI, TI, fibrinogen-meghatározás, D-dimer, antithrombin, plasminogen meghatározása szükséges a diagnosis felállításához. A terapia követése szempontjából a TI, fibrinogen és D-dimer meghatározása igazít útba. Az etiologia tisztázására genetikai vizsgálatok, autoimmun vizsgálatok az infekciók és malignus betegségek kizárása szükséges. Képalkotó vizsgálatok Color-Doppler UH, CT, MRI, angiographia szükség szerint segíthet a diganosis tisztázásában. 9
Kezelés lehetőségei: Standard heparin nem alkalmas tartós terápiára, ha mégis emellett döntünk, akkor telítő dózisa 75 NE/ttkg 10 perc alatt, fenntartó dózisa 1 év alatt 28 NE/ttkg/óra, 1 év felett 20 NE/ttkg/óra Kis molekulatömegű heparin (LMWHs) terápiás dózis: 1 év alatt 170 anti-xa NE/ttkg 12 óránként 1 év felett 110 anti-xa NE/ttkg 12 óránként profilaktikus dózis: 1 éves kor alatt 75 anti-xane/ttkg 12 óránként 1 éves kor felett 55 anti-xane/ttkg 12 óránként Hatásának felfüggesztéséhez az adását követő 3-4 órában protamin-szulfát adandó lassan 10 perc alatt. A dózis: 1 mg protamin=100 NE LMWH-t semlegesít. A thrombolyticus kezelés a fibrinolyticus rendszer aktiválása útján történik. Elvégezhető: Rekombinans szöveti plasminogen aktivátorral (Aktilase inj), urokináz (Rheothromb inj) és streptokináz (Streptase inj) alkalmazásával. Az Aktilase és Rheothromb alkalmazásával párhuzamosan heparin adása is szükséges. Disseminalt intravascularis coagulatio (DIC) Microvascularis thrombosis indítja meg a véralvadás komplex zavarához vezető folyamatot, amely a véralvadási faktorok és a vérlemezkék konszumpciójához vezet. A procoagulans, anticoagulans és fibrinolyticus rendszerek aktiválása létrejöhet 1. Bakteriális szepszis, trauma, daganatos betegség, hypoxia és acidosis talaján 2. Meningococcus sepsishez társuló purpura fulminansban is létrejöhet microvascularis thrombosis 3. Protein-C és Protein-S hiányos újszülöttek esetén DIC-szerű véralvadási zavart észlelünk. Klinikai tünetek A DIC lefolyását tekintve lehet akut és krónikus. 1. Bőr, nyálkahártya és belszervi vérzések jelentkezhetnek. A purpura fulminansra jellemzőek a bőr felszínéből kiemelkedő purpurák 2. Haemolyticus anaemia, köbvetkezménye icterus, a pupurák területén kialakulhat bőrnecrosis 3. Has diffúzan nyomásérzékeny 4. Neurologiai góctünetek, tudatzavar is felléphet. A diagnózist a klinikai kép és a laboratóriumi vizsgálati eredmények pontos analízise utján tudjuk felállítani. Laboratóriumi vizsgálatok Kvalitatív és kvantitatív vérkép Thrombocytaszám (csökkenése jellemző) Serum indirekt bilirubin emelkedett LDH aktivitás emelkedett Sav-bázis egyensúly felborulhat: metabolikus acidosis Coagulogram: megnyúlt PI, megnyúlt APTI, alacsony fibrinogén-koncentráció, D-dimer pozitív, etanolgelációs teszt (EGT) pozitív. Kezelés A kezelésnek elsősorban az alapbetegség gyógykezelésére kell irányulnia. só-víz-háztartás korrekciója sav-bázis viszonyok rendezése cardiovascularis status egyensúlyban tartása vvt-pótlás, szükség esetén thrombocyta-pótlás friss fagyasztott plazma 20-30 ml/ttkg adagban antithrombin III, protein C koncentrátum szükség szerint specifikus faktor-koncentrátumok alkalmazása a faktorok kimutatott hiánya esetén 10
heparinkezelés: manifeszt thromboticus esemény kapcsán (a korábban már feltüntetett dózisban) IV. Rehabilitáció V. Gondozás VI. Irodalomjegyzék A szakmai protokoll érvényessége: 2010. december 31. 11