ROSSZ TÁRSASÁGBA KEVEREDVE: RA ÉS TÁRSBETEGSÉGEK

Az előadást a Roche (Magyarország) Kft. támogatja. Az itt elhangzott információk az előadó nézeteit tükrözik, melyek eltérhetnek a Roche véleményétől. ROSSZ TÁRSASÁGBA KEVEREDVE: RA ÉS TÁRSBETEGSÉGEK Kiss Emese ORFI HELIA 2019

Felmerülő kérdések: Az alapbetegség és a társbetegség ok-okozati összefüggésben állnak-e? Társbetegség vagy extra-articuláris manifesztáció? Az RA vagy a kezelése fokozzák-e a TB-ek gyakoriságát? Az RA kezelése csökkenti-e a TBek kockázatát, gyakoriságát? A TB vagy kezelésük hatással van-e az RA lefolyására?

TÁRSBETEGSÉGEK ELŐFORDULÁSI GYAKORISÁGA RA-BAN (3920 BETEG ADATAI ALAPJÁN)

CARDIOVASCULÁRIS ÉS DAGANATOS RIZIKÓFAKTOROK GYAKORISÁGA A COMORA VIZSGÁLAT EREDMÉNYEI ALAPJÁN

MEGFELELŐEN GONDOZOTT BETEGEK ARÁNYA

CDAI alapján remisszióban lévő betegek aránya a komorbiditások számának függvényében

AMIRŐL SZÓ LESZ Az IL-6 hatásai és az RA ezzel összefüggésbe hozható extra-articuláris manifesztációi Komorbiditások és az IL-6 szerepe ezek létrejöttében Az IL-6 útvonal gátlásának lehetséges előnyei Rheumatology and Therapy June 2018, Volume 5, Issue 1, pp 21 42

AZ IL-6 FORRÁSA ÉS HATÁSAI Monocytes/ macrophages T-cell activation Endothelial cells IL-6 Mesenchymal cells, fibroblasts/ synoviocytes Hepatocytes Neutrophils Maturation of megakaryocytes B cells Acute-phase proteins, e.g. hepcidin, CRP Osteoclast activation, bone resorption Thrombocytosis Auto-antibodies (RF, ACPA) Hyper- -globulinaemia 1. Choy E. Rheum Dis Clin North Am. 2004;30:405-415. 2. Rose-John S et al. Expert Opin Ther Targets. 2007;11:613-624.

AZ INTERLEUKIN-6 LOKÁLIS ÉS SZISZTÉMÁS HATÁSAI RA-BAN From: Physiological effects of modulating the interleukin-6 axis Rheumatology (Oxford). 2018;57(suppl_2):ii43-ii50. doi:10.1093/rheumatology/kex513

TÁRSBETEGSÉGEK Cardiovascularis Osteoporosis Malignitások Depresszió Amyloidosis

A DEPRESSZIÓ SÚLYOSSÁGA KORRELÁL A RA AKTIVITÁSÁVAL Zhang R,et al: (abstract].arthritis Rheumatol. 2017; 69 (suppl 10).

CITOKIN HATÁS: FÁRADTSÁG ÉS DEPRESSZIÓ RA-BAN CRH AVP Stress system Locus caeruleus (noradrenergic system) Corticotropin Catecholamines Cytokines influencing HPA axis Inflammatory cytokines: IL-6, TNF-, IL-1, IFN-, IFN-, IL-2 Fatigue and mood Cortisol 5 -Adrenal androgens HPA: hypothalamic-pituitary-adrenal Chrousos GP. N Engl J Med. 1995;332:1351-1362. AVP, arginine vasopressin; CRH, corticotropin-releasing hormone. Solid lines denote stimulation; broken lines denote inhibition.

DEPRESSZIÓ ÉS CRP ROSSZABB KIMENETEL RA-BAN Kojima et al, Arthritis Rheum 2009; 61: 1018

Harrold et al, Rheumatol Ther 2017 TOCILIZUMAB (RA-BAN) HATÁS A DEPRESSZIÓRA

RA BETEGEK: MAGASABB OSTEOPOROSIS ÉS TÖRÉSI RIZIKÓ Törések: RA vs non-ra betegek RA betegek (n=47,034) Non-RA betegek (n=235,170) Összes beteg Nők Férfiak Kor <50 Kor 50 64 Kor 65 74 Kor 75 84 Kor 85 0,8 1,2 1,6 2 Hazard ratio Bármely törés Csípőtáji Medence Felkar Csukló 0,8 1,2 1,6 2 Hazard ratio Independens korreláció: a kortikoszteroid kezelés és a törési rizikó között CI = confidence interval; GC = glucocorticoid; (HR HR 1.15; = hazard 95% CI: 1.03 1.27) ratio Kim SY, et al. Arthritis Res Ther 2010; 12:R154.

