isztamin 2 3 (t) 1 (p) 4 5 b C C 2 a τ π pk a1 =10.16 pk a1 =6.35 2 tautomer formában létezik (p pros, t tele) a τ:π arány 53:47 semleges formában, 80:20 monokationos formában (a dikationos formában nincs tautomerizáció)
A hisztamin protonálódási sémája
A hisztamin konformációi
A hisztamin fiziológiás szerepe A szervezetben hisztidinből szintetizálódik isztidin dekarboxiláz isztamin főként a hízósejtekben, bazofil granulocitákban, a gyomor parietális sejtjeiben és a KIR neuronjaiban termelődik. Idegen antigének (allargének) hatására felszabadulhat Tünetei: csalánkiütés a bőrön viszketés orrfolyás (allergiás rhinitis) allergiás reakció tüsszögés, köhögés könnyes vagy viszkető szem érfaltágulat (lokális erythema) bronchus-szűkület
isztamin mérgezés - allergia nélkül Csalán: hisztamint tartalmaz Darázs- és méhméreg: hisztamin + hisztaminfelszabadulást okozó peptidek későbbi csípéseknél már allergiás reakcióval társulhat Gyógyszerek: bázisos molekulák kiszorítják a hisztamint a vezikulákból, nem allergia, de tünetileg hasonló pl. morfin, atropin Élelmiszerek: némely komponensei a tenger gyümölcsei -nek, tartalmazhatnak olyan nagy mennyiségű hisztamint, hogy a bélfal biogén amin metabolizáló enzimei nem bírnak el vele, kimerül a kapacitásuk (tonhallal is előfordult ilyen eset! 1998, USA, Észak-Karolina) ( following symptoms within 2 hours of eating tuna: rash, facial flushing, vomiting, diarrhea, dyspnea, a tight feeling in the throat, headache, or a metallic or peppery taste in the mouth. JAMA, March 14, 2001 Vol 285, o. 10, Becker et al.)
isztamin receptorok 1 receptor - simaizom, endotél sejtek 2 receptor - gyomor parietális sejtjei, gyomorsav szekréciót stimulál 3 receptor - CS (perifériás IR-ben is) preszinaptikus autoreceptor hisztamin felszabadulást szabályozza 4 receptor - csontvelő, fehérvérsejtek szerepe van az immunrendszer működésében és a sejtdifferenciálódásban
isztamin 1 -receptor antagonisták/inverz agonisták isztamin- 1 -Receptor (G-Protein kapcsolt) + 3 extracellular 1 2 3 4 5 6 7 intracellular C -
A hisztamin kötődése a 1 -receptorhoz
SAR Geminális diaril v. aril-arilmetil összekötő lánc bázikus nitrogén Aromás gyűrű I. C C C 3 C C C 3 S Ar' R (C 2 ) 2-3 ArC 2 /Ar 'R összekötő lánc Aromás gyűrű II. C 3 C 3 Bázikus tercier aminocsoport X R X=, Cl, Br, C 3, C 3 stb.
1. generációs antihisztaminok Szedatív antihisztaminok 1) Aminoalkil-éterek A difenhidramin receptorkötődése Difenhidramin Dimenhidrinát (Daedalon ) difenhidramin 8-klórteofillinnel képzett sója, antiemetikus kinetózis (utazási betegség) kezelése Egyéb antihisztaminok ebből a csoportból: klemasztin, doxilamin, difenilpiralin
1. generációs antihisztaminok 2) Etiléndiamin származékok fenbenzamin mepiramin: X = C 3 kloropiramin: X = Cl X 3) Alkil/alkenilaminok Dimetindén X (Fenistil ) 3 C feniramin: X = klórfeniramin: X = Cl brómfeniramin: X = Br
1. generációs antihisztaminok 4) Benzhidril-piperazin származékok X ciklizin: X= klórciklizin: X=Cl idroxizin (Atarax - szorongásoldó) 5) Fenotiazin származékok Prometazin Pipolphen - szedatohipnotikum is S C 3 6) 6-7-6 és 6-7-5 triciklusok. Ciproheptadin (migrén kezelésére is)
1. generációs antihisztaminok receptorkötődés Trp ( 4. domain ) Phe Phe Trp ( 6. domain ) 3 C + - Asp ( 3. domain )
2. és 3. generációs antihisztaminok szelektívebb, nem szedatív Cél: a KIR mellékhatások megszüntetése ogyan? a BBB penetráció csökkentésével 1. nagy molekulaméret (terfenadin, ebasztin, asztemizol) 2. ikerionos molekulák a vér p-ján (cetirizin, fexofenadin, karebasztin) 3. agyobb affinitás P-glikoprotein efflux proteinhez (dezloratadin, fexofenadin) 3. generáció: 1. A 2. generáció aktív metabolitja (terfenadin fexofenadin) 2. Tiszta (aktív) enantiomer (cetirizin levocetirizin)
