Emésztőszervi daganatok korszerű diagnózisa Dr. Altorjay István (DE OEC Belgyógyászati Intézet) A földön évente a bőrdaganatokat leszámítva, mintegy 12 millió újonnan keletkező rosszindulatú daganattal lehet számolni. Ennek mintegy harmada, vagyis közel 4 millió daganat a tápcsatornában keletkezik, ideértve a szájüreget, májat, epeutakat és a hasnyálmirigyet is. A tápcsatornai tumorok korszerű diagnosztikájához ismernünk kell az epidemiológiai adatokat, a betegségek kialakulását elősegítő főbb genetikai és környezeti tényezőket, a betegségek kialakulási fázisait, a szűrés módszereit, a preklinikai formákat, a legfontosabb, gyanút keltő és az un. alarm tüneteket, végül a legkorszerűbb laboratóriumi és képalkotó diagnosztikai eljárásokat. Tápcsatornai tumorok előfordulás világstatisztikák tükrében (2002) incidencia férfiak nők totál hely M.S. CRC 550 465 472 687 1 023 152 3. 18-24 mo Gyomor 603 419 330 518 933 937 4. 8-10 mo Máj 442 119 184 043 626 162 6. 4-6 mo Nyelőcső 315 394 146 723 462 117 8. 8-10 mo Pancreas 124 841 107 465 232 306 13. 4-6 mo GI totál 2 036 238 1 241 436 3 277 674 Totál (bőr nélkül) 5 801 839 5 060 657 10 863 496 Magyarország helyzete a daganatok vonatkozásában a kedvezőtlenebbek között van, hiszen például a szájüregi tumorokban a világelső helyezést tudhatjuk magunkénak, vélhetően a dohányzás, a tragikus szájhigiéne és a rossz minőségű, nagy volumenű alkoholfogyasztás miatt. De például a vastagbélrákok előfordulásában is az első között vagyunk Európában. 149
Ezek a riasztó adatok még fontosabbá teszik, hogy minél szélesebb körben foglalkozzunk a témával. Elengedhetetlen, hogy hangsúlyozzuk a nevelés, felvilágosítás, iskolai edukáció fontosságát is ezekben a témákban. Tápcsatornai tumorok főbb rizikótényezői Környezeti tényezők Dohányzás Alkoholfogyasztás Bételdió rágás Szájhigiéne hiányosságai Obesitás (BMI > 30) Mozgásszegény életmód Hormonális tényezők Insulin, IGF-1,2 IGFBP1-6 adiponectin Fertőző ágensek Humán papillomavirus (16) Hepatitis B virus Hepatitis C virus Helicobacter pylori Táplálkozás Húsok (vörös húsok: hem, nitrosopeptidek, O6- carboxymetyl guanine etc.) túlfogyasztása Zöldségek, gyümölcsök, rostok elégtelen bevitele A tumorok kialakulását elősegítő tényezők között környezeti tényezők, fertőző ágensek, a táplálkozás anomáliái és különféle belső komponensek is szerepet játszanak, így például hormonok, ill. genetikai eltérések is. Ma úgy gondoljuk, hogy a daganatok 15-20 %-ában észlelhetők örökletes komponensek, így például akiknek a közvetlen, egyenesági rokonai között gyomorrák, vagy vastagbélrák előfordul, azoknak átlagosan 3-4-szeres esélye van hasonló rák kialakulására. Azonban a genetikai kutatások előrehaladásával ez a szám vélhetően emelkedni fog és egyre gyakrabban fogjuk tudni kimutatni a veszélyez tettséget. Az viszont szintén változó, hogy egy-egy genetikai eltérés milyen mértékben jelent veszélyt. Jól ismert módon a familiáris adenomatosus 150
polyposisban szenvedők esetében a vastagbélrák gyakorlatilag 100 %-ban manifesztálódik, legkésőbb 40 éves korig, akinél tehát ezt a betegséget diagnosztizáljuk, annál mielőbb el kell végezni a vastagbél teljes kiirtását, ezt gyakorlatilag miután fiatal emberekről van szó, - proctocolectomia formájában szokták elvégezni, azaz hagynak egy rövid rectum-csonkot az anusnyilás fölött. A műtétet követően viszont félévente szükséges a megmaradt, néhány centiméteres rectumcsonk endoscopos ellenőrzése és a polypok levétele, mert ebben a rövid