Edwards & Williams, Osteoporos Int 2010 IL-6 ÉS A CSONT

TOCILIZUMAB MONOTERÁPIA POZITÍV HATÁSA A BMD-RE RA-BAN BMD növekedés mértéke (g/cm 2 ) 0,05 0,04 0,03 0,02 0,01 0 TCZ (n=14) Gerinc Infliximab (n=14) Adalimumab (n=14) TCZ (n=14) Combnyak Infliximab (n=14) Adalimumab (n=14) Open-label randomised, controlled study: RA patients with moderate to severe active disease (DAS28 >3.2) despite MTX treatment; BMD changes evaluated by dual-energy X-ray absorptiometry; BMD = bone mineral density; TCZ = tocilizumab Results as mean ± SD Kume K, et al. Arthritis Rheum 2011; 63 (Suppl 10):396.

SZEKUNDER AA AMYLOIDOSIS PATHOGENESISE RA-BAN Kuroda et al, 2013; BMC Res Notes 6:231

TOCILIZUMAB KEZELÉS KEDVEZŐ HATÁSA RA-BAN, SZEKUNDER AA AMYLOIDOSISBAN AMYLOID DEPOZIT REGRESSZIÓ SZEKUNDER AA AMYLOIDOSISBAN EGY RA-S BETEG KAPCSÁN

JAVULÓ ÁLLAPOT SZEKUNDER AMYLOIDOSISBAN TOCILIZUMAB KEZELÉS MELLETT Miyagawa et al, Mod Rheumatol 2013

TUMOROK ÉS AUTOIMMUN KÓRKÉPEK Rheumatoid arthritis SLE Sjögren syndroma Szisztémás sclerosis Dermatomyositis Lymphoma, hörgőrák Lymphoma Lymphoma Lymphoma, hörgő-, bőr- és nyelőcsőrák Petefészek-, gyomor- és tüdőrák Etiológia: Tartós szisztémás gyulladás krónikus B-sejt stimuláció lymphoma (SLE, RA, SSc, SS) célszerv gyulladás szolid tumor (RA, SSc, DM) Környezeti tényezők dohányzás Szekanecz Z, Szekanecz É et al, Magy Immunol 2006; LAM 2008; Gerontology 2011

A RIZIKÓ A GYULLADÁSOS AKTIVITÁSSAL FÜGG ÖSSZE Gyulladásos aktivitás Magas Közepes Alacsony Odds Ratio (95% CI) Baecklund E, et al. Arthritis Rheum 2006;54(3):692 701.

BIOLÓGIKUMOK ÉS TUMOROK Nincs fokozott rizikó! Wadström et al, JAMA 2017

TÁRSBETEGSÉGEK Cardiovascularis Osteoporosis Malignitások Depresszió Amyloidosis https://slideplayer.com/slide/10596017/

Glaucylara Reis Geovanini, Peter Libby Clinical ScienceJun 21, 2018,132(12)1243-1252;

RA ÉS MEGNÖVEKEDETT CV RIZIKÓ Synovitis IL-6, IL-1 TNF-α Platelets Adipose tissue CRP Fibrinogen Endothelial activation FFAs HDL TC LDL IR skeletal muscle ICAM-1 VCAM-1 NO Accelerated atherogenesis Foam cell Macrophage Originally published in Sattar N et al. Circulation. 2003;108:2957-2963.. FFA, free fatty acid; ICAM-1, intercellular adhesion molecule 1; IR, insulin resistant; NO, nitric oxide; VCAM-1, vascular cell adhesion molecule 1.

GYULLADÁSOS MEDIÁTOROK SZEREPE A HAGYOMÁNYOS ÉS RA-SPECIFIKUS CV RIZIKÓTÉNYEZŐK KIALAKULÁSÁBAN

The immunology of atherosclerosis Anton Gisterå & Göran K. Hansson Nature Reviews Nephrology volume13, pages368 380 (2017)

Ridker et al, Circulation 2000 IL-6 ÉS CV RIZIKÓ

Bansal és Ridker, Am J Cardiol 2007 CRP ÉS AMI TÚLÉLÉS

A TOCILIZUMAB GYORSAN ÉS ERŐSEN GÁTOLJA A CRP-T Genovese et al, ACR 2008, Poster

A KRÓNIKUS GYULLADÁS ÉS A LIPID PARADOXON Choy, Sattar, ARD 2008; Myasoedova et al, ARD 2011; Choy, Szekanecz et al Rheumatology 2014

