Krónikus veseelégtelen betegek életminőségét meghatározó tényezők: alvászavarok és vérszegénység

Semmelweis Egyetem Doktori Iskola Mentális Egészségtudományok: Magatartástudomány program (2003-ig Klinikai orvostudomány és pszichológia interdiszciplináris tudományterületen program) Krónikus veseelégtelen betegek életminőségét meghatározó tényezők: alvászavarok és vérszegénység Dr. Molnár Miklós Zsolt Doktori értekezés Budapest, 2005 Témavezető: Dr. Mucsi István Bizottsági elnök: Dr. Járay Jenő Hivatalos bírálók: Dr. Szűcs Anna, Dr. Deák György Szigorlati bizottsági tagok: Dr. Rosivall László, Dr. Deák György és Dr. Németh Attila Programvezető: Dr. Kopp Mária; 2003-ig: Dr. Tringer László Doktori Iskola vezetője: Dr. Rajna Péter Kutatóhely: Semmelweis Egyetem Magatartástudományi Intézet

Tartalomjegyzék 1. Bevezetés 8 2. Szakirodalmi áttekintés 11 2.1 Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek életminősége 11 2.1.1 Az életminőség fogalma és mérése 11 2.1.2 Dializált betegek életminősége 12 2.1.3 Vesetranszplantált betegek életminősége 16 2.2 Alvászavarok 19 2.2.1 Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegekben leggyakrabban előforduló alvászavarok és tüneteik 19 2.2.2 Az alvászavarok epidemiológiája, lehetséges okai dializált betegekben 21 2.2.3 Alvászavarok vesetranszplantáció után 26 2.2.4 Az alvászavarok következményei és az életminőségre gyakorolt hatásuk 27 2.3 Anémia krónikus veseelégtelen betegekben 29 2.3.1 Az anémia definíciója, hatásai és kezelése 29 2.3.2. Az anémia előfordulása és hatásai predializált betegekben 31 2.3.3. Az anémia előfordulása és hatásai dializált betegekben 32 2.3.4 Az anémia előfordulása és hatásai transzplantáción átesett betegekben 35 3. Hipotézisek, célkitűzések 38 4. Módszerek 40 4.1 Az alvászavarok gyakorisága és életminőségre kifejtett hatása két dialízis osztály betegeinek körében tanulmány módszertani sajátosságai 40 4.2 Nyugtalan lábak szindróma dializált és transzplantált betegek körében és a Vérszegénység vesetranszplantációt követően vizsgálatok módszertanának egyedi elemei 43 4.3 A vizsgálatokban alkalmazott statisztikai módszerek 47 5. Eredmények 48 5.1 Az alvászavarok gyakorisága és az életminőségre kifejtett hatása két dialízis osztály betegeinek körében 48 5.2 Nyugtalan lábak szindróma dializált és transzplantált betegek körében 57 2

5.3 Vérszegénység vesetranszplantációt követően 72 6. Megbeszélés 83 6.1 Az alvászavarok gyakorisága és az életminőségre kifejtett hatása két dialízis osztály betegeinek körében 83 6.2 Nyugtalan lábak szindróma dializált és transzplantált betegek körében 87 6.3 Vérszegénység vesetranszplantációt követően 92 7. A kutatásokból levont következtetések, új eredmények összegzése 97 8. Köszönetnyilvánítás 100 9. Irodalomjegyzék 101 10. Saját közlemények jegyzéke 126 11. Összefoglaló 131 12. Summary 132 3

A dolgozatban használt rövidítések jegyzéke ACEI - Angiotenzin konvertáló enzim inhibitor anti-hcv - Hepatitis C vírus elleni antitest BDI - Beck Depression Inventory BMI - Body Mass Index, Testtömeg index BNO-10 - Betegségek Nemzetközi Osztályozása 10. kiadás CAPD - Continuous Ambulatory Peritoneal Dialysis, Folyamatos ambuláns peritoneális dialízis CPAP - Continuous Positive Airway Pressure, Folyamatos pozitív légúti nyomás CRP - C-reaktív protein DOPPS - Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study DSM-IV - Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders IV. EDS - Excessive Daytime Sleepiness, kóros nappali aluszékonyság EEG - Elektroenkefalogram egfr Becsült glomeruláris filtrációs ráta EMG - Elektromiogram EOG - Elektrookulogram EPO - Eritropoetin ESRD - End stage renal failure, végstádiumú veseelégtelenség ESRD-SI - End-Stage Renal Disease Severity Index, komorbiditást mérő skála ESS - Epworth Sleepiness Scale, Álmosságot mérő nemzetközileg használt skála FACIT - Functional Assessment of Chronic Illness Therapy, www.facit.org GFR - Glomeruláris filtrációs ráta HBsAg - Hepatitis B vírus felületi antigén HD - Hemodialízis Hgb - Hemoglobin HRQoL - Health Related Quality of Life, Egészséggel összefüggő életminőség ICSD - International Classification of Sleep Disorders, Alvászavarok Nemzetközi Osztályozása 4

