INHALÁCIÓS GYÓGYSZEREK ALKALMAZÁSA A GYAKORLATBAN: A BETEG LÉGZÉSI TECHNIKÁJÁNAK HATÁSA A VÁRHATÓ DEPOZÍCIÓRA ÉS AZ OPTIMALIZÁCIÓ LEHETŐSÉGEI

INHALÁCIÓS GYÓGYSZEREK ALKALMAZÁSA A GYAKORLATBAN: A BETEG LÉGZÉSI TECHNIKÁJÁNAK HATÁSA A VÁRHATÓ DEPOZÍCIÓRA ÉS AZ OPTIMALIZÁCIÓ LEHETŐSÉGEI Herke Paula 1, Balásházy Imre 2, Farkas Árpád 2, Szigethy Dezső 3 1 Szigetszentmiklósi Szakorvosi Rendelőintézet Tüdőgondozója, 2 MTA Energiatudományi Kutatóközpont, Környezetfizikai Laboratórium Budapest, 3 Technoorg Linda Kft., Budapest XI. MAGYAR AEROSZOL KONFERENCIA, 2013. okt..26-28. DEBRECEN

A légutakban többféle (gyógyszer-)receptor található. Lokalizációjuk és sűrűségbeli eloszlásuk részben különbözik. Következésképp hatóanyagtól függően más lehet a terápiás célterület. Lehet attól ideálisabb a méret, hogy oda jutott, ahova kell. Vagy felszívódott és szisztémásan hat.

Gyógyszer-depozíció és a részecske átmérő összefüggésének vizsgálata Szcintigráfia -2 D, 3D SPECT 99mTC- izotóppal jelölt gyógyszer belégzését követően. Hatás alapján: Légzésfunkciós paraméterek változásai- rövid és hosszú távon. Gyulladásos markerek (FeNO, indukált köpet,crp, stb.) Életminőségi kérdőívek Szövettani vizsgálatok Elméleti számítások

Inhalációs gyógyszer-aeroszolok jellemző mérettartományai (+/- 20%) 1μm 3μm 5μm LÉGZÉS SZINKRONIZÁCIÓT NEM IGÉNYLŐ ESZKÖZÖK Szárazpor-inhalátorok (DPI) LÉGZÉS SZINKRONIZÁCIÓT IGÉNYLŐ ESZKÖZÖK -Adagolós hajtógázos Aeroszolok (pmdi) -Respimat

Mekkora MMAD mellett optimális a gyógyszer tüdőbeli depozíciója Usmani O.S.: Treating the small airways. Respiration 2012;84:441-453 Usmani O.S.,Biddiscombe M.F.,Nightingale J.A.,Underwood S.R., Barnes P.J. Effects of bronchodilator particle size in asthmatic patients using monodisperse Aerosols. J.Appl Physiol 95:2106-2112,2003 Szcintigráfiás gyógyszer depozíciósvizsgálat Gyulladásos markerek indukált köpetből. Ohbayashi H,Adachi M:Hydrofluoroalkane-Beclomethasone Dipropionate Effectively Improves Airway Eosinophilic Inflammation Including the Distal Airways of Patients with Mild to Moderate Persistent Asthma as Compared with Fluticasone Propionate in a Randomized Open Double-Cross Study Allergology International 2008; 57: 231-239 1 6 3μm klasszikus számított érték Légzésfunkciós paraméterek változása

Gyógyszer-depozíció és a részecske átmérő összefüggésének vizsgálata: problémák 1.: a szummációs felvétel Leach és munkatársai 2D szcintigráfiás gyógyszerdepozíciós- vizsgálatai nyomán beszélünk centrális-intermedier és perifériás zónáról. ZÓNA LÉGÚT Leach C.L,BethkeT,Boudreau R,Hasselquist B.E.,Drollmann A, Davidson P, Wurst W: Two-dimensional and three-dimensional Imaging Show ciclesonide has high lung deposition and peripherial distribution: a nonrandomized study in healthy volunteers. J.of Aerosol Medicine. Vol 19, No 2 2006. 117-126

Szummációs felvételről lévén szó: kislégúti vetület mindhárom zónában van.

