Újdonságok a bőrgyógyászati betegek ellátásában

PÉCSI TUDOMÁNYEGYETEM UNIVERSITY OF PÉCS Újdonságok a bőrgyógyászati betegek ellátásában Dr. Kinyó Ágnes egyetemi adjunktus PTE Bőr-, Nemikórtani és Onkodermatológiai Klinika

PSORIASIS

Psoriasis a lokalizáció jelentősége

Terápiás lehetőségek Lokális kezelés Szisztémás kezelés Fototerápia Kombinációk Alternatív terápiák

A psoriasis ellátásának felosztása Enyhe psoriasis 10% alatti BSA Nincs arthritis Érzékeny területek nem érintettek Középsúlyos-súlyos psoriasis BSA 10% Arthritis psoriatica Érzékeny területek érintettek Lokális kezelés Szakorvosi konzultáció nem (feltétlenül) indokolt Fototerápia/szisztémás terápia/biológiai terápia Szakorvosi konzultáció

Dithranol: még mindig az ideális helyi antipsoriatikus szer?

Kezelés enyhe psoriasisban Törzs/végtag: D-vitamin analóg + betametason (Daivobet) Mometason + szalicilsav (Elosalic) Dithranol Hajas fejbőr Clobetasol sampon (Clobex) D-vitamin analóg + betametason (Xamiol sampon) Fototerápia Arcbőr Calcineurin inhibitorok (Protopic, Elidel) Köröm -???

Új gyógyszerek enyhe psoriasisban PUVA (1970s) Excimer laser (1997) BB UVB (1940s) NB UVB (1980s) 1900 1991 1996 2001 2003 2005 2007 2009 2011 2013 2015 2016 Salicylsav Kátrány Dithranol Daivonex/ Dovonex Tazarotene Daivobet/ Dovobet Corticosteroidok Luxiq hab Xamiol Enstilar

Alternatív terápiák

Új terápiák középsúlyos-súlyos psoriasisban Apremilast for Pso, PsA 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 Infliximab for Pso Ustekinumab for Pso Certolizumab for PsA Inflectra, Remsima (IFX) Benepali (ETA) Efalizumab Etanercept for Pso Adalimumab for Pso Golimumab for Pso TNF-inhibitor era Etanercept for children Ustekinumab era Adalimumab for children Secukinumab for Pso, PsA Ixekizumab for Pso IL-17 inhibitor era

2005.06.24 2006.04.11

5 hét secukinumab kezelés után 3 hónap adalimumab kezelés után

ATÓPIÁS DERMATITIS

Atopic dermatitis felnőttkorban

Patogenezis A, Genetikai tényezők B, Környezeti hatások BARRIER DEFEKTUS Immunológiai faktorok

Epidermális barrier sérülés következménye AD-ben A bőrbarrier funkciózavara miatt az allergének könnyen penetrálnak a bőrbe

A, Genetikai tényezők fillagrin mutáció A fillagrin (FLG) mutációk gyakoriak és erősen hajlamosítanak atópiás dermatitisre és asthmára.

Az immunválasz szabályozása Th1/Th2 paradigma normál fokú higiénia, normál patogén terhelés nagyfokú higiénia, alacsony patogén terhelés vírus, baktérium, allergén terhelés vírus, baktérium, allergén terhelés IL-12 IFNg Th1 Gének Th2 IL-4 IL-13 IL-5 IL-12 IFNg Th1 Gének Th2 IL-4 IL-13 IL-5 Normál válasz Atópiás betegség - atópiás ekzéma - rhinitis allergica - asthma

Atópiás betegségek gyakorisága Becsült maximális érték (%) 20 15 10 5 atópiás ekcéma allergiás asztma szénanátha ~5% 2,5 élelmiszerallergia 0 0,5 1 2 4 6 8 10 12 14 18 20 25 30 35 40 45 50 60 Életkor ~1-2% ~1-2% ~1% Atópiás menet atópiás mars

Kezelés Provokáló faktorok azonosítása és kikapcsolása Száraz bőr kezelése (lokális kezelés) Gyulladáscsökkentő/immunszuppresszív kezelés Helyi kezelés Szisztémás kezelés Fototerápia

Helyi kezelés Emolliensek Olajos fürdő Alapkrém Karbamidos externák Helyi kortikoszteroidok mometason, clobetasol metilprednisolon aceponát Kalcineurin inhibitorok Tacrolimus, pimecrolimus

Szisztémás kezelés Antihisztaminok viszketés csökkentése Nagyon súlyos esetben Kortikoszteroidok (20-40 mg/nap) Ciklosporin (2-5 mg/tskg/nap) Metotrexát (heti 10-25 mg) Antibiotikum, antivirális terápia felülfertőződés esetén

