Prof. Dr. KahánZsuzsanna SZTE Onkoterápiás Klinika, Szeged

Prof. Dr. KahánZsuzsanna SZTE Onkoterápiás Klinika, Szeged

Áttétes emlőrák Terápiás célpontok Rezisztencia mechanizmusok Célzott terápia Arnedos, Nat Rev Clin Oncol. 2015;12:693-704. Precision medicine for metastatic breast cancer--limitations and solutions

GÉN Szomatikus mutáció (%) Germinális mutáció(%) BRCA2 1,96 4,55 BRCA1 0,89 4,62 ATM 0,36 0,56 PMS2 0,18 0,19 Emlőrák: terápiás célpontok germinális/szomatikus mutáció CHEK2 0,83 ATR 0,54 0,19 CDH1 0,63 0,19 PTEN 06,1 0,56 (Cowden) TP53 41,8 0,28 (Li-Fraumeni) CDKN2A 5 MMR deficiencia(<5%)/tmb (1-5%) immunterápia HRD, Szintetikus letalitás törekvés: PARP inhibitor Platina-tartalmú kemoterápia Anhraciklin!?

Mutáció, fúzió ritka Emlőrák: terápiás célpontok MMR deficiency(<5%) immunterápia TMB (1-5%) immunterápia Mutationalsignature(??) Szintetikus letalitás törekvés NTRK1-3 fusion(secretory BC) Lehetőségek: Oncogenek gátlása (PIK3CA, Akt, HER2, RTK i) ESR, endokrin rezisztencia gátlása DNS repair gyengeség szintetikus letalitás! Immun therápia Arnedos, NatRevClinOncol.2015;12:693-704. Precision medicine for metastatic breast cancer --limitations and solutions

anti-her2 rezisztencia HER2 addikció: optimális válasz HER2 gátlókra (homogén HER2 gén kópia szám, mrnsés protein expresszió, nincs intratumorális heterogenitás) (A) A trastuzumabnem kötődik: p95her2, MUC4, vagy HER2 mutációról van szó (A) HER2-independencia: Alternatív útvonalak aktiválódása (ER /mesr1, IGFR, cmet) (B) Downstreamsignalútvonalak megváltozása (PI3K/AKT felerősödése, PTEN hiány, mtor, SRC, cyclin D1/CDK4 ) (C) Immunválasz:?? (D) Veerarraghavan J et al. Breast2017

PI3KCA status and NST: Pooled analysisof thegeparstudies, NeoALTTO and CHERLOB(n=967) HR- HR+ Nincs összefüggés a terápia mibenlétével (T, L or T+L) LoiblS et alannoncol2016

PI3KCA status és HER2 gátlás: CLEOPATRA PFS: 8,6 vs. 13,8 hónap (Trastuzumab+D) 12,5 vs. 21,8 hónap (Trastuzumab+Pertuzumab+D) Következtetések: mpi3kca és/vagy PTEN hiány: kedvezőtlen prognosztikus tényező anti-her2 therápia szükséges Valószínűleg kevesebb előnyt jelent a kettős HER2 gátlás A HER2 gátló kezelés maga indukálhatja ezt a rezisztencia mechanizmust T-DM1 valószínűleg aktív mpi3kca és PTEN deficiens tumorokban HR+ esetben fokozott jelentőség?

Bíztató jövőbeni lehetőségek az anti-her2 rezisztencia gátlására: kombinált molekuláris terápia T-DM1!HR+ EVEROLIMUS!HR- Corona SP et al. Crit Rev Oncol/Hematol 2017 de Melo Gagliato 2016

HymanD, Nature,2018;554(7691):189-194. HER kinase inhibition in patients with HER2- and HER3-mutant cancers. Terápia neratinibbel