3D SPECT vizsgálat: A kevert rész még így sem kiküszöbölhető! Newman S.,Salmon A, Nave R.,Drollmann A.: High lung deposition of 99mTC- labeled ciclesonide administered via HFA-MDI to patients with asthma.resp Medicine (2006) 100 375-384 Newman és mtsai HFA-MDI ciclesonide depozíciójának 3D SPECT vizsgálatakor már 6 héjat alakítottak ki, így a belső 2 héj jól reprezentálta a nagylégutakat, míg a külső kettő a perifériás légutakat és az alveoláris régiót.

A szcintigráfiás módszerrel mért legnagyobb tüdődepozíció Ami biztos: 30% feletti tüdődepozíciót sikerült elérni.( 56%) A gyógyszer 10%-a kilégződik..( 2-22%) Leach C.L,BethkeT,Boudreau R,Hasselquist B.E.,Drollmann A, Davidson P, Wurst W: Two-dimensional and three-dimensional Imaging Show ciclesonide has high lung deposition and peripherial distribution: a nonrandomized study in healthy volunteers. J.of Aerosol Medicine. Vol 19, No 2 2006. 117-126 Usmani OS, Biddiscombe MF Barnes PJ Regional lung deposition and bronchodilator response as a function of beta2-agonist particle size. Am J Respir Crit Care Med.2005 Dec 15;172(12):1497-504. Epub 2005 Sep 28. Kételyek: A vizsgált populáció és módszer tanulmányonként eltérhet (egészséges-asthmás) A gyógyszer adagolása nem a terápiás gyakorlat szerint történt: pl. kisebb frakciókban több belégzés alatt viszik be a dózist. A kommunikációban összemosódik a szcinti. perifériás zónája és a terápia egyik célterülete: a perifériás légutak.

Gyógyszer-depozíció és a részecske átmérő összefüggésének vizsgálata: problémák 2.: a receptor A gyógyszer okozta mérhető változásokból indirekt módon lehet következtetni a depozíció helyére vagy mértékére. Hatás akkor jön létre, ha a gyógyszer a rá specifikus receptorhoz kötődik.

Gyógyszer-depozíció és a részecske átmérő összefüggésének vizsgálata: problémák 3.: a puding próbája - Hogyan viszonyul egymáshoz a fizikai modell és az élő beteg a való életben? (avagy mennyire sematizálható a beteg?) - Az elméleti számítások és a szcintigráfiás depozíciós vizsgálatok diszkrepanciája. - Az aeroszol kutatás egyes területei eltávolodtak egymástól. Az eredmények közös értelmezése nehézkessé vált.

Lokális mellékhatás. Lenyelt rész miatt szisztémás terhelés. Elpazarolt hatóanyag. GYAKRAN SZINONÍMAKÉNT HASZNÁLVAhibásan. Herke P, Szabó M. 2012. Légúti szerepváltások: hangsúly-eltolódás vagy elvi jelentőség? Medicina Thoracalis LXV.6. 430-436

Kislégutak a porcos vázat már nem tartalmazó 2 mm-s vagy annál kisebb belső illetve 6 mm-s vagy annál kisebb külső (bazálmembrán-periméter) átmérőjű légutak, melyeknek utolsó elemei a bronchiolus respiratoriusok. A definíció tehát egyéni különbségekkel magában foglalja a 6-8. hörgőoszlástól a 18-21. oszlásig terjedő szakaszt. Forrás: 1.)Tashkin DP The role of small airway inflammation in asthma.allergy and Asthma Proc 2002;23(4): 233-242, 2.)Horváth I A kislégutak szerepe obstruktív légzőszervi betegségekben Medicina Thoracalis 2010/6: 437-439 Az acinus Horváth A, Balásházy I, Farkas Á, Sárkány Z. Hoffmann W, Czitrovszky A, Dobos E: Quantification of airway deposition of intact and fragmented pollens Int J of Envir Health Res. Vol.21,No.6, December 2011, 427-440 Alveolus Sacculus alveolaris Bronch.terminal is Bronch.repiratorii Ductus alveolaris Alveolus Joachim Bruch: Die pulmonale Oberfläche- Vergleich Ratte und Mensch ábrája alapján.

A bronchiolus respiratoriusok szerepe tovább vizsgálandó. Jelenlegi munkánkban a klasszikus légúti szakaszhatárokat használtuk(felső légúti, bronchiális és acináris depozíciós frakciók).

Kérdéseink: Vajon az inhalációs gyógyszerek használata mennyire marad előírásszerű a betanítást követően? A való életben felülírja-e a beteg légzési technikája a gyógyszer-technológiára alapozott depozíciós elvárásokat? Optimalizálható-e a beteg légzése adott inhalációs eszközhöz és választhatunk-e eszközt a beteg légzési mintázata alapján?

