H-4. Ozmo- és volumenreguláció 4.1. A vese koncentrálóképességét befolyásoló tényezôk A HK vastag felszálló szárának obligát NaCl reabszorpciója Henle-kacs hossza és a hosszú kacsú nephronok aránya emberben: 15% -> 4 x koncentráló képesség sivatagi állatokban: 35% -> 17 x koncentráló képesség Rendelkezésre álló urea mennyisége fehérjehiány rontja a koncentráló képességet Áramlási sebesség (GFR jelentôsége) Nagy áramlási sebesség rontja a velôgrádienst mert: a Henle-kacs leszálló szárából és a gyûjtôcsatornából idôegység alatt több víz lép ki a peritubuláris térbe a vasa recta több oldott anyagot mos ki a velôbôl Prosztaglandinok hatása -> hígító vesemûködés A mûködô nephronok száma ADH jelenléte (víz- és urea-permeabilitás)
4.2. Prosztaglandinok hatása a vesemûködésre Prosztaglandin Veseerek tágulata Vasa rectában nô a véráramlás Vastag felszálló száron gátolja a NaCl reabszorpciót Urea-kilépés Velôgrádiens Gyûjtôcsatornában gátolja az ADH hatását Vízreabszorpció Hígító vesemûködés Az ADH-hatás negatív feed-back regulációja Az ADH serkenti a prosztaglandinok szintézisét, a prosztaglandinok gátolják az ADH hatását. ADH Prosztaglandinok
4.3. Koncentrálóképesség a nephronok számának függvényében Vizelet ozmolaritása (mosm) 1200 Hyposthenuria 900 600 Koncentráló vese 300 Hígító vese 0 2.0 1.5 1.0 0.5 0 Mûködô nephronok száma (millió db) Isosthenuria
4.4. Az ADH antidiuretikus hatása 15 Vízdiurézis ADH Diurézis (ml / min) 10 5 0 Vízbevitel Vízbevitel 0 60 120 180 0 60 120 180 min Intact beidegzés Denervált vese
4.5. Az ADH termelôdése és raktározása Hypothalamus pars magnocellularis Nucleus paraventricularis Nucleus supraopticus Hypophysisnyél Neurohypophysis ADH Ha az ADH hatása hiányzik Diabetes insipidus ADH-hiány polyuria V 2 receptor-defektus polydipsia szignáltranszdukciós zavar max. 25 l / nap
4.6. Az ADH hatásmechanizmusa AP-3 / AP-4 H 2 O H 2 O AP-2 V 2 receptor Aquaporin-2 vízcsatornák és urea-carrierek kihelyezése a gyûjtôcsatorna luminális membránjába H 2 O H 2 O AP-2 H 2 O AP-3 / AP-4 ADH H 2 O PKA camp V 2 receptor Luminalis Basolateralis
4.7. Az ozmo- és volumenreguláció alapjai Extracelluláris tér = NaCl + H 2 O Szabályozás: lassú gyors Az E.C. tér nagyságának szabályozása = volumenreguláció A NaCl és víz arányának szabályozása = ozmoreguláció isoosmosis = 300 mosm Mivel az E.C. és az I.C. terek ozmotikus egyensúlyban vannak egymással az ozmoreguláció az I.C. térre is hat. Szabad vízfelvétel és vízürítés mellett a normális arány fenntartásához a víz mennyiségét igazítjuk a NaCl mennyiséghez, mert a vízfelvétel és vízürítés szabályozása gyors. volumenreguláció = NaCl háztartás ozmoreguláció = vízháztartás Közös efferens mechanizmusok!
