!HU0000082T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 2 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 711867 (22) A bejelentés napja: 0. 01. 19. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 00711867 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1711164 A2 0. 08. 11. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1711164 B1. 03. 24. (1) Int. Cl.: A61K 9/12 (06.01) A61K 31/8 (06.01) A61P 11/00 (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 0072704 PCT/US 0/002 () Elsõbbségi adatok: 378 P 04. 01. 21. US (72) Feltalálók: BLOOM, Melvyn, Chatham, NJ 07938 (US); DANZIG, Melvyn, Morganville, NJ 0771 (US); ROHANE, Patricia, Randolph, NJ 07869 (US); STAUDINGER, Heribert, Green BrookNJ 08812 (US) (73) Jogosult: SCHERING CORPORATION, Kenilworth, New Jersey 07033-0 (US) (74) Képviselõ: Baranyi Éva, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Eljárás akut rhinosinusitis kezelésére HU 008 2 T2 A leírás terjedelme 6 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala nem vizsgálta.
A találmány háttere Idõnként gyakorlatilag mindenkit sújtanak akut felsõ légúti fertõzések, az orr akut vagy krónikus allergiás rohamai és/vagy akut, vagy krónikus nem allergiás rhinosinusitis. Az ilyen állapot miatt szenvedõ személyeknek ez jelentõs kellemetlenségérzést és kényelmetlenséget okoz. Mindezeket a rendellenességeket az orrnyálkahártya intenzív gyulladása jellemzi. A közönséges meghûlés vagy más rhinosinusitis tünetekkel kapcsolatos kellemetlenségérzéshez és kényelmetlenséghez gyakran legalább részben a következõ csoportba tartozó tünetek járulnak: orrdugulás, váladékcsorgás érzése a garatban, csökkent szagérzékelés, teltség érzése a fülben, fejfájás, torokgyulladás, rossz közérzet, izomés ízületi fájdalmak, fáradtság, köhögés, mellkasi feszülés, láz, hidegrázás és gyomor-bél rendszeri betegségek. Az évek során jelentõs kutatás folyt az allergiákkal és közönséges meghûléssel járó tünetek elõfordulásának, illetve idõtartamának csökkentése és a kísérõ tüneteik elnyomása vagy megszüntetése céljából. Az akut rhinosinusitis legközönségesebb oka vírusos meghûlés vagy influenza, amely megfertõzi a felsõ légúti szakaszt és elzáródást/eldugulást okoz. Ez az eldugulás gyakran baktériumfertõzésre fogékony környezetet hoz létre. A bakteriális rhinosinusitis általában egy vírusfertõzéses vagy allergiás náthát követ. Az akut rhinosinusitis standard kezelése antibakteriális terápia, annak ellenére, hogy a gyulladást általában vírusos kórokozók okozzák. Az akut rhinosinusitis kezdeti kezelésében amoxicillint vagy más antibiotikumokat szoktak alkalmazni. A közösségben szerzett akut rhinosinusitis kiegészítõ terápiájában orális dekongesztánsok, köhögésgátlók, antihisztaminok és szteroid és nem szteroid gyulladásgátlók szerepelnek orális, vagy helyi adagolásban. Egy tanulmány szerint a mometazon-furoát orrpermet kiegészítõ terápia orális antibiotikummal együtt szignifikáns módon enyhítette a rhinosinusitis tüneteit [Nayak és társai, Ann. All. Asthma Immunol. 