Szerzett immunhiányos tünetegyüttes - AIDS 2015. november 6. Bajtay Zsuzsa
Immunhiányos állapot Elsődleges - öröklött gén hiány vagy hiba sejttípus hiánya vagy csökkent működése nem működő fehérje több mint 200 formája ismert Másodlagos - szerzett súlyos fertőzések más betegség kezelésére alkalmazott citosztatikumok, sugárterápia limfoproliferatív betegségek, tumorok, autoimmun betegségek vírusfertőzések, pl. HIV alultápláltság
A HIV megjelenése
A humán immundeficiencia vírus (HIV) felismerése Egészséges T-sejt kultúra Institut Pasteur 1983 Montagnier és Barre-Sinoussi 2008-ban Nobel díjat 2008. Barre-Sinoussi és Montagnier Nobel díj T-sejt kultúra HIV-fertőzöttből
HIV fertőzöttek száma Naponta 14.000 új fertőzött!!!
HIV fertőzöttek aránya a felnőtt (15-49 év) populációban Magyarországon kb 2500 HIV+, egyharmaduk AIDS betegek. Eddig mintegy 300 ember halt meg. Ingyenes anoním HIV szűrés a László Kórházban (hétköznapokon14-16 óra, Fekete Dávid).
AIDS-ben meghaltak becsült száma Afrikában A betegek kb. 20 %-a kap gyógyszeres kezelést AIDS árvák: 15 millió! Valdiserri Nat Med 2003
Az AIDS áldozatainak száma - Afrika, USA 60 millió fertőzőtt!!! sub-saharan Africa (population 640 million) United States (population 273 million). Weiss Nat Med 2003
A HIV kutatás fontosabb állomásai
21 az embert veszélyeztető vírus-család RNS-vírusok: Ortomyxo-vírusok: influenza Paramyxo-vírusok: kanyaró, mumpsz Retro-vírusok: HIV Picorna-vírusok: hepatitisz A Filo-vírusok: hepatitisz C DNS-vírusok: Adeno-vírusok: léguti megbetegedések Hepadeno-vírusok: hepatitisz B Parvo-vírusok: vaccibia, bárányhimlő
A HIV vírus
A HIV genom 3 Klasszikus retrovirus struktúr gén szerkezet: 5 ltr-gag-pol-env-ltr3 Átfedés Frame shift gag: group-antigén env: envelope nukleokapszid és vírus burok glikoproteinek pol: polimeráz reverz transzkriptáz,enzimek vif: vírus alkotók intracelluláris transzportja vpu: vírus budding vpr: vírus replikáció szabályozása nem osztódó sejtekben (pl.mf) tat: transzkripció aktivátor, vírus replikációt szabályoz rev: regulátor fehérjék nef: CD4, HLA-I/II down reguláció
A HIV genomjának felépítése A HIV megjelenése és típusai M csoport: A-K altípusok ZR59, DRC60 korai izolátumok(kongói Demokratikus Köztársaságból, Kinshasa) ZR59 D Kb.10kb DRC60 (80% szekvencia homológia ZR59) A HIV megjelenése 1900- SIV adaptáció emberre: zöld majmokból izolált SIVAGM B. SIVcpz HIV-1 O HIV-1 N A1 A2 Első megjelenés: ZR59(1959) HIV-1 M SIVmac SIVsm HIV-2 A HIV-2 B
A fertőzés útjai és következményei - A fertőzött egyén testnedvei, vére vagy sejtjei közvetítésével - Anyáról magzatra vagy újszülöttre - Citopatikus vírus: a sejt fehérjeszintézisének gátlását, sejtek és szövetek károsodását majd pusztulását okozza - Nem-citopatikus vírus: látens fertőzést okoz, immunitást indukál
21.7. ábra A HIV-fertőzés folyamata
A HIV felépítése p17 matrix fehérje nv komplex: p24 burok fehérje gp120 burokfehérje gp41 burokfehérje RNS Reverz transzkriptáz Proteáz Integráz Kemokin receptor (CCR5 vagy CXCR4) Lipid kettősmembrán Target sejt felszíne (makrofág, dendritikus sejt,t-sejt)
A HIV fertőzés mechanizmusa
A HIV fertőzés folyamata
Primer HIV fertőzés, DC-SIGN szerepe DC T HIV transzfer két fázisban: -transz-infekció -de novo van Kooyk 2003