(Gyógyszer-)aeroszolok kiülepedését befolyásoló tényezők Az aeroszol fizikai tulajdonságai Az ember légúti paraméterei, a betegség súlyossága. Jelenleg az asthma bronchiale és COPD-ben használt inhalációs gyógyszerek MMAD 1-6μm Az ember légzési módja. Freiwald M, Valotis A, Kirschbaum A at al. Monitoring the initial pulmonary absorption of two different beclometasone dipropionate aerosols employing a human lung reperfusion model. Respiratory Research 2005,6:21 MMAD : mass median aerodynamic diameter

A befolyásolható elem: a légzési periódus Beteg-oktatás Beteg paraméterei szerint aeroszol választás Gyári ajánlás Optimalizás a választott gyógyszerhez, és célterülethez. Optimalizálás a célterülethez.

Módszer n=7, véletlenszerűen kiválasztott asztma bronchiale miatt gondozott beteg (5 nő, 2 férfi) stopperrel mértük a belégzési, benntartási és kilégzési időket spirometriával (Lungtest2000) a maximális belégzési térfogatot (FVC IN ). Rögzítettük :nemüket (5 nő, 2 férfi), életkorukat (47-70 év,átlag:58 év), a BMI-t és a légzésfunkciós paramétereiket. 1μm, 3μm és 5 μm MMAD-re számoltuk : a teljes légzőrendszeri, a felsőlégúti, a bronchiális az acináris depozíciós frakciókat: porinhalátorok (uniform) és hajtógázas aeroszolok (az elején aktív 1s -os bolus) eseteire, majd optimalizáltunk a bronchiális részre mellékhatások figyelembe vételével és anélkül, mindegyik betegnél és szájlégzésre.

Eredmények

Idő (s) A betegek légzési szakaszainak és egy ciklusának hossza, mély belégzésnél, szájlégzés mellett Tbe (s) Tbenn (s) Tki (s) T teljes (s) férfi 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Tbe (s) 1,75 1,6 1,73 1,98 1,45 1,67 4,97 Tbenn (s) 4,4 2,36 3,91 3,98 4,73 2,02 3,08 Tki (s) 2,21 3,62 1,75 5,21 9,38 10,9 3,32 T teljes (s) 8,36 7,58 7,39 11,17 15,56 14,59 11,37 n=7

1,78 2,16 2,33 2,76 2,8 3,27 4,64 22,7 25,6 26,7 28,4 30,5 31 32,6 Idő (s) Idő (s) A betegek légzési szakaszainak és egy ciklusának hossza, mély belégzésnél, szájlégzés mellett a belégzési térfogat és a BMI függvényében Légzési szakaszok a maximális belégzési térfogat függvényében 20 15 10 5 0 T ki T benn T be 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Légzési szakaszok a BMI függvényében Tki Tbenn Tbe FVC IN (l) BMI férfi

42,5 57,1 60,7 63,2 63,5 70,8 80,6 Idő (s) Idő (s) A betegek légzési szakaszainak és egy ciklusának hossza, mély belégzésnél, szájlégzés mellett az életkor és a légúti obstrukció (FEV 1 /FVC) függvényében Légzési szakaszok az életkor függvényében 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 47525556586770 Életkor (év) Tki(s) Tbenn(s) Tbe(s) 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Légzési szakaszok a FEV 1 /FVC függvényében % Tki(s) Tbenn(s) Tbe(s)

1-uniform 1-bolus 3-uniform 3-bolus 5-uniform 5-bolus 1.T be :1,75s T benn :4,4s T ki :2,21s FVC IN : 2,8l total, felsőlégúti, bronchiális és acináris depozíciós frakciók, szárazpor és hajtógázos aeroszolra, 120 100 MMAD 1-3-5 μm esetén Az alkalmazott th: csak hörgtágító (anticholinerg), MMAD 5 μm,bolus számított bronchiális+acináris: depozíció 4,6+24% JÓL VAN. 80 total dep. frakció( %) 60 40 20 0 felső légúti dep.fr.(%) bronchialis dep.fr. (%) acinaris dep. fr. (%) Legnagyobb bronchiális: 5,4% (3 μm -uniform) 5,0 % (5 μm uniform) Legnagyobb bronchiális+acináris: 4,8+56,1=60,9% (3 μm-bolus)