ENTRACTE STUDY: IL-6 GÁTLÓ (TOCILIZUMAB) VS TNF-ALFA GÁTLÓ (ETANERCEPT) Etanercept N= 1542 Tocilizumab N= 1538 Tocilizumab vs Etanercept Első CVE, n Első CVE, n HR a 95% CI MACE-ITT populáció 78 83 1,05 0,77, 1,43 MACE-OT populáció 52 57 1,11 0,76, 1,62 CV halálozás 35 36 1,03 0,64, 1,63 Non-fatalis AMI 31 28 0,89 0,54, 1,49 Non-fatalis stroke 15 24 1,53 0,80, 2,92 Össz-halálozás 64 64 0,99 0,70, 1,41 Fatalis + non-fatalis AMI 32 29 0,90 0,54, 1,48 Giles et al, ACR meeting 2016

Agca Szekanecz Nurmohamed, et al, ARD 2016 HAZAI CV AJÁNLÁS (AZ EULAR ALAPJÁN)

ÖSSZEFOGLALÁS RA-s betegekben számos társbetegséggel számolni kell. Ezek határozzák meg az RA lefolyását, a betegek életkilátását és életminőségét. Az RA aktivitása és a társbetegségek száma között pozitív korreláció áll fenn. Kialakulásukban szerepe van az idült, alacsony (low grade) gyulladásnak, a citokineknek és ezek között az IL-6-ak. Az IL-6 pleiotrop hatásai szerepet játszanak az RA ízületi, szisztémás és extraartikuláris manifesztációinak létrejöttén túl a társbetegségek kialakulásában. A tolcilizumab, amely az IL-6R elleni monoklonális antitest és gátolja az IL-6 útvonalat, hatékonyan javítja és kedvezően befolyásolja RA-ban a synovitises aktivitáson túl a társbetegségek rizikóját és lefolyását.

AZ INTERLEUKIN-6 LOKÁLIS ÉS SZISZTÉMÁS HATÁSAI RA-BAN HPA axis Fájdalom, depresszió, fáradtság Tanaka T, Kishimoto T (2011) Immunotherapy of Tocilizumab for Rheumatoid Arthritis. J Clin Cell Immunol S6:001. doi:10.4172/2155-9899.s6-001

AKUT FÁZIS REAKCIÓ Immunválasz: az akut fázis fehérjék szintjének a változása (CRP, SAA) A termelésüket a proinflammatorikus citokinek (TNF-, IL-1, and IL-6) serkentik Az akut fázis változások a gyulladás intenzitását jelzik és diagnosztikai értékűek Change in Plasma Concentration, % 30,100 30,000 700 600 500 400 300 200 100 0 C3 Albumin C-reactive protein Serum amyloid A Haptoglobin Fibrinogen Transferrin 0 7 14 21 Time After Inflammatory Stimulus, days Gabay C et al. N Engl J Med. 1999;340:448-454. SAA, serum amyloid A.

A DEPRESSZIÓ RA-BAN RONTJA A REMISSZIÓS RÁTÁT Percentages of patients with RA in remission at 1 year (DAS44 2.4) who did or did not have depression/anxiety at the time of diagnosis. SF-36 MCS, Medical Outcomes Survey Short Form-36 mental component summary; SF- 36 MH, Medical Outcomes Survey Short Form36 mental health subscale Huizinga et al. Ann Rheum Dis January 2019 Vol 78 No 1

BIOLOGIKUMOK ÉS CSONT Szentpétery et al, Autoimmun Rev 2017

The Open Cardiovascular Medicine Journal 5(1):64-75

AZ ANTI-TNF SZEREK EMELIK A LIPIDSZINTET infliximab Tam et al, Clin Rheumatol 2007

A TOCILIZUMAB SZÁMOS METABOLIKUS MARKER TERMELŐDÉSÉT JAVÍTJA Lp(a) Inzulin rezisztencia R=0,83, p=0.0001 Paraoxonase 1 Dursunoglu et al, Rheumatol Int 2005; Schultz et al, PLOS One 2010; McInnes et al ARD 2015

ANTI-TNF BIOLOGIKUMOK ÉS CV ESEMÉNYEK 2001 Oct-2006 Dec 31; 10156 pts; 88 CV events Greenberg et al, ARD 2011

CV RIZIKÓ BIOLÓGIAI SZEREKKEL KEZELT RA BETEGEKBEN (BIZTOSÍTÓI ADATBÁZISOK) F. Xie et al. Ann Rheum Dis 2018;77:145-146

A TOCILIZUMAB EMELI AZ LDL-C-T ÉS HDL-C-T IS MTX Placebo + DMARD TCZ 4 mg/kg TCZ 8 mg/kg TCZ 8 mg/kg + DMARD 160 LDL cholesterol 4.0 Mean lipid level (mg/dl) 140 120 100 80 60 HDL cholesterol 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 Mean lipid level (mmol/l) 40 0 6 14 24 1.0 Genovese M, et al. ACR 24 29 October, 2008; Poster 987. Time (weeks) LDL = low-density lipoprotein; HDL = high-density lipoprotein. Standard deviations were approximately 25 30% of LDL and HDL values