02 Sep; 89(3): 271 8; lásd még Charous és társai, J. All. Clin. Immunology, () S2 (00)]. Az akut rhinosinusitis bonyolult és különbözõ okai miatt szükség van ennek a betegségnek új és javított kezelési módszereire. A találmány összefoglalása Ennek megfelelõen az 1. igénypont szerinti alkalmazást ismertetjük. A találmány részletes leírása A mometazon-furoát kortikoszteroidra reagáló dermatózisok gyulladásos és/vagy viszketéses megjelenési/formáinak kezelésében helyi bõrgyógyászati alkalmazásra engedélyezett kortikoszteroid. A vegyület az 4,472,393, 4,731,447,4,873,33,,837,699 és 6,127,33 számú US szabadalmi leírásokban közölt eljárások szerint állítható elõ. A nem kifejezetten jó biológiai hozzáférhetõséggel rendelkezõ mometazon helyi hatású szteroid más helyi 1 2 3 40 4 0 60 hatású, biológiailag szisztémásan jobban hozzáférhetõ kortikoszteroidokkal szemben terápiás elõnyt jelentene és bármely más orálisan, például oldat, tabletta vagy kapszula lenyelésével adagolt kortikoszteroidhoz képest jobb lenne. Kereskedelmi forgalomban orrba adagolandó permet formájában Nasonex néven kapható. A mometazon légúti és tüdõbetegségek kezelésében való alkalmazását a 6,677,323, 6,677,322, 6,36,81, 6,187,76, 6,068,832, 6,07,7,,889,01,,837,699 és,474,79 számú US szabadalmi leírásokban közölték. Bár a kortikoszteroidok hatásosak légúti betegségek, például asztma kezelésében, a kortikoszteroidokkal végzett ilyen kezelések gyakran szisztémás mellékhatásokat okoznak, például a hipotalamusz-hipofízismellékvese (HPA) tengely funkciójának elnyomását a kortikot (ACTH) termelésének csökkentésével, amely viszont a mellékvesemirigy csökkent kortizol elválasztásához vezet. A mometazon-furoátnak jobb gyulladásgátló hatása van a légúti betegségek, például allergiás nátha kezelésében, mivel a felsõ légutak felületeire való hatása mellett lényegében minimális a szisztémás hatása. A orrba adagolt mometazon-furoát szisztémás hatásának alapvetõen alacsony szintre szorulását a mometazon-furoát plazmában mérhetõ radioaktív anyagcsere profiljának nagynyomású folyadékkromatográfiával (HPLC) való mérésével, a májban a lényegében teljes (>98%) first-pass metabolizációjával és a kortizolelválasztás minimális csökkenésével jellemeztük. A terápiás index itt a helyi hatásosság és a szisztémás biztonság arányát jelenti. Az ilyen kortikoszteroidok szisztémás biztonságát általában a HPA tengely funkcióval mérik. A szisztémás hatás más mérései közé tartoznak például a növekedésgátlás, a csontsûrûség és a bõrvastagság mérése. Az akut rhinosinusitisben szenvedõ betegeknek a találmány szerint adagolt mometazon-furoát kiváló biztonsági profilja mellett a mometazon-furoát ebbõl a kiváló biztonsági profilból következtethetõhöz képest nem várt módon hatásosabb az akut rhinosinusitis és a nátha kezelésében. Mért mennyiségû, alapvetõen nem szisztémásan hozzáférhetõ, orális inhalálással vagy intranazálisan inhalálhatóan az orális légutakba és a tüdõkbe juttatható porlasztott mometazon-furoát vagy porlasztott gyógyszerkészítményeinek beviteléhez alkalmasnak talált eszközök közé tartoznak a nyomás alatti meghatározott dózist adagoló inhalátorok ( MDI ), amelyek klórt és fluort tartalmazó szénvegyület típusú hajtógázokban, például CFC-11-ben, CFC-12-ben, vagy nem klórt és fluort tartalmazó szénvegyület típusú vagy alternatív hajtógázokban, például fluorozott szénhidrogénekben, HFC-134A vagy HFC-227 hajtógázokban felületaktív anyagokkal vagy azok nélkül és alkalmas hídképzõ szerekkel együtt szuszpendált porlasztott részecskéket szolgáltatnak; az akár légzéssel aktivált, vagy levegõ¹, vagy gáznyomással mûködõ szárazpor-inhalátorok, mint például a Schering Corporation 1993. január 7¹én közzétett PCT/US92/022 nemzetközi szabadalmi 2