csonkban is kialakulhat a rák. A HNPCC (herediter non-polypotikus colon cancer) családokban, amit szerzői néven Lynch syndromának is hívunk, a következő generációkban általában valamivel fiatalabb korban lépnek föl a daganatok, ezért a rokonok szűrését 5 évvel hamarabb kell elkezdeni, mint a családban felfedezett legfiatalabb tumoros beteg életkora volt. Tápcsatornai tumorok hátterében jelentkező genetikai tényezők Örökletes tényezők a tápcsatornai tumorok 1-15 %-ában mutathatók ki CRC: FAP (APC gén 5q21) HNPCC (MMR rendszer hibái: MSH2 MLH1 MSH6 PMS2 MUTYH gén (1. krómoszóma) attenuált polyposis Peutz-Jeghers sy (LKB1/STK11 gén) Juvenilis polyposis (SMAD4) Gyomorrák: Lynch syndromában intestinalis tipusú gyomorrákok E-cadherin mutációk (CDH1) esetén diffúz gyomorrákok Pancreasrák: FAMMM (familiáris atypic multipl. mole melanoma) p16 supressor gén mutáció mellett; BRCA2 mutáció mellett nemcsak emlőrák, hanem gyakoribb pancreasrák; PRSS1 (kationos trypsinogén mutációk) CFTR (cystikus fibrosis) chr. pancreatitis esély rákra 151
A rák természetes lefolyása Detektálható preklinikai fázis A B C D E Biológiai kezdet Szűréssel már kimutatható Tünetek jelentkezés (patient delay) Diagnózis (doctor s delay) Rák halál Halál egyéb okból Fontosabb tápcsatornai tumormarkerek rövid áttekintése 1. Carcinoembrionalis antigén (CEA): glucoprotein, 180 000 kd, fetális tápcsatornában, pancreasban mutatható ki. Normál érték: 3-5 ng/ml Klinikai jelentősége: colorectalis cc, követés, emlő, tüdő pancreas 2. Alfa-foetoprotein (AFP): glucoprotein, 70 000 kd, fetális máj és a petezsák termeli, 13. terhességi héten éri el a maximumát. Normál érték: 8-15 ng/ml. Klinikai jelentősége: primér májcarcióma, nem seminoma jellegű hererák, gyomorrák, epeúti tumorok 3. CA 19-9 (szénhidrát) Normál érték: 35 U/ml alatt, Klinikai jelentősége: pancreas rák, epeúti daganatok, májáttétek etc. 4. CA 72-4 (glucoprotein) normál érték: 4 mg/ml alatt, Klinikai jelentősége: gyomorrák, petefészekrák. 152
A daganatok stádiumbeosztásában a leggyakrabban a TNM nemzetközi klasszifikációt használjuk. Ennek szempontjai a tumor mérete, a rétegekben a mélységi terjedés, a nyirokcsomó áttétek megjelenése, a távoli metasztázisok megjelenése, illetve a szövettani differenciáltság (grading) és az invazivitás (nyirokérbetörés, erek inváziója): 1. Primér tumor mérete: T in situ - T4 (környezetre átterjed) 2. Regionális nyirokcsomók: N 1-3 3. Távoli metasztázisok: M0 - Mx - M1 4. Szöveti differenciáltság (grading): jól differenciált -. differenciálatlan invazivitás pontosítása: nyirokér invázió, érbetörés? A nyelőcsőrák fontosabb jellemzői: Évente hazánkban 300 új eset fordul elő! A nyelőcső daganatok az összes malignomák 1-2 %-át adják. Férfi: nő arány = 10:1 Férfiak között a 8. leggyakoribb daganat. A malignus nyelőcső daganatok: laphámrák (felső 2/3), adenocc (Barrett), sarcoma, 8. leggyakoribb emésztőszervi tumor. Férfi dominancia, USA: 2,6/100000, É-Kina, Irán: 150-180/100000 Elősegíti: dohányzás, tömény ital, forró ételek, ópium, HIV, korrozív strictura, achalasia, tartós reflux, Barrett metaplasia, Tylosis palmarum et plantarum (HPV 16/18) Tünettan: dysphagia, emésztetlen táplálék hányása; occult vérzés-anaemia, masszív akut vérzés; mellkasi, epigastriális fájdalom, nyaki lgl, epigastriális tumoros tapintási lelet, göbös máj, stb.. 153