Új terápiás lehetőségek - biológiai terápia Anti IL-4 kezelés - dupilumab: IL-4 gátlás Anti IL-31: elsősorban a viszketést csökkenti TSLP: TSLP a Thelper 2-es útvonalat befolyásolja a dendritikus sejteken keresztül, atópiás bőrben magas a kifejeződése. A blokkolása ígéretesen befolyásolja a gyulladásos Th2 útvonalat. Anti IL-5 terápia (mepolizumab): IL-5, Th2 sejtek termelik, eosinophil aktiváiót, mobilizációt és túlélést indukál. JAK-gátlók: Upadacitinib és egyéb kis molekulasúlyú orális JAK-gátlók Guttman-Yassky et al, 2013

Dupilumab kezeléssel szerzett tapasztalatok

URTICARIA - ANGIOÖDÉMA

Urticaria és/vagy angioödéma

CSALÁNKIÜTÉS/QUINCKE ÖDÉMA AKUT KRÓNIKUS Életveszély? Fizikai Spontán Van Nincs Tonogén Antihisztamin

Az urticariák időbeli lefolyása 95% 3,3% Tünetek kezdete Akut urticaria TÜNETI KEZELÉS 6 hét Krónikus urticaria OKI KEZELÉS 1 év

ALLERGIA INDUKÁLHATÓ SPONTÁN AUTOALLERGIA Exogén antigén (pl. méh venom) IgE exogén antigén ellen Receptorok? Hideg Meleg Mechanikai stressz Fény FIZIKAI HATÁSOK Mast cell Basophil Endogén antigén (pl. TPO) IgE endogén antigén ellen Anti-IgE antitest (IgG) Anti- Fc e RI antitest (IgG) AUTOIMMUNITÁS

IgE mediált allergiás urticaria

Epipen öninjekció súlyos anaphylaxia esetén

Prick teszt és specifikus IgE meghatározás

Krónikus urticaria Tünetek fennállása > 6 hét Kivizsgálás 1. lépés Gyulladásos betegség kizárása (We/CRP és vérkép) Provokáló gyógyszerek elhagyása (pl. NSAID) 2. Lépés (hosszan fennálló betegség esetén) Kiváltó ok keresése (kiegészítő vizsgálatok) Autoreaktivitás vizsgálata (saját savó teszt) Krónikus fertőzések Maurer M et al, JDDG 2013

A CSU kezelési algoritmusa Maurer M et al, JDDG 2013

Omalizumab (anti-ige antitest)

Angioödéma csalán nélkül Bradykinin mediálta szöveti ödéma Nem viszket, nincs csalánkiütés Nem reagál antihisztaminra, steroidra, tonogénre Okok: 1. ACE-I (ARB) gátolja a bradykinin lebomlást Nem allergiás, sokszor régóta szedi a beteg (évek óta) ACE-I (ARB) szedését abba kell hagyni 2. Herediter angioödéma (HAO/HAE) C1 inhibitor öröklött vagy szerzett hiánya FFP, C1INH pótlás, icatibant (bradikinin receptor gátló), ecallantide (kallikrein inhibitor)

ACE-inhibitors ACE gátló bradykinin útvonal az angioödéma/urticaria patogenezisében

HIDRADENITIS SUPPURATIVA

Hydradenitis suppurativa Krónikus gyulladásos betegség Hónalj-lágyék Gyulladt csomó - hegesedés

Enyhe HS

Súlyos HS

Adalimumab (Humira) hidradenitis suppurativában Blanco et al, JAMA 2012

2014.06.10

2014.09.02.

MELANOMA MALIGNUM

Primer melanoma és nyirokcsomó áttét

Életben lévők hányada Túlélés metasztatikus melanoma esetén 42 Fázis II vizsgálat 2100 IV. stádiumú beteg 1 OS 12 hónapnál: 25.5 % Agyi metasztázis - OS: 6.2 hónap Idő (hónap) 2008: A hatásos terápia teljes hiánya miatt a betegek egyetlen esélye, ha klinikai vizsgálatba választják őket 2 1 Korn EL et al. J Clin Oncol 2008 2 Dummer R, Hauschild A, Jost L. Ann Oncol 2008

A melanoma kezelés paradigma váltása Hagyományos citosztatikus szerek nem hatékonyak Melanoma kialakulásának és progressziójának megértése Melanoma jelátviteli útvonalak feltérképezése célzott terápia Immunrendszer szerepe melanomában - immunterápia

Az invazív és metasztatikus melanoma kialakulásának lépései Normál bőr Dysplasticus naevus In situ melanoma Invazív melanoma Metasztatikus melanoma BRAF TERT CDKN2A, TP53? Shain et al, NEJM 2015;373:1926-36 Vogelstein & Kinzler, NEJM 2015; 373:1895-98

A BRAF jelátviteli útvonal MEK Proliferáció Metasztázis

Teljes túlélés dacarbazine és vemurafenib kezelés alatt Chapman et al, NEJM 2011

2011. 2011. November December 10. 07. vemurafenib 28 nap vemurafenib kezelés kezelés előtt után

Kombinált BRAF és MEK gátlás (dabrafenib+trametinib) melanomában Flaherty et al, NEJM 2012

Bőrgyógyászati mellékhatások vemurafenib kezelés során

T-sejt aktiváció a PD-1/PD-1L gátlásával Gátlás PEMBROLIZUMAB NIVOLUMAB Clin Cancer Res 2013

Teljes túlélés (%) Pembrolizumab klinikai hatása Pembrolizumab 3 hetente Pembrolizumab 2 hetente Ipilimumab Hónapok N Engl J Med 2015;372:2521-32.