1 2 3 40 4 0 60 bejelentése szerinti szárazpor-inhalátor, valamint a TURBUHALER (beszerezhetõ az Astra Pharmaceutical Products, Inc. vállalattól), vagy a ROTAHALER (beszerezhetõ az Allen & Hanburys-tól), amelyek finomra õrölt por nagyobb aggregátumai formájában önállóan vagy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval, például laktózzal kombinált tartalmazó porlasztott mometazon-furoát adagolására alkalmazhatók; és a porlasztók. A porlasztott gyógyszerek porlasztókkal és meghatározott dózist adagoló inhalátorokkal, például a Nasonex inhaláló aeroszol alkalmazásához használt (a Schering Corporation, Kenilworth, N. J. vállalattól beszerezhetõ) inhalátorral való inhalálása a Remington s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. Easton, Pa., 1. kiadás, 99. fejezet, 19 1912. oldalain van leírva. A mometazon-furoát meghatározott mért mennyiségekben pumpás permetezõpalack használatával vizes szuszpenzió formájában is adagolható, például a NASONEX orrpermet bevitelénél használt palackok használatával csakúgy, mint a Schering Corporationnak a Hágai Megállapodás keretében 1993. június 1¹jén lajstromozott DM/0264 számú ipari minta letétjével nyilvánosságra hozott permetezõpalackkal (mindegyik beszerezhetõ a Schering Corporationtól). A jelen találmány szerinti vizes szuszpenziós készítmények mometazon-furoát (amely lehet mometazon-furoát-monohidrát formájában) vízzel és gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal való összekeverésével állíthatók elõ. A mometazon-furoát-monohidrát és az ezt tartalmazó vizes szuszpenzió elõállítását lásd a PCT/US91/06249 nemzetközi bejelentésben, különösen annak az 1. példáiban. A találmány szerinti vizes szuszpenziók 1 grammja kb. 0,01,0 mg, elõnyösen 0,1,0 mg mometazonfuroát-monohidrátot tartalmazhat. A jelen találmány szerinti szuszpenzió többek között tartalmazhatja a következõket: víz, segédanyagok és/vagy egy vagy több vivõanyag, például szuszpendálószerek, például mikrokristályos cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz; nedvesítõszerek, például glicerin és propilénglikol; savak, lúgok vagy puffer anyagok a ph beállítására, például citromsav, nátrium-citrát, foszforsav, nátrium-foszfát, valamint citrát- és foszfátpuffer keverékei; felületaktív anyagok, például poliszorbát 80; és mikrobaellenes konzerválószerek, például benzalkónium-klorid, fenil-etil-alkohol és kálium-szorbát. A permet lehet illatosított vagy illatosítás nélküli. Az adagolt mometazon-furoát mennyisége és az alkalmazott adagolási rend a kezelõorvos megítélése alapján természetesen függ a kezelt beteg korától, nemétõl és kórelõzményétõl, az adott állapot súlyosságától és a betegnek a kezelési renddel szembeni, a helyi toxicitásban (pl. orrirritáció és/vagy -vérzés) jelentkezõ toleranciájától és a szisztémás mellékhatásoktól (például a kortizolszinttõl). A (hidrokortizonnak is nevezett) kortizol a mellékvesekéreg által termelt fõ természetes glukokortikoszteroid. Az akut rhinosinusitis kezelésére a mometazon-furoát biológiailag alapvetõen nem szisztémásan hozzáférhetõ, vizes szuszpenzióban vagy száraz porként adagolható mennyisége kb. 000 g ( g )/nap, 4000 g/nap, 00 g/nap, 2 00 g/nap, 2 400 g/nap, 2 0 g/nap, 2 0 g/nap vagy 2 0 g/nap tartományban van, egyetlen adagban vagy osztott adagokban. Allergiás és nem allergiás nátha kezelése során a mometazon-furoát vizes szuszpenzióját intranazálisan megfelelõ eszköz (például a NASONEX AQ orrpermet beviteléhez használt pumpás permetezõpalack, valamint a Schering Corporationnak a Hágai Megállapodás keretében 1993. június 1¹jén lajstromozott DM/0264 számú ipari minta letétjében nyilvánosságra hozott permetezõpalack) mindkét orrlyukba való bevezetésével adagolhatjuk. A gyógyszerhatóanyagot (orrpermetezõ készülék esetén) befújjuk vagy az porként orron át inhalálható (felszippantható). A hatásosságot általában kettõs vak módszerrel az