A nyelőcső daganatainak diagnosztikája: 1. endoscopia, szövettan, 2. sz.e. nyeletéses rtg, (szűkület hosszának megítélése, pl. stentelés előtt) 3. részletes labor, 4. mellkas CT, PET 5. endosonographia Az endoscopia lehetőségei a nyelőcső daganatok diagnosztikájában: Megtekintés, biopsia, cytologia Chromo-endoscopia : - 1% Lugol oldat festi a norm. laphám glycogén tartalmát, ami nem festődik, kóros lehet! - Toluidin-kék megfesti a dysplasiát, cc-t! Fluorescens spektroszkópia: 410 nm-es alacsonyenergiájú laser stimuláció után jobban látható a dysplasia! Nagyító - zoom - endoscopia (40-80-szoros nagyítás is elérhető!) Endoscopos UH (7,5-12 - 20 MHz) a nyelőcső tumor korrekt stagingjéhez! o a rétegek infiltrációjának megítélése, a nyirokcsomó érintettség megítélése, o a tumor viszonya környező szervekhez, o célzott biopsia lehetősége pl. lgl-ből. A gyomorrák fontosabb epidemiológiai adatai: A világon a daganatos halálozás második leggyakoribb oka Hazánkban jelenleg a 6. helyen áll, 2005-ben 2354 új esetet fedeztek föl, (1326 ffi, 1028 nő) és 1722-en haltak meg gyomorrákban. 5 éves túlélés az USA-ban 20 %, Japánban 40%! 154
A disztális tumorok száma csökken, a proximális tumoroké viszont inkább nő. Malignus daganatok: adenocc 95 % lymphoma 3 % egyéb (pl. sarcoma) 2% Földrajzi különbségek: Japán 80/100000, Chile, Izland USA 7/100000 Kialakulását elősegítő tényezők: kevés zöldség, kevés fehérje bevitel, kevés A és C-vitamin; füstölt hús, sok keményítő, magas só és nitrát bevitel, dohányzás Lokalizáció: pylorus-antrum 50% kis görbület 20% cardia 12% Hajlamosító állapotok: Helicobacter pylori fertőzés, atrophiás gastritis, anaemia perniciosa, intestinalis metaplasia, rezekált gyomor (15-40 év után, 2,4x), magas életkor, valódi gyomorpolypusok (villosus adenomák!), A vércsoport, családi halmozódás Cave: nem gyógyuló gyomorfekély A gyomorrák tünettana sajnos korai stádiumban nem specifikus! Étvágytalanság, korai teltség, ízlés-változás, dysphagia, fogyás Occult vérzés - anaemia, masszív akut vérzés, haematemesis, melaena Fájdalom: epigastriális, tompa jellegű, esetleg övszerű Fizikális progressziós jelek: supraclavicularis lgl (Virchow), epigastriális terime, ascites, dudoros máj, kismedencei térfoglalás (Krukenberg) Labor: vashiányos anaemia, magas CA 72-4, magas CA 19-9 Paraneoplasia: migráló phlebitis, acanthosis nigricans A gyomorrákok néhány fontosabb klasszifikációja: Lauren klasszifikáció: intestinalis típus (c-erb B2 oncogen, idősebb kor diffúz típus (K-sam) 40 év alatti rákok többsége 155
Borrmann beosztás: I. polypoid, intraluminális II. éles szélű fekélycc., III. elmosott szélű, infiltráló fekély, IV. diffúz infiltrativ cirrhus Japán korai cc felosztás: (nem lépi át a muscularis propriae-t) I. protrudáló, polypoid II.a.b.c. superficiális III. excavalt (malignus ulcus) Goseki beosztás: I. tubularis diff., kevés cytoplasmatikus mucin (PAS) II. jól diff. + sok mucin III. rosszul diff. + kevés mucin IV rosszul diff. + sok mucin (lymphocytás és eosinophil infiltráció!) A gyomorrák diagnosztikája Endoszkópia, Helicobacter pylori státusz ellenőrzése Gyomor rtg passage, ürülés, scirrhus Egyéb képalkotók, UH, Hydro-CT, hagyományos CT a környezet megítélésére Laborvizsgálatok: anaemia, vashiány, serum pepsinogén, tumor markerek (CA 72-4, CA 19-9, CEA) Speciális mutációk: E-cadherin, HLA DQB1 0301, ill. 0401 IL-1 ß polymorphismus (31T+, 511T+) genotípusok mellett nő az atrophia és cc (El-Omar 2000 Nature) A tumor felfedezésének idejében kimutatható tumor-stádiumnak döntő jelentősége van a további kezelés és a beteg prognózisa szempontjából: Japánban felfedezéskor a gyomordaganatok 68 %-a rezekálható, 15% lokálisan előrehaladott és csupán 17 %-ban mutathatók ki már áttétek. Ezzel szemben a nyugati országokban a gyomorrákoknak csak 30 %-a rezekálható, 35 %-a lokálisan előrehaladott a felfedezéskor és a betegek mintegy harmadában már detektálható metasztázisok is vannak. Ebben természetesen szerepet játszik, hogy Japánban, ahol Chile mellett a legmagasabb a gyomorrák előfordulása, közel 50 éve törekednek a szűrésre. 156