IIRS - Illness Intrusiveness Ratings Scale, Betegségteher Index KDQoL - Kidney Disease Quality of Life Questionnaire, életminőség kérdőív Kt/V, spkt/v - Dialízis dózisát mérő dimenzió nélküli szám MDRD - Modification of Diet in Renal Disorders MICS - Malnutrition and Inflammation Complex Syndrome, malnutríciós-gyulladásos komplex szindróma MMF - Mycophenolat mofetil MSLT - Többszörös Alváslatencia Teszt (Multiple Sleep Latency Test) MWT Ébrenmaradási Készség Teszt (Maintenance of Wakefulness Test) NKF K/DOQI - National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative Non WL - Nem várólistás betegek OSAS - Obstructive Sleep Apnea Syndrome, Obstruktív alvási apnoe szindróma PLMS - Periodic Limbs Movement in Sleep, Alvás alatti periodikus lábmozgások PSG - Poliszomnográfia PTH, ipth - Parathormon REM - Gyors szemmozgással járó alvás (Rapid Eye Movement) RLS - Restless Legs Syndrome, Nyugtalan lábak szindróma RLSQ - RLS-Diagnostic Questionnaire, RLS-t szűrő kérdőív SF-36 - Short Form 36 TRESAM Transzplantáltak vérszegénységével foglalkozó európai felmérés (Transplant European Survey of Anemia) TSAT - Transzferrin szaturáció Tx - Vesetranszplantált USRDS - United States Renal Data System VAS - Vizuális analóg skála WL Várólistán szereplő betegek 5

Táblázatok jegyzéke 1. táblázat: A 78 beteg demográfiai és klinikai paraméterei, illetve az egyes skálákon elért átlagos eredmények.. 49 2. táblázat: Alvászavarban szenvedő, illetve nem szenvedő betegek demográfiai és klinikai paraméterei 50 3. táblázat: Az egészségi állapot betegek által becsült értékét (vizuális analóg skála, VAS) és az életminőséget (Betegségteher Index, Illness Intrusiveness Ratings Scale, IIRS) befolyásoló tényezők elemzése lineáris regresszió segítségével 55 4. táblázat: Betegek demográfiai adatai az RLS krónikus vesepótló kezelést igénylő betegek körében vizsgálatban 58 5. táblázat: Az RLS-ben szenvedő és tünetmentes betegek paraméterei a transzplantált betegcsoportban 60 6. táblázat: Az RLS logisztikus analízise transzplantált betegek esetében 64 7. táblázat: Az RLS tüneteivel rendelkező és tünetmentes dializált betegek paraméterei 65 8. táblázat: Az RLS logisztikus analízise a teljes betegcsoportban 68 9. táblázat: Lineáris regressziós analízis különböző életminőség doménekre vonatkozóan dializált és transzplantált betegek esetében 71 10. táblázat: A transzplantált betegcsoport alapvető demográfiai paraméterei 73 11. táblázat: Az immunszuppresszív terápia és a vérszegénység 78 12. táblázat: Lineáris regressziós modell (függő változó: szérum hemoglobin) 79 13. táblázat: Lineáris regressziós modell (függő változó: életminőség fizikai működés alskálája) 82 6

Ábrák jegyzéke 1. ábra: Az alvászavarok gyakorisága a vizsgált populációban. A/ A vizsgálatban azonosított három fő alvászavar prevalenciája. B/ Az alvászavarban nem szenvedők, az egy, illetve egynél több alvászavarban szenvedők aránya 52 2. ábra: A betegek komorbiditása és az alvászavarok közötti kapcsolat 53 3. ábra: Az alvászavarok következményei 56 4. ábra: Az RLS prevalenciája transzplantált, várólistás és nem várólistás dializált betegek esetében 62 5. ábra: Az RLS és a krónikus veseelégtelenség stádiumai közötti összefüggés transzplantáltakban 62 6. ábra: Az RLS prevalenciája és a társbetegségek száma 63 7. ábra: Az RLS prevalenciája és a társbetegségek száma dializáltakban 66 8. ábra: Életminőség domének területén elért pontszámok nyugtalan lábak szindrómában szenvedő és nem szenvedő transzplantált betegek esetében 69 9. ábra: A vashiány prevalenciája és a vérszegénység súlyossága közötti összefüggés 75 10. ábra: A szérum transzferrin szint és a vérszegénység előfordulási gyakorisága közötti összefüggés 76 11. ábra: Vérszegény és nem vérszegény betegek életminőség doménjeinek összehasonlítása 81 7