Hormonrezisztencia Araki K, 2018 Hormon (ösztrogén) addikció: optimális válasz endokrin terápiára (LUMA) GFR (RTK): FGFR-ok, IGF-IR, HER2, VEGFR-ok, MET PI3K/AKT/mTOR útvonal: PI3K mutáció, AKT1-2 mutáció ESR1 mutáció (ERα konstitutív aktivációja, AI, tam rezisztencia) RAS/RAF/MEK/ERK útvonal: RAS mutáció, amplifikáció Sejtciklus checkpointeltérések: CCD1, CCE1, CDK 4/6, bcl2, myc, p21, p27, CDKN2A (p16), CDKN2C, rb (ER/PR elvesztése, down regulációja) Stromahatása (MET-EMT): stromalissejtek, immunsejtek, hypoxia, acidosis stb. Tryfonidis, 2016

PIK3CA mint target Meric-Bernstam F, 2017 SABCS Araki K, 2018

AKT gátlás AKT1 mint target Intention to treat PTEN-low Hyman JCO 2017 Phase I: Akt1 gátló AZD 5363(capivasertib) monoterápia Kim SB, Lancet Oncol 2017 Phase II: LOTUS (Ipatasertib+paclitaxel) study n=42 (PIK3CA/AKT1/PTENalteráció) PFS= 9 0 (95% CI 4 6 ) vs.4 9 (3 6 6 3) hónap (HR 0 44, 95% CI 0 20 0 99, log-rank p=0 044) PIK3CA/AKT1/ PTEN-alteration

ESR1 mint target(serd vagy PROTAC proteolysis targeting chimeras) ESR1 mutáns nem ESR1 mutáns Fribbens, O Leary, J Clin Oncol. 2016;34:2961-8. SOFEA+PALOMA-3 Plasma ESR1 Mutations and the Treatment of Estrogen Receptor-Positive Advanced Breast Cancer.

Szintetikus/kollaterális letalitás és BRCAness Klasszikus szintetikus letalitás páros: PARP és BRCA1-2 >1000 hasonló páros, extrém molekuláris heterogenitás, nem mind hasznosítható egyelőre Hálózatos elrendezés Kontextus függő Mivel a LOF és del gyakori eltérés, bíztató lehetőség olyan daganatokban, amelyekben nincs oncogendriver Barrier: kevés szintetikus letalitás páros működését értjük, és egyelőre kevésnek van gyakorlati jelentősége Biomarker! Új szintetikus letalitás szűrésre alkalmas modellek Dhanjal JK, 2017

PARP inhibitorok n Iniparib - Talazoparib 0,57 Olaparib 1,9 Rucaparib 2,0 Veliparib 4,7 PARP1 catalytic inhibition(nm) Lord, Ashworth Science 2017

DeficiensDNS károsodás válasz (DDR): PARP inhibitorok Olaparib(OlympiAD) Germinalismutáció vizsgálat!: nem pótolja a szomatikus mutáció vizsgálata (DDR gének: BRCA1-2, PALB2, ATM, ATR) HRD! Talazoparib(EMBRACA) RobsonM, N EnglJ Med.2017;377:1792-3. Olaparib for Metastatic Germline BRCA-Mutated Breast Cancer. Litton JK, N Engl J Med. 2018;379:753-763.. Talazoparib in Patients with Advanced Breast Cancer and a Germline BRCA Mutation.

Olaparib monoterápia hatása gbrca status szerint High rade ovarium rák, n=65 TN emlőrák, n=26 Gelmon KA, Lancet Oncol 2011

Carboplatin vs. Docetaxel gbrca1/2 vs. HRR deficienciaesetén (TNT study: Carboplatin vs. Docetaxel, 1. vonal) TuttA, NatureMed2018

Szintetikus letalitás, PARPi A PARP inhibitor monoterápiahatásának feltétele emlőrákban: gbrca1/2 mut(tnbc vagy nem TNBC) A PARP inhibitor monoterápiahatásának feltétele: platina naivitás (Talazoparib, ABRAZO study) Hasonlóan a platina előnyének feltétele:gbrca1/2mut(tnbc vagy nem TNBC) PARP inhibitor hatása függ a szertől Germinális mutácó: hard, metilációs HRD: soft Genomikaiheg (HRD score): jelzi a BRCA-szerűséget, de nem tesz különbséget soft (instabil) és hard (stabil és erős) HRD között Szintetikus letalitástörekvés (PARPi, platina) alkalmazásának kiszélesítése: kombinált terápiák (taxán+platina, taxán+parpi, platina+parpi, PARPi+immunterápia??)? TuttA, EBCC 2018