orrtünetek (tüsszentés, viszketés, dugulás és orrfolyás) csökkenése szerint értékelik. Hatásosságot alátámasztó jellemzõkként más objektív mérések (például légzési csúcsáramlás és ellenállás) is használhatók. A mometazon-furoát alábbi adagolási tartományai alkalmazhatók: (1) meghatározott dózist adagoló inhalátorok esetében standard CFC-vel vagy alternatív hajtógázzal körülbelül 000 g/nap vagy 4000 g/nap vagy 00 g/nap, vagy 0 00 g/nap vagy 2 0 g/nap, vagy 2 400 g/nap, vagy 2 0 g/nap, vagy 2 0 g/nap; és az elõnyös adagolási tartományok naponta 0 00 g és az elõnyös adagok 1 4 puffal 2, 0, 0 és g; elõnyösen 1 3 puff, naponta egyszer; (2) szárazporos-inhalátorok esetében körülbelül 000 g/nap vagy 4000 g/nap vagy 00 g/nap vagy 2 00 g/nap vagy 2 400 g/nap vagy 2 0 g/nap vagy 0 0 g/nap vagy 2 0 g/nap vízmentes mometazon-furoát; a szárazpor-inhalátorban lévõ vízmentes mometazon-furoát elõnyös adagolási tartománya naponta 0 600 g, elõnyösebben 0 600 g/nap és az elõnyös adagok 1 3 puffban 0, 0, 0 és g, naponta egyszer; a meghatározott dózist adagoló inhalátoregység tipikusan 1 adagot tartalmaz; (3) inhalálásra szolgáló vizes szuszpenzió esetében az elõnyös adagolási tartomány 2 800 g/0 l és az adagolás 2, 0, 0, 12,, 17, 0, 22,, 0, 400, 00 és 800 g/0 l mometazon-furoát egyszeri vagy megosztott adagban. A mometazon-furoát vizes szuszpenziója biztonságos és hatásos allergiás nátha, például szezonális allergiás nátha kezelésében 2 1600 g napi egyszeri adagolásával; az elõnyös adagolási tartomány 2 800 g naponta, bár naponta 400 g felett a kezelést már tipikusan nem javítja. A legelõnyösebb adagok mindegyik orrlyukba két-két 2, 0 és 0 g adása naponta egyszer, ami teljes napi adagban 0, 0 és 400 g. Egy mûanyag porlasztó tartályba tipikusan 2 4 adag mometazon-furoátmonohidrát szuszpenzió helyezhetõ és a beteg 2 percig inhalál. Egy ilyen tartályba helyezett összes adag a 0 00 g tartományba esik. 3
E találmány elõnyös kiviteli módjában a vízmentes mometazon-furoát a szárazpor-inhalátorban való használatnál száraz vivõanyaghoz, például vízmentes laktózhoz keverhetõ. A mometazon-furoát:vízmentes laktóz arány tág határok között, 1:19 és 1:0, és elõnyösen 1:19 és 1:4 között változik. Az alkalmas vízmentes mometazon-furoát tipikus adagolási tartománya napi egyszer adagolt 2 600 g. A vízmentes laktózhoz való keveréshez a mometazon-furoát elõnyös adagjai 2, 0, 0 és g, amelyeket naponta 1 3 puffban adagolunk. A mometazon-furoát és laktóz kombinált adagja elõnyösen 00 g adagonként. Például az elõnyös 1:19¹es arány elérésére 2 g vízmentes mometazon-furoátot keverünk 47 g vízmentes laktózhoz és az elõnyös 1:4¹es arány elérésére 0 g vízmentes mometazon-furoátot keverünk 400 g vízmentes laktózhoz az 00 g mometazon-furoát-laktóz keverék elõállításához. Az adagolási rend a naponta négyszeritõl, a naponta kétszeri és a naponta egyszeri adagolásig változik. Megjósolható, hogy a mometazon-furoát jobb terápiás indexe ténylegesen a betegek napi egyszeri kezeléséhez vezet már a találmány szerinti módszerek bevezetésének kezdetén is. Bármely adagolási út esetén használhatunk osztott adagokat vagy egyetlen adagot. Amikor például meghatározott dózist adagoló inhalátort használunk pl. 00 g porlasztott mometazon-furoát bejuttatásához, akkor rendesen napi egyszer g¹os adagokat alkalmazunk a porlasztott gyógyszer beadására. Ha porlasztó tartályt használunk például napi 0 g mometazon-furoát vizes szuszpenziójának bevitelére, akkor mindkét orrlyukba rendesen két-két 0 g¹os befecskendezést alkalmaznánk a gyógyszer bevitelére. Ha a meghatározott dózist adagoló inhalátort használunk például 0 g vízmentes mometazon-furoát 1 2 3 bevitelére, akkor 0 g mometazon-furoátot és 400 g laktózt tartalmazó keverékébõl normálisan 2¹szer 00 g¹os puffot alkalmaznánk naponta a porlasztott gyógyszer bevitelére. A találmányt a továbbiakban a következõ példa figyelembevételével írjuk le. 1. példa 2¹es fázisú, adagmeghatározó, kettõs vak, kettõs placebo, randomizált, többközpontú, multinacionális vizsgálatot végeztünk 4 párhuzamos csoporttal. 