1. Bevezetés Krónikus betegségekben, így a krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek körében igen gyakriak a különböző alvászavarok. Orvosi munkánk során érzékelhetjük továbbá, hogy a betegség egyéni megélése, a betegek életminősége milyen fontos klinikai tényező. Tudjuk, hogy a hasonló klinikai, objektív paraméterekkel rendelkező betegek betegség-megélése, életminősége milyen különböző is lehet, mennyire befolyásolja a betegek várható túlélését, hospitalizációját, gyakran együttműködését is. A fentebb említett tényezőkhöz hasonlóan igen fontos klinikai probléma a veseelégtelen betegek vérszegénysége. Az eritropoetin előtti korszak s napjaink veseelégtelen betegeinek általános állapota, életminősége összehasonlíthatatlan. A veseelégtelen betegek anémiáját tehát alapvető klinikai tényezőnek kell tekintenünk. Az alvászavarok általában nem önállóan jelentkeznek, s ezt epidemiológiai felmérések is alátámasztják. Szomatikus és pszichés társbetegségek az alvászavarral küzdő betegek legalább felénél jelen vannak, súlyosbítva a betegek állapotát 1. A hazai és a nemzetközi gyakorlatban is az alvászavarok felismerése nem elfogadható 2. A szomatikus betegségek számos mechanizmussal okozhatnak alvászavart. Egyes esetekben a betegség patomechanizmusa megzavarhatja az alvás-ébrenléti ciklust. Az alapbetegség éjszakai és nappali következményei egyaránt hatnak az alvásra, hiszen a betegeknek gyakran megváltozik az életmódjuk (például kevesebbet mozognak, rendszertelenebbül élnek, sziesztáznak napközben). Nem szabad elfeledkeznünk a krónikus betegségekhez gyakran társuló pszichés következmények (elsősorban depresszió, szorongás) alvásra gyakorolt kedvezőtlen hatásáról sem. További szempontként említendő a különböző terápiás eljárások alvásra kifejtett hatása. Az utóbbi 10-15 évben egyre több közlemény foglalkozott a krónikus veseelégtelenségben szenvedő, illetve végstádiumú veseelégtelenség miatt dialízissel kezelt betegek körében előforduló alvászavarokkal. A tanulmányokból kiderül, hogy e betegpopulációban igen gyakori ez a probléma, a betegek döntő többségénél hosszabbrövidebb ideig kimutatható valamely alvászavar. Arra is utalnak adatok, hogy az alvászavarok hozzájárulnak a betegek rosszabb életminőségéhez 3-5. A vizsgálatok döntő többségében az alvászavarok diagnosztikájára kérdőíves módszereket alkalmaztak. Az 8

alvás- és ébrenléti zavarok definitív diagnosztizálását célzó poliszomnográfiás vizsgálatok száma e betegcsoportban csekély, bár számuk az utóbbi években kismértékű növekedést mutat 5-14. A különböző vizsgálatok adatai szerint a dializált vesebetegek 30-80%-a panaszkodik alvással kapcsolatos problémákra. Ezek hátterében legtöbbször inszomnia vagy ún. elsődleges alvásbetegségek, mint nyugtalan lábak szindróma (Restless Legs Syndrome, RLS), alvás alatti periodikus lábmozgászavar (Periodic Limb Movements in Sleep, PLMS), centrális vagy obstruktív alvási apnoe állnak. Ezt alátámasztandó csak néhány adatot említek: inszomniás panaszokról a peritoneális vagy hemodialízis kezelésben részesülők 50%-a számolt be, szemben az egészséges kontrollcsoportban tapasztalható 12%-os prevalenciával 15. Egy közelmúltban megjelent közlemény szerint a művesekezelés technikai feltételeinek javulása ellenére sem változott az inszomnia prevalenciája 16. RLS-t, illetve PLMS-t végstádiumú vesebetegek 30-69%-ában írtak le 17,18. Az obstruktív alvási apnoe prevalenciája a különböző közlemények alapján 50%-70% a krónikus veseelégtelenség betegek körében 8,17,19-21. Ez a szám jóval magasabb az átlagpopulációs vizsgálatokban kimutatott 2-4%-os értéknél, még akkor is, ha figyelembe vesszük, hogy az életkor előrehaladtával a prevalencia nő 22. Bár a túlzott nappali álmosságnak az alvászavarokon kívül számos más oka is lehet, a fentiek tükrében nem meglepő, hogy a végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegek 30-66%-ánál mutattak ki túlzott nappali álmosságot 8,12,14,23. Az elmúlt évtizedben az életminőség kutatások száma is megnőtt az orvosi irodalomban. Pontos költség-hatékonysági elemzések ma már elképzelhetetlenek az életminőséget jellemző paraméterek figyelembevétele nélkül. Az "objektív" tényekhez és adatokhoz szokott szakemberek számára szükséges annak megismerése, hogy az életminőség, mint "szubjektív" paraméter számos megbízható vizsgálat adatai alapján a betegek morbiditásának és mortalitásának független és erős prediktora 24-29. Az életminőség -kutatások igen fontosak a krónikus betegségben szenvedők, így a krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek monitorozásában is. Választ adhatnak többek között olyan alapvető kérdésekre, hogy az egyes betegek esetében mely vesepótló modalitás bíztosítja a várható legjobb minőségű életet, illetve melyek azok a tényezők, amelyek a 9