Gyenge (epigenetikus) HRR deficiencia/tbrcamutáció kihasználása: kombinált terápia?? Folyamatban lévő vizsgálatok: taxán+ platina? BrighTNess(veliparib) Taxán+ PARPi? BrighTNess(veliparib) Platina+PARPi? I-SPY 2, BrighTNess(veliparib) PARPi+immunterápia? TOPACIO (niraparib, ZEJULA) SWOG S9313 (adjuvánsac KT): 379 TNBC minta HRD score, tbrca 1/ 2 szekvenálás és promoter metiláció status: 67% HRD pozitív (ebből 27% tbrca1/ 2 mutáns) Magas HRD score/tbrca 1/ 2 mutáció vagy promoter metiláció kedvezőbb DFS, OS Sharma P, Ann Oncol, 2018

TP53 mutáció: kedvezőtlen prognosztikus tényező Meric-Bernstam JCO Precis Oncol.2018; Survival Outcomes by TP53 Mutation Status in Metastatic Breast Cancer.

Nőgyógyászati daganatok -Diagnosztikus lehetőségek Örökletes génhibák: BRCA mutáció, Lynch szindróma Epigenetikai eltérések: nincs DNS eltérés, KORÁN KIMUTATHATÓ!!! (MSI), Li-Fraumeni szindróma (TP53), Peutz-Jeghers szindróma (LKB1), Cowden szindróma (PTEN) DNS metiláció Rb, p16, HML1, BRCA1 hisztonmódosítás transcriptio, DNS replikáció, repair, chromosoma szerveződés mirns gátlás (pl. RAS onkogén aktiváció miatt) let-7 család Unmet need : cervical/ovarian/endometrial carcinoma!! Epigenetikusanható szerek! HDAC gátló DNA methyltransferase gátló JAK 1/ 2 inhibitor FDA által befogadott diagnosztikus panelek: FoundationFocusCDX BRCA (Foundation Medicine): PARPi, TMB, MSI status mychoice HRD (Myriad) Egyéb: Caris Molecular Intelligence (Caris LifeSciences), Tumor Blueprint (The ClearityFoundation), TumorNext-HRD and TumorNext-Lynch (Ambry Genetics), and Oncomine Comprehensive Assay(Thermo Fisher Scientific)

Biomarkerhezkötött terápiás opciók: PARPi: mbrca Pembrolizumab: MSI-H/TMB

Nőgyógyászati daganatok -Terápiás lehetőségek PARPi(mBRCA/HRD/genomikusheg [ARIEL 2-3]! 50-60% pozitív HGSOC-ban, biomarker, de nem elég szenzitív és specifikus mbrca(germinális, szomatikus) Egyéb HR gének deficienciája(emsy, RAD51, ATM, ATR, FanconiAnemia, BARD1, BRIP1, PALB2, CHEK2, PTEN, MRE11A, ) EpigenetikusHR deficiencia(feltérképezése nehéz -PM) Immuntherápia: elsősorban endometriumtumorok MSI-H csoportjánál van kedvező tapasztalat Angiogenezisgátlás(nincs biomarker, actionable eltérés): ovarium/cervix Endometrium: sunitinib, bevacizumab, aflibercept, sorafenib, cediranib

Endometrium carcinoma vs. PM: egyelőre hátul kullog, pedig TypeI: endometrioid(80% PTEN loss, 10-20% mtp53, 20-40% mpik3ca) TypeII: nem endometrioid(10% PTEN loss, 90% mtp53, 20% mpik3ca, 50% apik3ca) Ultramutated/POLE: high mutational rate MSI-High: MLH1 promoter methylation Copy number alteration low Copy number alteration high: mtp53