4.8. Vízháztartás Bevitel 2.2-3.4 l / nap táplálék: 0.8-1 l oxidáció: 0.4 l ivás: 1-2 l jelentôs egyéni variációk! Leadás 2.2-3.4 l / nap párolgás: 0.8-1 l verejtékezés: 0.2 l széklet: 0.2 l vizelet: 1-2 l (de minimum 0.5 l) A vízháztartás szabályozása a vizelet mennyisége és ozmotikus koncentrációja (ADH) szomjúságérzés (ivás) mindkettô hypothalamikusan szabályozott inger: a plazma ozmolaritásának és térfogatának változásai
4.9. Az ADH termelés szabályozása artériás nyomás magas nyomású baroreceptorok sinus caroticum / aorticum vértérfogat alacsony nyomású baroreceptorok nagy vénák, kisvérkör, pitvarok szimpatikus aktivitás medulla oblongata + + + + renin vese A-II. + fájdalom nausea nikotin + HYPOTHALAMUS vér ozmolaritása "osmosodium" receptorok hypothalamus + NEUROHYPOPHYSIS ADH - ANP kortizol alkohol
4.10. A szomjúságérzés szabályozása artériás nyomás magas nyomású baroreceptorok sinus caroticum / aorticum vértérfogat alacsony nyomású baroreceptorok nagy vénák, kisvérkör, pitvarok szájnyálkahártya kiszáradása vér ozmolaritása "osmosodium" receptorok hypothalamus + + + + szimpatikus aktivitás medulla oblongata + renin vese angiotenzin II. + lokális AT II. HYPOTHALAMUS szomjúság +
4.11. Az ozmo- és volumenreguláció viszonya 15 Diurézis (ml / min) 10 5 0 Folyadék 0 60 120 180 min 1l víz 1l 0.89 %-os NaCl Ozmoreguláció Volumenreguláció érzékenység: 1-2 % érzékenység: 10 % gyors: 2 órán belül komplett elhúzódó: több óra alatt
4.12. Az ozmo- és volumenreguláció szinergizmusa Akut vízvesztés kompenzációja Dehydratio Plazmatérfogat Plazma ozmolaritása Baroreceptor-ingerület Ozmoreceptor-ingerület Szomjúságérzés ADH szekréció Vízfelvétel Vízreabszorpció Plazmatérfogat és ozmolaritás helyreáll
4.13. Az ozmo- és volumenreguláció konfliktusa 10 Normál E.C. volumen -20% -15% -10% +10% Konfliktushelyzet Plazma ADH (pg / ml) 5 +15% +20% hypoosmoticus hypovolaemia (verejtékezés + vízivás) 0 260 270 280 290 300 310 320 330 340 Plazma ozmotikus koncentrációja (mosm) Bár az ozmoreguláció gyorsabb, a 10%-ot elérô volumen-eltéréseknél a volumenreguláció dominál az ozmoreguláció ellenében. Cél az E.C. volumen fenntartása minden körülmények között.
4.14. Ozmotikus diurézis Nem, vagy csak részben reabszorbeálódó anyag a filtrátumban (pl. mannitol, inulin, glukóz, NaCl) Proximalis tubulusban csökkent NaCl reabszorpció Distalisan megnövekedett NaCl terhelés Distalisan inkomplett NaCl reabszorpció Gyûjtôcsatornából csökkent urea-kilépés Gyûjtôcsatornában urea cc. csökken Proximalis tubulusban csökkent vízreabszorpció Distalisabb szakaszokon áramlási sebesség megnô Henle-kacs leszálló szárán több víz lép ki Csökkent cortico-medullaris ozmotikus grádiens Gyûjtôcsatornában csökkent vízreabszorpció Fokozott NaCl- és vízürítés
4.15. Diureticumok Vízreabszorpció gátlása (vízdiurézis) ADH-hatás gátlása a gyûjtôcsatornában: V 2 receptor-antagonisták ADH-termelés gátlása: víz, alkohol Na + reabszorpció gátlása (ozmotikus diurézis) Proximalis tubulusban Na + / H + csere csökkentése: szénsavanhidráz-gátlók (diamox, acetazolamid) Henle-kacsban Na + - K + - 2Cl - cotranszport gátlása: kacsdiureticumok (furoszemid) Distalis tubulusban Na + - Cl - symport gátlása: tiazid-származékok Gyûjtôcsatornában Na + konduktancia direkt v. indirekt csökkentése: amilorid, aldoszteron receptor blokkolók (spironolakton) Aldoszteron-termelés csökkentése: ACE-gátlók (captopril) Nem vagy csak részben reabszorbeálódó anyagok (ozmotikus diurézis): mannitol, inulin, glukóz GFR-növelése (ozmotikus diurézis): xantin-származékok A Na + reabszorpció gátlása a gyûjtôcsatorna elôtti szakaszokon fokozza a gyûjtôcsatornák Na + terhelését, így növeli a K + szekréciót -> K + -vesztô diureticumok. Ugyanez a gyûjtôcsatornákban csökkenti a K + szekréciót -> K + -kímélô diureticumok.