betegek mindennapi életében a legtöbb problémát okozzák. Ezeknek a tényezőknek a felderítése, izolálása vezethet el oda, hogy céltudatosan kezeljük őket megkönnyítve ezzel a betegek életét. Ilyen tényezők például az alvászavarok és az anémia jelenléte 3-5. Ross és munkatársainak metaanalízise igazolta, hogy a krónikus betegségekben, tumoros megbetegedésben, krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében az anémia kezelése a betegek életminőségének javulásához vezet 30. Az irodalomban nagyszámban találunk olyan vizsgálatokat, melyek a dialíziskezelésben részesülő betegek vérszegénységével foglalkoznak, s az utóbbi években egyre inkább nő a predialízis stádiumban levő betegek anémiáját vizsgáló tanulmányok száma is 31-35. Viszonylag kevés azonban a vesetranszplantált betegek anémiáját vizsgáló tanulmány 36,37. A vesetranszplantált betegek fiziológiai értelemben hasonlítanak a predialízis stádiumában levő betegekhez, így feltételezhető, hogy az anémia kezelése ebben a betegcsoportban is pozitív hatást fejtene ki a betegek életkilátásaira, életminőségére. Ezidáig csak egy tanulmány vizsgálta az anémia kezelésének életminőségre kifejtett hatását ebben a betegcsoportban 38. Az anémia prevalenciájának felmérése, s életminőségre kifejtett hatása tehát további vizsgálatokat igényel. Kutatásaim során a veseelégtelen betegek életminőségét meghatározó számos tényező közül az alvászavarokat és a vérszegénységet, s azok potenciális következményeit elemeztem. Jelen dolgozatban a veseelégtelen etegek alvászavarainak és a poszttranszplantációs anémiája kérdéskörét vizsgálom. 10

2. Szakirodalmi áttekintés 2.1 Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek életminősége 2.1.1 Az életminőség fogalma és mérése Az életminőség és annak mérése a klinikai kutatásban az utóbbi években, évtizedben egyre nagyobb szerepet nyert. A krónikus betegségekben a betegek állapotának jellemzésére hagyományosan használt, objektívnek tartott biológiai és klinikai paraméterek nem mutatják teljességében a betegek valódi állapotát. A kezdetleges módszertani bizonytalanságok után napjainkban számos, különböző betegcsoportokon végzett vizsgálat bizonyítja, hogy a megfelelő eszközökkel és módszerekkel mért egészséggel kapcsolatos életminőség (Health Related Quality of Life - HRQoL) a morbiditás és a mortalitás független prediktora. Napjainkban a korábbi végpontok (morbiditás, mortalitás) mellett egyre gyakrabban találkozunk az életminőséggel, mint végponttal a különböző klinikai vizsgálatokban és a költség-hatékonysági, illetve egészség-gazdasági elemzésekben. Általános értelemben az életminőség meglehetősen komplex, alapvetően szociológiai fogalom 39. Az orvosi kutatásokban az egészséggel kapcsolatos életminőséggel (Health Related Quality of Life - HRQoL) foglalkozunk, jelezve, hogy számos olyan tényezőt (pl. jövedelem, szabadság, lakókörnyezet stb.), mely globálisan az életminőség fontos meghatározója, figyelmen kívül hagyunk, ezáltal a hangsúly az egészséggel szorosabban összefüggő tényezőkre kerül. Jelenleg nincs egységes definíció a HRQoL fogalmára. Az egészséggel kapcsolatos életminőség fogalma az egészség testi, pszichológiai és szociális vonatkozásait, valamint a betegséggel, illetve a betegség kezelésével kapcsolatos területeket foglalja magába annak figyelembevételével, hogy ezek elkülönülő, a páciens tapasztalatai, hiedelmei, értékei, elvárásai és percepciója által alapvetően befolyásolt területek. Fontos annak hangsúlyozása, hogy az életminőség az egyénnek saját egészségi állapotáról alkotott szubjektív véleménye, a betegség megélésén, a betegséghez való alkalmazkodáson alapul. 40 Ennek megfelelően például az önbecslésen alapuló fizikai teljesítőképességet, funkcionalitást leíró életminőség értékek nem azt jelentik, hogy a páciens milyen fizikai állapotban van, hanem azt, hogy milyen állapotúnak érzi magát. Természetesen ez azt is jelenti egyben, hogy objektív mérőeszközökkel (pl. terheléses vizsgálatok) két hasonlóan 11