2.T be :1,6s T benn :2,36s T ki :3,62s FVC IN : 1,78l 120 100 80 60 40 20 0 total, felsőlégúti, bronchiális és acináris depozíciós frakciók, szárazpor és hajtógázos aeroszolra, MMAD 1-3-5 μm esetén total dep. frakció( %) felső légúti dep.fr.(%) bronchialis dep.fr. (%) acinaris dep. fr. (%) Az alkalmazott th: ICS+LABA: MMAD 3 μm, uniform, számított bronchiális+acináris: depozíció 5,8+47,3% MIN.JAVULÁS SABA MMAD 5 μm,bolus számított bronchiális+acináris: depozíció 6,2+34,9% Legnagyobb bronchiális: 6,7% (5 μm -uniform) 6.2 % (5 μm bolus) Legnagyobb bronchiális+acináris: 5,3+59,5=64,8% (3 μm-bolus)

1-uniform 1-bolus 3-uniform 3-bolus 5-uniform 5-bolus 3.T be :1,73s T benn :3,91s T ki :1,75s FVC IN : 3,27 l 120 total, felsőlégúti, bronchiális és acináris depozíciós frakciók, szárazpor és hajtógázos aeroszolra, MMAD 1-3-5 μm esetén Az alkalmazott th: ICS: MMAD 3 μm, uniform, számított bronchiális+acináris: depozíció 5,1+41,6% 100 80 60 40 20 0 total dep. frakció( %) felső légúti dep.fr.(%) bronchialis dep.fr. (%) acinaris dep. fr. (%) SABA MMAD 5 μm,bolus ( számított bronchiális+acináris: depozíció 4,0+19,2% JAVULT. Legnagyobb bronchiális: 5,1% (3 μm -uniform) 4,7 % (3 μm bolus) Legnagyobb bronchiális+acináris: 4,7+50,5=55,2% (3 μm-bolus)

1-uniform 1-bolus 3-uniform 3-bolus 5-uniform 5-bolus 4.T be :1,98s T benn :3,98s T ki :5,21s FVC IN : 2,33l 120 100 80 60 40 20 0 total, felsőlégúti, bronchiális és acináris depozíciós frakciók, szárazpor és hajtógázos aeroszolra, MMAD 1-3-5 μm esetén total dep. frakció( %) felső légúti dep.fr.(%) bronchialis dep.fr. (%) acinaris dep. fr. (%) Az alkalmazott th: csak hörgtágító (LABA), MMAD 1 μm,bolus számított bronchiális+acináris: depozíció 2,5+38,6% Legnagyobb bronchiális: 6,6% (5 μm -uniform) 5,9% (3 μm -uniform) Legnagyobb bronchiális+acináris: 4,8+66,9=71,7% (3 μm-bolus)?

1-uniform 1-bolus 3-uniform 3-bolus 5-uniform 5-bolus 5.T be :1,45s T benn :4,73s T ki :9,28s FVC IN : 4,64l 120 100 total, felsőlégúti, bronchiális és acináris depozíciós frakciók, szárazpor és hajtógázos aeroszolra, MMAD 1-3-5 μm esetén 80 60 40 20 0 total dep. frakció( %) felső légúti dep.fr.(%) bronchialis dep.fr. (%) acinaris dep. fr. (%) Az alkalmazott th:ics+laba, MMAD 1 μm,bolus számított bronchiális+acináris: depozíció 2,5+49,6% JOBB ÉLETMINŐSÉG, MINT A KORÁBBAN ADOTT 3 μm uniform MELLETT. Legnagyobb bronchiális: 4,6% (3 μm -uniform) 4,0% (3 μm-bolus) Legnagyobb bronchiális+acináris: 2,5+49,6=52,1% (1 μm-bolus)

1-uniform 1-bolus 3-uniform 3-bolus 5-uniform 5-bolus 6.T be :1,67s T benn :2,02s T ki :10,9s FVC IN : 2,76l 120 100 total, felsőlégúti, bronchiális és acináris depozíciós frakciók, szárazpor és hajtógázos aeroszolra, MMAD 1-3-5 μm esetén 80 60 40 20 0 total dep. frakció( %) felső légúti dep.fr.(%) bronchialis dep.fr. (%) acinaris dep. fr. (%) Az alkalmazott th: csak hörgtágító (SABA), MMAD 5 μm,bolus számított bronchiális+acináris: depozíció 4,6+23,8% JÓL VAN. Legnagyobb bronchiális: 6,0% (3 μm -uniform) 5,4 (5 μm -uniform) Legnagyobb bronchiális+acináris: 4,9+59,8=64,7% (3 μm-bolus)