3 adagolási rendet alkalmaztunk: 0 g mometazon-furoát orrpermet adagolása naponta egyszer; ugyancsak 0 g mometazon-furoát orrpermet adagolása naponta kétszer; 00 g amoxicillin adagolása naponta háromszor. Mindhárom adagolást placebóval szemben adtuk. Az adagolási rendet legalább 12 éves korú, klinikailag diagnosztizált, legalább 7 és legfeljebb 28 napja tüneteket mutató akut rhinosinusitisben szenvedõ betegeknél alkalmaztuk. Legalább ¹ös legfeljebb 12¹es kezdeti fõtünetpontszámmal (a tünetek arcfájdalom, orrfolyás, váladékcsorgás a garat felé, szinusz fejfájás, orrdugulás pontszámainak összege, mindegyik 0 hiányzó, 3 súlyos tünet között pontozva) rendelkezõ, legfeljebb 3, súlyosnak pontozott tünetet mutató kísérleti személyeket vettünk figyelembe. A 1 F/38,3 C¹os vagy annál nagyobb láz alapján gyaníthatóan bakteriális rhinosinusitisben, kitartó egyoldalú arc/fogfájdalmakban szenvedõ, orbitális vagy periorbitális arcduzzanatban szenvedõ, fogászatilag problémás és/vagy a kezdeti javulás után súlyosbodó tüneteket mutató kísérleti személyeket a vizsgálatból kizártuk. A vizsgálat elsõdleges hatásossági változója az aktuális fõtünetpontszám (naponta délelõtt és délután átlagolt értékelés a 1 napos kezelés során). A kísérleti személyeket további 14 napig figyeltük meg a lehetséges kiújulás értékelése céljából. Az alábbi eredményeket kaptuk. Kísérleti személyek száma Mometazon-furoát orrpermet, 0 g naponta egyszer Mometazon-furoát orrpermet, 0 g naponta kétszer Amoxicillin Placebo Összesen Kezelési fázis 243 23 21 22 981 Követõfázis 23 2 24 241 91 0 60 A 12 76 éves korú kísérleti személyek 6%¹a volt nõ, 42%¹a volt kaukázusi. A fõtünetpontszám alapján a 0 g mometazon-furoát orrpermet naponta kétszer hatásosabb volt, mint a placebo (p<0,001) és mint az amoxicillin (p=0,002). 0 g mometazon-furoát orrpermet naponta egyszer hatásosabb volt, mint a placebo (p<0,018), de nem volt hatásosabb, mint az amoxicillin. Az amoxicillin nem tért el a placebótól (p=0,27). 0 g mometazon-furoát orrpermet naponta kétszer adva a tünetpontszám javulását okozta a placebóval szemben a 2. naptól kezdve (p<=0,037), és az amoxicillinnel szemben a 4. naptól kezdve (p<=0,012). A kezelés a placebóval kezelt kísérleti személyek esetében gyakrabban (n=27) volt sikertelen, mint 0 g mometazon-furoát orrpermet naponta kétszer való adagolásánál (n=11) (p=0,017). A követõ fázisba került 91 kísérleti személy közül 63 tapasztalt visszatérõ tüneteket, az egyes kezelési csoportok közötti szignifikáns különbség nélkül. A visszaesési arány majdnem azonos volt 0 g mometazon-furoát orrpermet naponta kétszer való adagolásánál, illetve a placebo és az amoxicillin esetében (rendre 7, 7 és 8%). A kísérlet végén a terápiás válasz 0 g mometazon-furoát orrpermet naponta kétszer való adagolása esetében jobb volt, mint a placebo (p=0,001) vagy az amoxicillin (p=0,013) esetében. 1 (1,8%) kísérleti személy tapasztalt a kezeléssel kapcsolatos, legtöbbször enyhe közepes súlyosságú nemkívánatos eseményt a csoportok közötti különbség nélkül. A leggyakoribb nemkívánatos esemény az 4