Nivolumab kezelés során jelentkező bőrtünetek Soron következő nivolumab kezelés halasztása Lokális szteroid és szisztémás antihisztamin mellett a bőrtünetek regrediáltak

Túlélés metasztatikus melanomában Ugurel et al, Eur J Cancer 2016

Adjuváns PD-1 inhibitor terápia

Az immunterápia mellékhatásai Hypophysitis Thyroiditis Hepatitis Enterocolitis Arthritis Szem: scleritis/uveitis Dermatitis, viszketés, vitiligo, alopecia Pneumonitis Pancreatitis Mellékvese elégtelenség Glomerulonephritis CTLA-4 PD-1 Motoros & szenzoros neuropátia

Immunoonkológia a közeljövő csodaszere!?

HÁMEREDETŰ DAGANATOK

Kim et al, Cancer Cell 2013

A vismodegib hatása lokálisan előrehaladott basaliomában Sekulic et al, NEJM 2012

23 16 hét vismodegib kezelés után Fotók: www.erivedge.com

A vismodegib hatása basalsejtes naevus szindrómában 5 hónap vismodegib után Tang et al, NEJM 2012

A vismodegib hatása basalsejtes naevus szindrómában 16 hét vismodegib után

Vismodegib mellékhatások

HÓLYAGOS BŐRBETEGSÉGEK

Az autoimmun bullosus betegségek csoportosítása a hólyagképződés helyei szerint Intraepidermális Szubepidermális Dermatitis herpetiformis

Klinikai kép Pemphigus Pemphigoid Dermatitis herpetiformis Epidermolysis bullosa aquisita

Fő antigének Pemphigus Desmoglein 1 Desmoglein 3 Pemphigoid BP180/BPAG1/Kollagén XVII BP230/BPAG2 Envoplakin Dermatitis herpetiformis Transzglutamináz Epidermolysis bullosa aquisita Kollagén VII Gliadin Endomysium

Direkt immunfluoreszcens vizsgálat Pemphigus vulgaris Bullosus pemphigoid Intradermalis intercelluláris festődés (IgG és C3) Dermatitis herpetiformis Lineáris bazálmembrán pozitivitás (IgG és C3) Epidermolysis bullosa aquisita Granuláris pozitivitás a dermalis papillák csúcsán (IgA) Lineáris pozitivitás a hólyag alapján

DIAGNÓZIS Szövettan: Normál szövettan Direkt immunfluoreszcens vizsgálat (DIF): Épnek tűnő, perilézionális bőrből in vivo antitestek és immunreaktánsok (C3) kimutatása Indirekt immunfluoreszcens vizsgálat (IIF): Ha DIF pozitív; keringő antitestek kimutatása ELISA módszer Western blot, immunoblot Salt split skin test

ELISA módszer 2015. december óta 42 betegtől 48 minta feldolgozása

ELISA vizsgálat Vizsgálat: 173 hólyagos beteg és 130 kontroll 13%-ban volt inkongruens eredmény: IgA reaktivitás vagy egyéb target epitóp miatt PNP: envoplakin + Dsg3 pozitivitás BP180 BP230 Dsg1 Dsg3 Envoplakin Kollagén 7 Specificitás 95% BP-re 60% BP-re 95% PF-ra 100% PV-ra 85,7% PNP-re 92,9% EBA-ra Szenzitivitás 97,3 98,9 99,4 99,5 97,6 100 Van Beek et al, JAAD 2017

Terápia Pemphigus Elsővonalbeli kezelés: Kortikoszteroid: 0,5-1,5 mg/ttkg/nap Pemphigoid Elsővonalbeli kezelés: Kortikoszteroid: 0,5-0,75 mg/ttkg/nap Dermatitis herpetiformis Gluténmentes étrend Dapson Epidermolysis bullosa aquisita Elsővonalbeli kezelés: Kortikoszteroid

Rituximab alkalmazása pemphigusban Intravénás adás (2 x 1000 mg 2 hét különbséggel vagy 4 x 375 mg/m2 hetente) Ismétlés 6 hónap után, vagy korábbi relapszus esetén 500mg egyszeri infúzió

Gliptinek és pemphigoid J Am Acad Dermatol https://doi.org/10.1016/j.jaad.2017.12.038.)

PTE Bőrgyógyászati Klinika Elérhetőségek: Általános ambulancia: 72/526-930 Profil ambulanciák Psoriasis Allergológia Autoimmun betegségek Ulcus Onkológia Acne/Rosacea Gyermekbőrgyógyászat Vizsgálatok Gyógyszerallergia (LTT) Mycologia