teljesítő, hasonló objektív eredményekkel rendelkező ember életminősége lényegesen eltérő lehet. Az életminőség tehát egy szubjektív paraméter, mely számos vizsgálat adatai alapján a betegek morbiditásának és mortalitásának független és erős prediktora 24-28. Több tanulmány igazolta, hogy az egészséggel összefüggő életminőség három fő tényezője, a szociális támogatottság, a depresszió és a betegség percepciója végstádiumú vesebetegek körében is a mortalitás független prediktora 25,27,41. Az egészséggel kapcsolatos életminőség legalkalmasabb felmérése a személyes interjú, azonban erre csak ritkán, például új kérdőívek kidolgozása során kerülhet sor. Különösen nehéz és problematikus a feladat akkor, ha az életminőséget vagy annak egyes területeit kvantitatíve akarjuk meghatározni. E célra a gyakorlatban leggyakrabban egy komplex elméleti koncepció, korábbi interjúk, valamint ismételt pszichometriai analízis és értékelés alapján kidolgozott kérdőíveket használunk. A kérdésekre adott válaszokat pontozzuk. A pontokat egy matematikai algoritmus alapján összegezve és átalakítva kapjuk meg az adott domén vagy skála összpontszámát. 2.1.2 Dializált betegek életminősége A dializált betegek életét a betegség és kezelésének számos szövődménye nehezíti. A szövődmények egy része bár az életkilátásokat befolyásolja, tünetszegény (pl. magas vérnyomás), más részük (pl. anémia, csontbetegség) a mindennapi életet is döntően befolyásolja, az életkilátásokra, a morbiditásra is dokumentált hatással rendelkezik. Vannak azonban olyan, a betegek mindennapi életét nagymértékben megkeserítő tünetek is (pl. viszketés), melyek életkilátásra gyakorolt hatása elhanyagolható. A dialízis kezeléssel gyakran invazív beavatkozások járnak együtt, melyek nagy hatással vannak a betegek életminőségére. Mindezek alapján érthető, hogy a szokásos klinikai, laboratóriumi markerekkel a betegek állapota csak részlegesen írható le, s a különböző kezelési modalitások összehasonlítása során nagy szerep jut a betegek szubjektív állapotpercepcióját is megjelenítő egészséggel kapcsolatos életminőségnek. Az alacsonyabb szociális támogatás, a rosszabb compliance és a betegség hatásainak negatív percepciója számos vizsgálatban a mortalitás független prediktorának bizonyult 28,41. DeOreo 1000 dializált beteget vizsgáló tanulmányában a betegek SF-36 skálával mért 12

funkcionális állapota a mortalitásnak és a hospitalizációnak ugyanolyan fontos prediktora volt, mint a dialízis minőségét és mennyiségét jellemző biokémiai paraméterek. Az életminőség skála minden 5 pontnyi emelkedésével a 2 éves túlélés 10%-kal nőtt 41. Mapes és munkatársai a multikontinentális, több, mint 7000 beteg adatait elemző Dialysis Outcomes and Practice Pattern Study (DOPPS) előzetes eredményei alapján megerősítették, hogy a KDQoL (Kidney Disease Quality of Life Questionnaire) skálával mért életminőség a morbiditás és a mortalitás jó prognosztizáló tényezője 28. A tanulmány szerint a KDQoL kérdőívben a fizikális vagy a mentális komponensben elért magasabb pontszám 5-8% rizikócsökkenést jelent a hospitalizációban, és 9-23% csökkenést a mortalitásban. Az eddigi vizsgálatok eredményei alapján a veseelégtelen betegek életminőségét befolyásoló tényezők közül a következők bizonyultak a leginkább lényegesnek: a beteg kora, neme, a kísérőbetegségek, az anémia, a szociális tényezők, az alkalmazott kezelés fajtája és hatékonysága, a depresszió és a tápláltság. 2.1.2.1 Demográfiai tényezők Számos tanulmány során a nők rosszabb életminőséget jeleztek, mint a férfiak. Ezt megfigyelték dialízis előtt álló 42,43, dializált 44,45, és sikeres veseátültetetésen átesett betegek 46,47 esetében is. A jelenség valószínűleg részben visszavezethető arra a megfigyelésre, hogy a nők általában negatívabb betegségpercepcióval rendelkeznek, s szociális szerepük ellátása is jobban sérül betegségük miatt, mint a férfiaké. Több tanulmány eredményei szerint az életminőség az életkor előrehaladtával romlik 46,48-50, míg más vizsgálatok ezt cáfolják 51,52. A gyakrabban használt kérdőívek nem veszik figyelembe a különböző korcsoportokra jellemző eltérő fizikai aktivitást. Lehetséges, hogy a végstádiumú veseelégtelenség életminőségre gyakorolt hatása az idősebb betegek körében kisebb, ami az idős betegek csökkent elvárásaival lehet kapcsolatos, azaz az idős betegek feltehetően könnyebben veszik tudomásul a betegség és a kezelés által jelentett terheket és korlátokat, mint a fiatalok 53. 2.1.2.2 Szociális tényezők A munkanélküliség, az alacsony iskolai végzettség és a kevés jövedelem rosszabb életminőséggel jár együtt mind a dialízis előtt álló veseelégtelen betegek 42,43, mind a 13