4.16. Az E.C. térfogat szabályozásának igénye Az E.C. volumen a szervezet NaCl készletével arányos -> Az E.C. volumen szabályozása = NaCl háztartás Ok: az ozmoreguláció érzékenysége és gyors reakciója A NaCl bevitel nem szabályozott, a sóvesztés esetleges -> A renális NaCl ürítés szabályozásának abszolút szükségessége Vértérfogat (l) A vértérfogat széles határok között független a vízbeviteltôl 6 4 2 0 Átlagos tartomány 0 2 4 6 8 Napi vízbevitel (l) Vértérfogat (l) A vértérfogat az E.C. térfogat nagyságával arányos 8 6 4 2 0 Edema 0 10 20 30 40 Extracelluláris tér (l) Normál érték
4.17. A NaCl háztartás és volumenreguláció efferens mechanizmusai GFR - mechanizmus Aldoszteron - mechanizmus "Harmadik tényezô" ANP NaCl bevitelt követôen a plazmatérfogat megnô, mert az ozmoreguláció azonnal kompenzál: NaCl bevitel hyperosmoticus normovolaemia ozmoreguláció isoosmoticus hypervolaemia
4.18. A GFR - mechanizmus Plazmatérfogat Pitvarok feszülése ANP szekréció RPF Baroreceptorok ingerülete Szimpatikus tónus A. afferens tágul Glomeruluskapillárisban hidrosztatikai nyomás Eff. filtrációs nyomás Plazma oncoticus nyomása Glomeruluskapillárisban oncoticus nyomás GFR Na + ürítés Plazmatérfogat A GFR-mechanizmus szerepét csökkenti RPF és GFR autoregulációja Tubulo-glomeruláris feedback Glomerulo-tubuláris egyensúly -> A GFR-mechanizmus jelentôsége minor
4.19. Az aldoszteron hatásai Primer hatások sejtekben (izom, agy): fokozott Na + leadás és K + felvétel szekrétumok (szûrlet, verejték, nyál): fokozott Na + reabszorpció, K + szekréció és H + szekréció Következményes hatások nô a szervezet Na + készlete -> nô az E.C. volumen hypokalaemia, alkalózis (a fokozott K + és H + szekréció miatt) Na + K + Luminalis fehérje mitochondrium Gyûjtôcsatorna principális sejt mrns DNS ATP R A R Basolateralis A Na/K Na + K + Hatásmechanizmus receptor: sejtplazmában Korai hatás (lat.: 30 min) tartalék Na + csatornák és Na + /K + pumpák kihelyezése Késôi hatás (lat.: több óra) sejtmagban fehérjeszintézis Na + csatorna K + csatorna H + pumpa (intercalaris sejtben) Na + / K + pumpa mitochondr. légzôferment -> ATP szintézis nô
4.20. Az aldoszterontermelés szabályozása Pitvarok ANP Vese Renin Vérplazma Hyperkalaemia ACE Az aldoszteron-elválasztás zavarai Angiotenzin II - + + aspecifikus stimuláció Mellékvesekéreg zona glomerulosa ALDOSZTERON + Hypophysis anterior ACTH hiány: Addison kór mellékvesekéreg-elégtelenség (aldoszteron + kortizol hiány) hyponatraemia, hyperkalaemia, hypovolaemia túlprodukció: Conn szindróma aldoszteron-termelô tumor hypokalaemia és hypervolaemia van, de ép ozmoreguláció mellett nincs hypernatraemia és a következményes ANP aktiváció miatt nem alakul ki edema (escape jelenség)
4.21. Az aldoszteron - mechanizmus mûködése Plazmatérfogat Pitvarok feszülése Baroreceptorok ingerülete ANP szekréció A. afferens tágul Veseperfúzió Szimpatikus tónus Renin szekréció Plazma angiotenzin II Plazma aldoszteron Gy.cs.-ban Na + reabszorpció Na + ürítés Plazmatérfogat
4.22. Az angiotenzin II élettani hatásai Angiotenzin II + Renin - Mellékvesekéreg Aldoszteron Prox. tubulus Na + / H + csere Hypothalamus Szomjúságérzés Hypothalamus ADH elválasztás Gyûjtôcsatornában Na + reabszorpció Proximalis tubulusban Na + reabszorpció Vízfelvétel Gyûjtôcsatornában Vízreabszorpció NaCl készlet Vízkészlet Az angiotenzin II a szervezet NaCl készletét és vízkészletét egyaránt növeli, így minden eszközzel növeli az E.C. térfogatot. Az angiotenzin II elválasztás egyetlen ingere a reninszekréció, amelyet az ADH gátol -> negatív feedback az A-II vonatkozásában.