21.8. ábra A HIV-fertőzés szakaszai és a fertőzés okozta immunológiai változások
A HIV-fertőzés folyamata Fauci Nat Rev 2003
A HIV-1 direkt és indirekt citopatikus hatása Stevenson Nat Med 2003
Vírusreplikáció különböző gazdasejtekben Stevenson Nat Med 2003
A CR3 meghatározó szerepet játszik MDC-k opszonizált HIV-1 produktív infekciója során Bajtay, J Immunol, 2004 HIV CD4, CCR5 Komplement fragmentumokkal opszonizált HIV hatékonyabban kötődik MDC-khez Az opszonizált vírus kötődése és a produktív infekció CR3 mediált folyamat, anti-cd11b specifikus TMG6-5 mab gátolta a produktív infekció fokozást A HIV komplement fragmentumokkal történő opszonizációja mintegy tízszeres produktív infekció fokozást eredményez a komplement opszonizáció fiziológiásan zajló folyamat, hasonló mechanizmus fokozhatja a vírus terjedését in vivo CR3
A HIV fertőzés patológiai következményei
Vírus rezervoárok kapcsolata plazma virémiával Stevenson Nat Med 2003
HIV fertőzés T-sejt apoptózis BCL-2 Gougeon, Nat Rev Imm 2003
HIV-1 menekülés neutralizáló ellenanyag hatástól A HIV specifikus hatékony neutralizáló ellenanyagok: -Env V3 domén -CD4 kötőhely -gp 41 Letvin Nat Med 2003
A HIV infekció immunválaszt károsító hatása Letvin Nat Med 2003
A HIV fertőződés folyamata A beavatkozás lehetőségei highly active antiretroviral therapy HAART Pomerantz Nat Med 2003
HAART kezelés hatása az AIDS előremenetelére Gougeon, Nat Rev Imm 2003
Antiretrovirális szerek
Kipróbált kísérleti vakcinák típusai I. A vakcina típusa A kísérleti oltóanyag összetétele Rekombináns alegység Szintetikus peptidek Rekombináns poxvírus vektorokba épített vakcinák gp160 gp120 V3 (gp120) p17 (core) V3 amelyet a Gag T helper sejt epitópjával fuzionáltattak V3 amelyet az Env T helper sejt epitópjával fuzionáltattak vaccinia-gp160 vaccinia-gp160+gag+pol canarypox-gp160 canarypox-gp120+gag+proteáz canarypox-gp120+gag+pol+nef
Kipróbált kísérleti vakcinák típusai II. A vakcina típusa A kísérleti oltóanyag összetétele Egyéb rekombináns vektorokba épített vakcinák rabies vírus-gp160 alphavírus (venezuelai ló encephalitis)-gag+pol+env adenovírussal asszociált vírus-env BCG-HIVgag legyengített Salmonella typhi-gp120 DNS vakcinák megfelelő vektorhoz fuzionált env+gag+pol
A HIV-1 szaporodás alapadatai A fertőzött sejt életideje: 2 nap Napi HIV-1 termelés: tízmilliárd virion HIV generációk száma évente: kb. 180 HIV-generációk száma a fertôzéstôl a tünetek megjelenéséig: kb. 1000 Mutációs ráta: minden 25. replikáció után mutáció következhet be
Comparison of long-term nonprogressors (LTNPs) and HIV controllers (HICs) LTNPs HICs LTNP HIC Definition Immunologic: CD4 T-cell count Virologic: plasma viral load Frequency among HIV-1-infected patients 5% <1% Level of viral RNA in plasma Variable Undetectable Level of viral DNA in PBMC Variable but lower than in progressors Extremely low Disease progression in cohorts Yes Extremely rare
HIV virémia szabályozásában szerepet játszó folyamatok HIV-controller személyekben...?? Asier Sáez-Cirión 2007.
cytokines (IFNγ, TNFα,IL-2) β-chemokines (MIP-1β) HIV specifikus CD8+ T-sejt válasz HIV-controller egyénekben Asier Sáez-Cirión 2007.