Endometrioid adenocarcinoma (uterus) n=50 high grade endometroid adenoc FU= 95 (50-199) hónap 100% 82% 77,8% n=116 high-risk endometrial cancer (86 endometrioid; 12 serous; 18 clear cell) 42,9% (p=0,065) Gynecol Oncol. 2017;145:200-207. Piulats JM Molecular approaches for classifying endometrial carcinoma. Mod. Pathol., 28 (2015), 836-844. StellooE, Refining prognosis and identifying targetable pathways for high-risk endometrial cancer; a TransPORTEC initiative

ProMisE Proactive Molecular Risk Classifier for Endometrial Cancer MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 IHC Hypermutated NGS POLE domain POLE/Ultramutated - Lowcopy# p53 IHC Highcopy# Br J Cancer. 2015;113:299-310. Talhouk A A clinically applicable molecular-based classification for endometrial cancers.

Molekuláris célpontok endometrioid carcinomában PTEN hiány HRD Genomikai eltérés, target lehet mtori, PI3Ki, Letrozole+eve PARPi, ATRi, ATMi PTEN Epigenetikai eltérés, lehet target? Proliferáció/apoptosis Ras/Raf/MEK mutáció MEKi(selumetinib) RASSF1A Sejtciklus, apoptosis, sejtadhézió FGFR2 m/a/transzl FGFRi CDH1 Sejtadhézió HER2 overexpresszió trastuzumab APC Sejtciklus, apoptosis, sejtadhézió TP53 mutáció bevacizumab! p53 Proliferáció, apoptosis, DNS repair MMRD (hmlh1, hmsh2, hmsh3, hmsh6) pembrolizumab p16 Sejtciklus szabályozás ER alpha/pr letrozole/gestagen ER alpha/pr Proliferáció Germinalis mutáció: 3-5%, leggyakrabban: MMRD, Lynch szindróma

Ovarium carcinoma: terápiás célpontok Highgradeserosusovariumcarcinoma, platina szenzitív: olaparib, rucaparib, veliparib Diagnosztika: szomatikus mutáció igazolása, germinálismutáció még nagyobb hatást jelez előre Low-grade serosus ovarium carcinoma: KRAS, BRAF mutatio, ER, PR Clear cell ovarium carcinoma: PI3K eltérések, ARID1A mutatio Mucinosus ovariumcarcinoma:kras,braf mutatio,her2 amplificatio Adult granulosa cell tumor: FOXL2 mutatio Nem hám-eredetű ovarium tumor: DICER1 mutatio

Cervix carcinoma: HPV fertőzés okozta epigenetikai és genomikai eltérések HPV-heztársuló promoterhypermetiláció: P16, FHIT, CCNA1, DAPK1 RASSf1A, MGMT, APC, RAR-beta2, PTEN, CADM1, E-cadherin, Hydralazin(antitensivum és DNA metiláció gátló) HDAC expresszió HDACi VEGF-függés: angiogenezis gátlás! Az E6 és E7 onkoproteinek fokozott expressziója kontrollálatlan osztódás, differenciáció, invázió káoszához, tumor szupresszor gének (TP53, RB) epigenetikai csendesítéséhez, krónikus gyulladáshoz társuló ROS/RNS révén mutációkhoz vezet. Kgatle MM 2017

Cervix carcinoma, KRT, prognózis OS PFS LachkarB Medicine (Baltimore).2018;97(31):e11392. Prognosticsignificanceof PIK3CA mutation in stage IIB to IVA cervical cancers treated by concurrent chemoradiotherapy with weekly cisplatin.