dializáltak körében 46. Munkaképes korban a foglalkoztatottság az életminőséget jelentősen befolyásoló tényező. Általában a betegek csak kis százaléka tudja folytatni munkáját a dialízis kezelés megkezdése után, s bár az egészségi állapot javul transzplantáció után, a betegek foglalkoztatottsága többnyire nem változik számottevően 47. 2.1.2.3 Pszichés tényezők, depresszió és alvászavar A leggyakoribb pszichés probléma végstádiumú veseelégtelenségben a depresszió. A dializáltak körében előforduló depresszió incidenciájáról eltérő adatokat közöltek 54-58, mely részben a különböző diagnosztikus kritériumok és mérőeszközök használatával magyarázható: például Beck Depresszió Kérdőívvel (BDI) a dializált betegpopuláció több, mint 70%-ának volt valamilyen mértékű depressziója, míg az Amerikai Pszichiátriai Társaság kritériumai szerint ugyanez 6-18 % 55,56. A vesebetegek alvászavarai és szomatikus állapotuk közötti kapcsolatot is elemezték 5. A nappali közérzetre, teljesítőképességre, testi-lelki jólétre kiható alvászavar és a depresszió befolyásolhatják a krónikus betegséggel való megküzdési stratégiát ("coping"), ami a terápiás compliance-re is hatással lehet. Ez azért is kiemelt fontosságú, mert a vesepótló kezeléssel kapcsolatos non-compliance súlyos állapotromláshoz vezet. Veseelégtelen betegek körében az inszomnia a leggyakoribb alvászavar, s ez sokszor pszichés betegségekkel, depresszióval társul 59. A szociális támogatottság mortalitásra gyakorolt szerepét számos krónikus betegségben szenvedő csoportban leírták 60-62. Ezt az összefüggést végstádiumú veseelégtelen betegek körében is demonstrálták 53,60,63. Ismert, hogy a magasabb szociális támogatottságú betegek korábban fordulnak nefrológushoz, a hangulatuk és az életminőségük is jobb 61. 2.1.2.4 Tápláltsági állapot A tápláltsági állapot egyike azoknak a tényezőknek, amelyek jelentős hatással vannak a vesebetegek morbiditására és mortalitására, ezért meglepő, hogy kevés vizsgálat történt a tápláltsági állapot és az életminőség kapcsolatának felderítésére dializált betegek körében. Az olasz DIA-QOL csoport 300 dializált beteg életminőségét vizsgálta az SF-36 skála segítségével. Azt találták, hogy a tápláltsági állapotot legpontosabban a szérum 14

albuminszint jelezte, melynek alacsony értékeihez a skála fizikai alskáláján elért alacsonyabb pontszámok párosultak 44. Több mint ezer dializált betegtől Dwyer és munkatársai által felvett kérdőív (SF-36) elemzése azt mutatta, hogy a tápláltsági állapot néhány egyszerű paramétere (pl. étvágy, energiabevitel, szérum albumin) szoros összefüggésben van a betegek életminőségével a komorbiditás, illetve a dialízis dózis eltéréseinek figyelembe vétele után is 64. Egy másik tanulmány 289 véletlenszerűen kiválasztott dializált betegen végzett keresztmetszeti vizsgálat szerint az alacsony albuminszint a beteg életkorától, nemétől, a vesebetegség kiváltó okától, a dialíziskezelés időtartalmától és az egyéb kísérőbetegségektől függetlenül is összefüggésben volt az életminőség skálával mért csökkent fizikai és szociális funkciókkal, valamint a vesebetegség okozta teher nagyságát jellemző pontszámokkal 65. 2.1.2.5 A dialízis módja és hatékonysága Az eddigi vizsgálatok nem mutattak összefüggést a hemodialízis során alkalmazott membrán típusa (cellulóz vagy szintetikus), a dializátumban használt puffer (bikarbonát vagy acetát) vagy a Kt/V (dialízis dózisa) érték és az életminőség között 66, bár ezt részben az alkalmazott eszközök és vizsgálati elrendezés problémái is magyarázhatják. Evans és munkatársai vizsgálatában a folyamatos ambuláns peritoneális dialízissel kezelt betegek jobb életminőségről számoltak be, mint hemodializált társaik 67. Cameron és munkatársai 49 publikált összehasonlító vizsgálat metaanalízise során arra keresték a választ, hogy a különböző vesepótló kezelések milyen hatással vannak az életminőség két komponensére, a pszichoszociális jólétre és az emocionális disztresszre. Eredményeik szerint a dialízis központokban hemodializált betegek nagyobb lelki disztresszről számoltak be, mint az otthon hemodializáltak. A folyamatos ambuláns peritoneális dialízissel kezelt betegek pszichoszociális jólét terén magasabb pontszámot értek el, mint a kórházi hemodializáltak 68. Ugyanakkor a szerzők felhívták a figyelmet két fontos szempontra: (1) bár az elemzésbe bevont vizsgálatok eredményei alátámasztani látszanak a jelenlegi klinikai tapasztalatokat, a metaanalízis következtetéseit megkérdőjelezheti a nem publikált, nem szignifikáns eredményeket mutató vizsgálatok esetleges létezése. (2) Ugyancsak a vizsgálatok értékét csökkenti az a tény, hogy számos 15