1. 2. 3. generációs antihisztaminok 1. Benzhidrilpiperazin származékok Cl idroxizin 1. generáció (szedatív) Cetirizin (racém) 2. generáció (nem szedatív) (hidroxizin fő metabolitja) Levocetirizin (S-enantiomer, jobbra forgató) 3. generáció
A cetirizin mikroszkopikus protonálódási sémája log k 1 =8.17 1 log k 4 =6,13 4 log k C =3.38 logk 1 =8,17 logk 2 =3,01 logk 3 =2,10
1. 2. 3. generációs antihisztaminok 2) 6-7-6 Triciklusok Cl C 3 metabolizáció Azatadin Loratadin Dezloratadin 1. gen. 2. gen. 3. gen. (karbaminsav észter) (a loratadin aktív metabolitja)
1. 2. 3. generációs antihisztaminok A loratadin kötődése 1 -receptorhoz A dezloratadin kötődése 1 -receptorhoz
További 2. (3.) generációs antihisztaminok 3) idroxi-benzhidril-piperidin és benzhidril-oxi-piperidin származékok C 3 C 3 C 3 C 3 C 3 C 3 terfenadin fexofenadin (3. gen) ebasztin karebasztin (3. gen) Aktív metabolitok 4) 2-amino-benzimidazol-származékok C 3 C 3 C C 3 asztemizol F
Fizikai-kémiai tulajdonságok pk ~ 9-10 (alifás gyűrűben is) pk ~ 4-5 pk 1 ~ 7-8 lipofilitás A 2 aromás gyűrű miatt a semleges forma erősen lipofil logp > 3 pk 2 ~ 2-3 Savi funkciós csoport = ikerionos forma = csökkent BBB penetráció pk ~ 2-3 -C / -C -
Gyógyszerkönyvi analitika Azonosítás: IR, UV, VRK (CRS) + kevés kémiai reakció Az UV spektrum csak néhány biciklus / triciklus esetén jellegzetes Abszorpciós maximum helye - Cetirizini dihydrochloridum Fajlagos abszorbancia az abszorpciós maximumnál Több maximum esetén azok intenzitásainak aránya - Diphenhydramini hydrochloridum VRK: normál és fordított fázisú is előfordul, CRS standardokat használnak, több vegyületnél elválasztás-validálást is előír a gyógyszerkönyv Tisztasági vizsgálat: főként RP-PLC, de normál fázisú VRK (Cyproheptadini hydrochloridum ) ill. normál fázisú PLC (Cetirizini dihydrochloridum)
Tartalmi meghatározások : Gyógyszerkönyvi analitika nemvizes közegű bázismérés (Astemizolum, Loratadinum, Terfenadinum) Kiszorításos titrálás a mérőoldattal, alkohol-víz elegyben, sósavfelesleg alkalmazásával, potenciometriás végpontjelzés mellett (pl. Cyproheptadini hydrochloridum, Diphenhydramini hydrochloridum) Titrálás savként, a mérőoldattal. A Cetirizini dihydrochloridum, víz : aceton = 30 : 70 elegyben, potenciometriás végpontjelzés mellett, sósavfelesleg alkalmazása nélkül, a második inflexiós pontig titrálva alkalimetriásan mérhető. A két ammónium-proton és a karbonsav-proton semlegesítődik, ezért E = M/3. pk a1 =2,1 pk a2 =3,0 pk a3 =8,2 Cl 2 Cl -
2 receptor antagonisták Gátolják a gyomorsavszekréciót 2 -receptorok gátlása útján (pl. fekély, gasztroözofageális reflux kezelése) A hisztamin kötődése a 2 -receptorhoz Tautomerizáció!!!
A 2 receptor aktivációja Asp - + + - C 3 Thr Proton donor (Tyr vagy Thr?) Asp Proton akceptor
A 2 receptor aktivációja Asp - + + - - C 3 Thr Asp
A 2 receptor aktivációja Asp - + + C 3 - Thr Asp
2 receptor antagonisták C 3 S C C 3 Cimetidin Bázikus imidazol (logk 7,1), tioéter híd, semleges -Cianoguanidin rész (elektronszívó ciano csoport) 3 C 3 C S 2 C C 3 Ranitidin Dimetilaminofurán (logk 8,1) -bioizoszter diaminonitroetén szerkezet (logk 2.0) 3 C 3 C S S 2 C C 3 izatidin dimetilaminotiazol (logk 6.7) bioizoszter, diaminonitroetén szerkezet (logk 2.0) 2 2 S S S 2 2 Famotidin Guanidinotiazol (logk 6.8 on guanidino =) + szulfamoil-amidin csoport (logk 11.3-sav, logk 0.8 - bázis)
2 receptor antagonisták SAR Imidazol(analóg) öttagú, aromás gyűrű Tioéter híd amidin/guanidin rész erős elektronszívó csoporttal 1) Jobban emlékeztetnek a hisztaminra, mint az antihisztaminok 2) Az antihisztaminokkal szemben erősen polárosak, nem lipofilek 3) Meglehetősen konzervatív a szerkezetük
2 receptor antagonisták A cimetidin kötődése a 2 -receptorhoz
3 -receptor antagonista (+ gyenge 1 agonista ) Betahisztin fülzúgás kezelése 3 antagonista hatás: neuronális gátlás csökkentése 1 agonista hatás: értágulat a belső fülben