CUP (Cancerof unknownprimary)

CUP: kedvezőtlen prognózis, megoldatlan terápia ( highest unmet need ) The CancerTypeID Assay (Biotheranostics, CA, USA): 87 candidate és 5 housekeeping gene (qpcr) Tissue of Origin Test (Response Genetics): microarray-based mrna profil Cancer Origin Test(Rosetta): mirna test

Immunterápia 85-96%: genetikai eltérés 30-85%: potenciálisan targetelhető( druggable ) RTK/Ras pathway: 72% ACUP, 39% CUP PD1 expresszió: 61% PDL-1 expresszió: 21% Mindkettő: 16% Gatalica Z Oncotarget, 2014 Mutationalsignature: 21/150 (14%), Cytidine deaminase APOBEC, UV, smoking Varghese AM, Ann Oncol, 2017 Ross JS, 2015 és Varghese AM, Ann Oncol, 2017

Retrospektív study, n=150 (MSK-IMPACT) 15/150 beteg molekuláris célzott kezelése 1->14 hónapos PFS-t adott Varghese AM, Ann Oncol, 2017

FoundationOne: NGS >300 gén (basesubstitution, insertion/deletion, copynumberalteration, rearrangement), MSI status (MSI-H, MSI-kétséges, MSS), TMB (mutációk száma/kódoló régió mérete: mutáció/mb) FoundationACT: ctdns, 62 gén

Precision Medicine( Predictive Preventive and Personalized Medicine PPPM) a klinikus szemszögéből Olyan törekvés, amely a megelőzést, kezelést a gének, az egyéni környezeti hatások és életmód variabilitása alapján közelíti meg "(NIH); Az ellátás új kerete, amely a betegségeket azok alapjául szolgáló biológiai mechanizmusok modellezésével, szimulációjával közelíti meg (Whitcomb DC) Tanulási folyamat, mely a daganatra illetve betegre vonatkozó összes információn alapul Terminológia: konvencionális biomarkerek, genetikai illetve multigéntesztek/ molekuláris mintázat, omics(genomics, trascriptomics, proteomics, peptidomics, receptoromics, metabolomics, lipidomics, radiomics) Nehézségek: térbeli és időbeni (evoluciós) heterogenitás, mintagyűjtés, bioinformatikaiigény, interpretáció (kontextus és adatmennyiség!), interaktív hálózat, in silico gyógyszer design és modellezés

Az omics különböző rétegei Breuer EK, Murph MM. Int J Proteomics. 2011 Diseasome system-based understanding Barabási-Albert L NEJM 2007 YugiK, TrendsBiotechnol2016

A Precíziós orvoslás fejlődése Precision Medicine Target Infrastuktúra Cél Példa v.1.0 Stratifikációs orvoslás (Stratification medicine) Egyetlen gén Companion diagnostics drug to patient Beteghez gyógyszer Trastuzumab, HER2+ BC v.2.0 Precíziós orvoslás (Precision medicine) Driver mutatios hotspot-ok és gének NGS, FISH (több gén, WES, WGS) patient to drug(s) Gyógyszerhez beteg Trast?,HER2+ BC, p95her2 v.3.0 Személyre szabott orvoslás (Personalized Medicine) Individualis lehetséges driver hálózatok (pharmacogenomika, megelőző terápia, preferencia stb.) széles-spectrumú panomics és szofisztikált hálózat alapú statisztikai reverz tervezés Célzottszerek kombinációja Trauzumab+???, HER2 és ER+ BC és mpi3kca, obesitásés

Precíziós orvoslás a betegellátásában: Akadályok és jó gyakorlat Molekuláris teszt megválasztása Molekuláris teszt időzítése Biológiai minta gyűjtése (szövet, vér, stb ) Támadhatóság interpretációja Genetikai vizsgálat/tanácsadás Klinikai vizsgálatok Anyagi meggondolások Molekuláris tumor board Adatgyűjtés és feldolgozás PM vs. 3 még nem gyakorlat/kontextus Egyes mutációk ritkák Epigenetikuseltérés: vizsgálata, változékonysága - interpretáció?? A célzott terápia nem működik A célzott szerek hatása tumoronként különbözhet Ersek JL, PASCO 2018