vizsgálat esetében az összehasonlított csoportok több faktor (kor, nem, iskolázottság, foglalkoztatottság) tekintetében különböztek. Mivel ezek a faktorok önmagukban is összefüggésben vannak az életminőséggel, a szerzők szerint az irodalomban publikált vizsgálatok alapján nem zárható ki, hogy az eltérő vesepótló kezelésben részesülő betegek életminősége között észlelt különbség a kezelések előtt már fennálló, a kezeléstől független tényezőknek tulajdonítható. 2.1.3 Vesetranszplantált betegek életminősége Több nemzetközi vizsgálat eredményei arra utalnak, hogy a vesetranszplantált betegek életminősége jobb, mint dializált társaiké 68-70. Cameron és munkatársai által elvégzett, a korábbiakban már említett metaanalízis szerint a transzplantált betegek szignifikánsan magasabb pontszámot értek el a pszichoszociális jólét domén esetében, illetve szignifikánsan alacsonyabb emocionális disztresszről számoltak be, mint hemodializált társaik 68. Fujisawa és munkatársai az SF-36 kérdőív segítségével mérték fel transzplantált és hemodializált betegeik életminőségét. Eredményeik szerint a transzplantált betegek életminősége jobb volt (fizikai funkció, fájdalom, szociális funkció, általános egészség domének mentén), mint transzplantációs várólistán nem szereplő hemodializált társaiké 69. A következőkben a transzplantált betegek életminőségét meghatározó tényezőket vesszük sorra. 2.1.3.1 Demográfiai tényezők Míg dializált betegek esetében az életkor és az életminőség összefüggése nem egyértelmű, addig transzplantált betegek esetében az eddig ismert adatok amellett szólnak, hogy az idősebb betegek azonos életkorú egészséges társaikhoz viszonyított életminősége jobb, mint fiatalabb betegtársaiké 71. Mivel a vizsgálatok száma igen csekély, a kérdés további vizsgálatokat igényel. Felmerül továbbá a kérdés, hogy az idős vesepótló kezelésben részesülő betegek esetében a transzplantáció nyújt-e előnyöket. Sem etikai, sem szakmai okok nem indokolják, hogy az idősebb betegek transzplantációjáról lemondjunk 72. 16

Jassal és munkatársai által végzett számítások szerint idősebb betegek esetében gazdaságosabb lehet a transzplantáció elvégzése abban az esetben, ha a beteget belátható időn belül transzplantálják. A várólistán eltöltött hosszú idő azonban drámai módon csökkenti a várható gazdasági előnyöket 73. Az életkoron kívül a betegek neme és rassza is befolyásolja a transzplantált betegek életminőségét. Johnson és munkatársai vizsgálata szerint az afro-amerikaiak, illetve a nők esetében kisebb életminőség-nyereség várható vesetranszplantációt követően 74. Rebollo és munkatársai is igazolták a nem életminőséget befolyásoló szerepét ebben a betegcsoportban 70. 2.1.3.2 Pszichés és szociális tényezők A veseelégtelen betegekről eddig megismert adatok alapján feltételezhető, hogy a depresszió jelenléte negatívan befolyásolja a transzplantált betegek életminőségét. Egy jelenleg is tartó vizsgálat szerint transzplantált betegek körében gyakoriak a depressziós tünetek, melyek azonban szignifikáns mértékben javulnak a terápiás intervencióként alkalmazott pszichoterápia után 75. További, az életminőséget meghatározó tényező a betegek iskolázottsága 70. Az alacsonyabb iskolai végzettséggel rendelkező betegek a fizikai életminőség alskálák esetében szignifikánsan rosszabb életminőséget jeleztek, mint magasabb végzettséggel rendelkező társaik 70. 2.1.3.3 A kezeléssel kapcsolatos tényezők Diabéteszes nefropátiában szenvedő betegek esetében a kombinált vesehasnyálmirigy transzplantáció jobb életminőséget eredményez, mint a vesetranszplantáció önmagában 76-78. Egyes adatok arra utalnak, hogy az életminőség nyereség csak a diabétesszel összefüggő életminőség többletben merül ki 79. További fontos tényező a transzplantált betegek vesefunkciója. Fujisawa és munkatársai által végzett regressziós analízis eredménye szerint a transzplantált betegek életminőségének több doménje esetében is a szérum kreatinin szint független prediktornak bizonyult 69. A betegek immunszuppresszív kezelése is befolyással lehet a transzplantált betegek életminőségére, 17

de a kérdést részletesebben vizsgáló tanulmányok hiányoznak. Az eddig elvégzett tanulmányok alapján valószínűsíthető, hogy a cyclosporin terápia mellett a betegek életminősége jobb, mint az azathioprin alapú, régebben használt kombinációk mellett 80,81. A cyclosporin mellett napjainkban egyre elterjedtebb a tacrolimus alapú immunszuppresszió a vesetranszplantált betegek esetében. Egy összehasonlító vizsgálat eredménye szerint a tacrolimus alapú immunszuppresszióval kezelt betegek életminősége jobb volt, mint a cyclosporin alapú kombinációval kezelt betegeké 82. Rebollo és munkatársai által végzett tanulmány szerint a transzplantált betegek életminőségét három, korábban még nem említett tényező is befolyásolja: a komorbid betegségek száma, a transzplantáció óta eltelt idő és a szérum hemoglobin értéke 70. 18