orrvérzés volt (3,2%,1%), amelyet a fejfájás (1,2% 3,6%) követett. Összefoglalva, 0 g mometazon-furoát orrpermet naponta kétszer hatásosabb volt a placebóhoz és az amoxicillinhez képest, klinikailag diagnosztizált, közösségben szerzett akut rhinosinusitis kezelésében, amíg az amoxicillin nem tért el a placebótól. 0 g mometazon-furoát orrpermet naponta kétszer adva demonstrálta a tünetek jobb enyhítését a placebóhoz és az amoxicillinhez képest, rendre már a 2. és 4. napon. A követõ fázisban a kiújulási arányok az egyes kezelési csoportokban hasonlók voltak. A bejelentett nemkívánatos események az enyhétõl közepesig és ritkán fordultak elõ, és a csoportok között hasonló arányban. A szakember számára világos, hogy a jelen találmány oltalmi körébe esõen más kortikoszteroidokat is használhatunk. A jelen találmány szerint alkalmazható más kortikoszteroidok közé nem korlátozóan tartoznak: butoxicart, rofleponid, budezonid, deflazacort, ciklezonid, flutikazon, beklometazon, loteprednol vagy triamcinolon. Ha a kortikoszteroid flutikazon, akkor 2¹2 adag 0 g¹os flutikazon-propionát-befecskendezés adagolható mindkét orrlyukba naponta. Alternatív módon 1¹1 adag 0 g¹os flutikazon-propionát-befecskendezés adagolható mindkét orrlyukba naponta. Ha a kortikoszteroid triamcinolon, akkor naponta egyszer 2 g adagolható két-két befecskendezés formájában mindkét orrlyukba naponta. Alternatív módon naponta egyszer 1 g adagolható egy-egy befecskendezés formájában mindkét orrlyukba naponta. Ha a kortikoszteroid budezonid, akkor a budezonid adagja lehet naponta 64 g, orrlyukanként egy 32 g¹os befecskendezés adagolásával. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1 2 3 1. Porlasztott mometazon-furoát-részecskék alkalmazása akut rhinosinusitisben szenvedõ betegek felsõ légúti akut rhinosinusitisének kísérõ antibiotikum nélküli kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény elõállítására, amelynél a készítmény a betegek említett légútjainak felületére a betegség hatásos kezeléséhez elegendõ mennyiségû porlasztott mometazon-furoát-részecske legalább naponta egyszeri beviteléhez formázott. 2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, melynél a 2 g-tól körülbelül 1600 g¹ig terjedõ mennyiségû porlasztott mometazon-furoát-részecske. 3. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, amelynél a 2 g-tól körülbelül 800 g¹ig terjed. 4. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, amelynél a 2 g-tól körülbelül 400 g¹ig terjed.. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, amelynél a 2 g-tól körülbelül 0 g¹ig terjed. 6. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, amelynél a 2 g-tól körülbelül 0 g¹ig terjed. 7. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, amelynél a 0 g, 0 g vagy 400 g. 8. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, amelynél a mometazon-furoát említett mennyisége napi kétszeri adagolásra van formázva. 9. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, amelynél a mometazon-furoát mometazon-furoát-monohidrát.. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, amelynél a mometazon-furoát vizes szuszpenzióban való adagolásra van formázva. 11. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, amelynél a mometazon-furoát száraz porban való adagolásra van formázva. 12. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, amelynél a mometazon-furoát vízmentes.
Kiadja a Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala, Budapest Felelõs vezetõ: Szabó Richárd osztályvezetõ Windor Bt., Budapest