Gyomorrák túlélése Ötéves túlélés: T1N0 90% T2N0 60% T3N0 25% -N1 20% -N2 10% A vastagbélrák epidemiológiai adatai A vastagbélrák mindkét nemben a második leggyakrabban diagnosztizált malignoma, a férfiaknál a tüdőrák, a nőknél pedig az emlőrák mögött. Évente nálunk kb. 8000 új eset fordul elő, az éves halálozás 4200-4400 között változik. Az esetek kb. egyharmadát diagnosztizálják korai stádiumban, kb. egynegyedét pedig távoli áttétekkel. Az ötéves túlélés a stádium függvényében 90%-tól 9 %-ig terjed. A betegek 90 %-a 50 évnél idősebb Az esetek 80-85 %-a un. sporadikus CRC, ~1 % a FAP, 3-5 % a HNPCC előfordulása Családi halmozódás ismert: a közvetlen rokonok között 3x-os a CRC rizikója <1 cm polypus a szövettani szerkezet függvényében kb. 5-10 év alatt malignizálódhat. A vastagbélrák elfogadott rizikó beosztása Átlagos rizikó: 50 év feletti életkor; magas zsír/alacsony rostbevitel dohányzás, túlsúly, alkoholabusus Közepes rizikó: saját anamnesisben colorectalis adenoma, családban CRC és/vagy colorectalis polypok Magas rizikó: saját anamnesisben CRC, herediter kórformák (HNPCC, FAP, Gardner sy, P-J sy, krónikus IBD etc. 157
A vastagbélrák fontosabb gyanújelei: Vérzés: makroszkópos, vagy mikroszkópos (FOBT) Aranyerek viszonylag gyors kialakulása Tisztázatlan vashiány anaemia idősebb korban Széklet habitus megváltozása tapintható hasi terime, fogyás, fájdalom, étvágytalanság etc. (inkább későbbi jelek) A colorectális rák diagnosztikájának elemei : Humán vér kimutatása a székletből (benzidin, humán albumin, újabb immun. tesztek), széklet DNS vizsgálatok rectalis digitális vizsgálat (tumorok ~ 25 %-a) hasi UH során észlelt kóros kokárda-jel colonoscopia, (+) szövettan; irrigoszkópia, hasi CT, CT - colonographia, medence MR, endoscopos (rectalis) ultrahang tumor markerek (CEA) inkább követésre jók, genetikai vizsgálatok vérből Elvi állásfoglalás a vastagbélrák szűrésére vonatkozóan: Átlagos rizikójú csoportokban: Az elfogadott első vizsgálat 50 éves kortól évente FOBT, ez az irodalmi adatok szerint a CRC mortalitást 15-33 %-al csökkenti (Hardcastle et al Lancet 1996). Flexibilis sigmoidoscopia 5 évente, ha 1 cm-nél nagyobb polyp észlelhető, akkor totál colonoscopia! Kettős kontrasztos irrigoscopia 5 évente, alternatív lehetőség, szenzitivitása 83 % vs. colonoscopia 95%. 158
Az amerikai onkológiai társaság ajánlata szerint colonoscopia 50 éves kortól 10 évente elég. Hosszabb ideje fennálló IBD (Crohn is) esetén (pancolitisnél 8 év után, baloldali formánál 15 év után) 1-3 évente indokolt a colonoscopia elvégzése, sorozat-biopsiával. A valódi polypok ellátása ugyanaz, mint a nem IBD-s csoportban. Saját kórelőzményben CRC: fokozott rizikót jelent metachron tumorra, ill. recidívára, ezért műtét körül totál colonoscopia mindenképpen szükséges. Kurativ műtét után 1 év múlva indokolt az endoscopos kontroll, ezt követően pedig 3 évente. Sikeres, teljes, nyeles polypectomia után 3 évente kell endoscopiát végezni. Nagyobb, sessilis polypus leválasztása után 6, 12 hónappal kontroll, ha residuum maradt, műtét! 159