4.23. A pitvari natriuretikus peptid (ANP) hatásai Hypervolaemia Cél: aldoszteron-hatás kompenzációja és az edema elleni védelem Pitvarok feszülése szívizomsejtek ANP Papillaris gyûjtôcsatornában Na + konduktancia Mellékvesekéregben aldoszterontermelés Renintermelés A. afferens dilatál Hypothalamusban ADH-termelés NaCl reabszorpció NaCl ürítés Diurézis E.C. volumen
4.24. Az escape jelenség A Na + bevitel növelése rövid latenciával a Na + ürítés növekedéséhez vezet, miközben az E.C. volumen megnô. Az aldoszteron hatására bekövetkezô Na + ürítés-csökkenés átmeneti (a Na + ürítés megszökik az aldoszteron kontrollja alól), miközben az E.C. volumen végig magas marad. Ok: fokozott ANP elválasztás a nagyobb E.C. volumen miatt Na + excretio Na + bevitel Testsúly késés 0 5 10 15 Napok száma Testsúly Na+ excretio Na + bevitel escape Aldoszteron 0 2 4 6 Hetek száma
4.25. A "harmadik tényezô" Kísérleti tény, hogy a fokozott Na + bevitel állandó GFR értékek és magas aldoszteron szintek mellett is képes növelni a Na + ürítést. A "harmadik tényezô" szereplôi (jellemzôen Starling-erôk) részben megegyeznek a GFRmechanizmus szereplôivel. A különbség az, hogy a résztvevô mechanizmusok jelentôs része fix GFR mellett is szabályoz és non-aldoszteron direkt hatásokat is involvál a Na + reabszorpció szabályozásában.
4.26. A "harmadik tényezô" mûködése Plazmatérfogat Pitvarok feszülése Baroreceptorok ingerülete Szimpatikus tónus Plazma oncoticus nyomása Veseperfúzió A. afferens tágul ANP Renin Peritubuláris kapillárisban hidrosztatikai nyomás Peritubuláris kapillárisban oncoticus nyomás Angiotenzin II Peritubuláris kapillárisban folyadékreabszorpció Proximális tubulusban Na + reabszorpció Gyûjtôcsatornában Na + reabszorpció Na + ürítés Plazmatérfogat Hemodinamikai változások (Starling erôk) Non-aldoszteron direkt hatások
4.27. A NaCl háztartás komplex szabályozása Plazmatérfogat Pitvarok feszülése Szimpatikus tónus Plazma oncoticus nyomása GFR Renin ANP Angiotenzin II Aldoszteron Peritubuláris kapillárisban hidrosztatikai nyomás Peritubuláris kapillárisban oncoticus nyomás Proximális tubulusban Na + reabszorpció Gyûjtôcsatornában Na + reabszorpció Na + ürítés Plazmatérfogat GFR mech. ALDOSZTERON mech. ANP Harmadik tényezô
4.28. Volumenreguláció A hypovolaemia ellen védô mechanizmusok túlsúlya Hypervolaemia Antidiurézis Aldoszteron Angiotenzin II NaCl reabszorpció Renin ADH Vízreabszorpció Szomjúság - - - - Szimpatikus tónus Prosztaglandin Vízürítés - ANP NaCl ürítés Hypovolaemia Diurézis Szabályozás beépített fékekkel Hypovolaemia elleni védelem Hypervolaemia elleni védelem - - Gátlás Beépített fék