1-uniform 1-bolus 3-uniform 3-bolus 5-uniform 5-bolus 7.T be :4,97s T benn :3,08s T ki :3,32s FVC IN : 2,16l 120 100 total, felsőlégúti, bronchiális és acináris depozíciós frakciók, szárazpor és hajtógázos aeroszolra, MMAD 1-3-5 μm esetén 80 60 40 20 0 total dep. frakció( %) felső légúti dep.fr.(%) bronchialis dep.fr. (%) acinaris dep. fr. (%) Az alkalmazott th:rendszertelenül Az alkalmazott th: ICS ÉS SABA MMAD 3 μm, uniform ( számított bronchiális+acináris: depozíció 5,0+56,3% JÓL VAN. Legnagyobb bronchiális: 8,4% (5 μm -uniform) 8,2 % (5 μm bolus) Legnagyobb bronchiális+acináris: 4,9+80,5% (3 μm-bolus)

idő A nehezebbik út,ha a beteg légzését próbáljuk az eszközhöz optimalizálni. A deponálódott gyógyszer mennyisége %-ban 2.beteg:total, felsőlégúti, bronchiális és acináris depozíciós frakciók szárazpor aeroszolra, szájlégzésnél MMAD 1μm esetén 35 16 14 12 30 25 total dep.fr.(%) 10 8 6 4 2 Tbe(s) Tbenn(s) Tki(s) Tteljes (s) 20 15 10 5 felső légúti dep.fr.(%) bronchialis dep.fr.(%) acinaris dep fr.(%) 0 A mért és az optimalizált légzési ciklus 0 mért légzési ciklus optimalizált légzési ciklus

Következtetések és következmények

1. A betegek a gyakorlás ellenére saját belégzési technikát alakítanak ki. A beteg légzési mintázata jelentősen befolyásolja a gyógyszer kiülepedését. A beteg paramétereihez kell a gyógyszerválasztást optimalizálni.

2. A számítások alapján a légzési mintázattól függően a különböző MMAD-jű aeroszolok eltérő eloszlásban ülepednek ki a légutakban. Az MMAD erőteljesebben befolyásolta a számított depozíciót, mint a gyógyszer formulációja (por vagy hajtógázas aeroszol), de az acináris depozíció MDI (spray) esetében mindig nagyobb volt, mint azonos méretű DPInél (por). A számításaink (és a szakirodalom egy része) alapján a 3 μm körüli gyógyszereknek kellene leggyakrabban a leghatékonyabbnak lenni. Konkrét betegnél ettől a tapasztalat sokszor eltér. (és a szakirodalom másik része is:a szcintigráfiás és egyéb paraméterek -LF, gyulladásos markerek, életminőségi tesztek, - vizsgálata alapján az 1 μm körüli gyógyszerek terápiás jelentősége felértékelődött.)

3. Diszkrepancia van a számított és a szakirodalomban megjelent szcintigráfiás (in vivo) depozíciós adatok között: Lehetséges magyarázat: Számítás módszere? Lehetséges-e más metodikával számolni? Egyéb változók, pl. az eszköz korlátainak figyelembevétele. A számítások egy konkrét méret (MMAD) adott %-nak kiülepedéséről szólnak. A szcinti. az össz belégzett gyógyszer %-ról beszél. A légzéstechnika szerepét alulbecsültük korábban? A terápiás dózist több belégzéssel bevéve vélhetőleg nagyobb tüdődepozíciót kapunk, mint egyetlen belégzéssel beadagolva. Targeting? az eredményeket nemcsak a méret, hanem a receptor is befolyásolhatja. Másról beszélünk? A számításnál használt szakaszhatárok és az in vivo mért zónák nem egyeznek. A bronchiolus respiratoriusokba eső depozíciót valószínűleg a bronchiális részhez kellene számolni,mint hatékony frakciót. Mellékhatás szempontjából (szisztémás terhelés) fontos lenne az acináris kiülepedésen belül az alveoláris rész leválasztása.

Ismeretlen graffitis műve KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!