Results of studies in HIVcontrollers Mechanism Viral factors (attenuated virus) Gene deletion Deletion of a key regulatory gene, e.g. Nef (Sidney cohort). Mutations Viral strains with mutations decreasing viral replicative capacity, located in particular in conserved regions of Gag. Decreased susceptibility of target cells to HIV Innate immunity Reduced viral entry Intracellular factors inhibiting viral replication Genetic polymorphish in the CCR5 coreceptor receptor are enriched in HIV controllers Decreased susceptibility of CD4 T cells to HIV infection. Upregulation of the tumor suppressor gene p21 may inhibit viral replication in CD4 T cells. NK cell function Specific NK receptors in conjunction with protective HLA Class I alleles increase the likelihood to achieve controller status. Better NK functionality in HIVcontrollers. Stronger Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity (ADCC). Decreased cell death Inactivation of the FOXO3a pathway renders memory CD4 T cells less susceptible to programmed cell death (apoptosis). Dendritic cell function Higher frequencies of plasmacytoid dendritic cells (pdcs). Better antigen-presenting properties of myeloid dendritic cells (mdcs). Theze, Clin. Imm., 2011.
Results of studies in HIVcontrollers Adaptive immunity Better Lower Maintained controllers, HIV whereas preservation Treg expression the balance frequencies Th17/Treg of of between the the in immunoregulatory ratio central lymphoid Th17 decreases memory and tissue Treg with CD4 of molecule in T cell CD39 compartment on Treg in in CD4 T cell subpopulations Memory CD4 T cell compartment Better preservation of the central memory CD4 T cell compartment in HIVcontrollers. Maintained capacity to produce IL-2. Maintained capacity to respond to IL-7. Maintained capacity to produce IL-21. Regulatory T cells Lower Treg frequencies in lymphoid tissue. Contradictory data on Treg frequency in the blood. Lower expression of the immunoregulatory molecule CD39 on Treg. Th17 CD4 T cells Maintained balance between Th17 and Treg in controllers, whereas the Th17/Treg ratio decreases with HIV disease progression. Theze, Clin. Imm., 2011.
Results of studies in HIVcontrollers Adaptive immunity HIV-specific CD4 T cells Association of some HLA Class II alleles with lower viral loads reported in some reports. So far not confirmed in GWAS studies of HIVcontrollers. Polyfunctional HIV-specific CD4 T cells, with secretion of multiple cytokines. Maintained magnitude of these responses in spite of low antigen load, in contrast to ART-treated subjects in whom HIV -specific CD4 T cell responses decrease on therapy. This has also been shown in mucosal tissue. Greater production of IL-21 by HIV-specific CD4 T cells in HIVcontrollers. Higher functional avidity and TCR binding affinity of HIV-specific CD4 T cells in HIVcontrollers. Lower expression of CTLA-4, an important inhibitory molecule, on HIV-specific CD4 T cells of elite controllers. Theze, Clin. Imm., 2011.
Results of studies in HIVcontrollers Adaptive immunity Strong genetic association of HIVcontroller status with specific HLA Class I alleles (B-27). Confirmed in multiple cohorts and by Genome-Wide Association (GWAS) studies. Difference in thymic selection of the TCR repertoire for protective alleles. Unique properties of the epitope binding groove of protective HLA Class I alleles. HIV-specific CD8 T cells Escape mutations in CD8 T cell epitopes leading to reduced viral fitness. Superior proliferative capacity. Higher frequency of polyfunctional CTL producing multiple cytokines in both peripheral blood and tissues. Greater ability to produce cytotoxic proteins (e.g., perforin). Greater production of IL-21. Superior capacity to suppress viral replication in vitro. Preferential targeting of some viral proteins (e.g., Gag). Dominance of Gag-specific CTL responses in Gut-Associated Lymphoid Tissue (GALT). Higher functional avidity of HIV -specific CTL. Theze, Clin. Imm., 2011.
Results of studies in HIVcontrollers Adaptive immunity Humoral responses Role currently unclear. Overall, HIVcontrollers have low titers of neutralizing antibodies. However, Antibody- Dependent Cellular Cytotoxicity (ADCC), which can also be mediated by non-neutralizing antibodies, has been shown to be higher in HIVcontrollers in one study. Theze, Clin. Imm., 2011.