2.2 Alvászavarok 2.2.1 Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegekben leggyakrabban előforduló alvászavarok és tüneteik 2.2.1.1 Leggyakoribb alvászavarok Az alvászavarok osztályozását több nemzetközi klasszifikációs rendszer is ismerteti (BNO-10., DSM-IV, ICSD). A legrészletesebb az Alvászavarok Nemzetközi Osztályozása (International Classification of Sleep Disorders - ICSD), mely 84 féle alvászavart ismertet. Jelen dolgozatomban csupán a krónikus veseelégtelenségben és a végstádiumú veseelégtelenségben leggyakoribb négy alvászavart tekintem át. 2.2.1.2 Inszomnia Az inszomnia lényegében egy tünet. Inszomniáról beszélünk, ha az alvás nem felel meg alapvető funkciójának, folyamata megzavart, tartalma megrövidült és nem vezet a szellemi-fizikai készenléti állapot restorációjához 83. Az inszomniás tünetek (elalvási vagy átalvási nehézség, korai ébredés, a kialvatlanság nappali következményei) hátterében gyakran találunk életmódból következő vagy depresszióval összefüggő panaszokat. Az inszomniás panaszok hátterében igen gyakran depresszió húzódik meg, s a két fogalom között bonyolult, kétirányú kapcsolat áll fenn 84,85. A kapcsolat kétirányú, mert az inszomnia nem csupán a depresszió egyik vezető tünete lehet, hanem a kezeletlen inszomnia depresszióhoz, szorongásos zavarokhoz, alkoholizmushoz is vezethet 86. Az inszomnia diagnosztizálása anamnesztikus adatokon alapul, azonban fontos szerepe van az alvásnaplóból nyert adatoknak is. Az inszomniás panaszok gyakran másodlagos eltérések, más primer alvászavarok tünetei: az RLS elalvási, a PLMS pedig átalvási inszomniát okozhat. Az inszomniák kezelésében alapvetően oki terápiára kell törekednünk. Szomatikus betegek kezelésében különösen lényeges, hogy lehetőleg a nem gyógyszeres kezelési módokat részesítsük előnyben, illetve kombináljuk a farmakológiai terápiával 83. 19

2.2.1.3 Mozgászavarok: nyugtalan lábak szindróma (RLS) és alvás alatti periodikus lábmozgászavar (PLMS) Az RLS, mely fájdalommal járó kellemetlen mozgászavar, nyugalmi helyzetben, elsősorban az alsó végtagokban jelentkezik. A kórkép diagnosztizálása során feltétlenül szükséges a következő négy alaptünet megléte 87 : 1, a láb mozgatásának kényszere, melyhez gyakran társul kellemetlen érzészavar; 2, a mozgásra való késztetés elsősorban nyugalomban jelentkezik (ülve, fekve); 3, a mozgásra való késztetés mozgással (járkálás, nyújtózás) megszűnik vagy enyhül, s ez az enyhülés legalább a mozgás idejéig eltart; 4, a tünetek elsősorban vagy kizárólag este, éjszaka jelentkeznek. A tünetek cirkadián ingadozást mutathatnak, este rosszabbodnak, elalvási inszomniát okozva. A betegség átlagpopulációs prevalenciája 2%-15%, s nagymértékben rontja a betegek életminőségét. Az RLS lehet idiopátiás (elsődleges, familiáris) és másodlagos megbetegedés. A szekunder RLS patofiziológiájában egyik vezető ok az urémia jelenléte. Kialakulásában metabolikus tényezők (urémia, diabétesz), idegrendszeri eltérések, a dopamin anyagcsere zavara, egyes esetekben perifériás neuropátia, anémia, vashiány, vitamin - és nyomelemhiány is szerepet játszhat, s terhességben is megjelenhet. Az RLS tüneteivel rendelkező betegek 80%-ban egy másik alvásbetegség, a csupán alvás közben jelentkező periodikus lábmozgászavar (PLMS) is jelen van. A PLMS során a páciens rendszeresen, 20-40 másodpercenként, az éjszaka során akár több száz alkalommal megmozdítja a lábát, lábujját vagy lábfejét, s ez alvásfragmentálódáshoz és következményes nappali aluszékonysághoz vezethet. 2.2.1.4 Alvási apnoe Az alvásfüggő légzészavarok közül értekezésemben megemlítem a centrális alvási apnoet, és részletesebben ismertetem az obstruktív alvási apnoe szindrómát (OSAS). A centrális apnoe elsősorban különböző neurológiai betegségek kapcsán vagy krónikus szívelégtelenségben jelentkezik, és a légzés központi szabályozásának alvás alatti instabilitását jelenti, mely légzésszünetekkel jár 88. Az OSAS a felső légutak ismétlődő 20

elzáródásával, hangos, egyenetlen (malignus) horkolással járó légzészavar 89,90. Az OSAS prevalenciája az átlagpopulációban 2%-4%, s az életkor előrehaladtával emelkedik 22. A folyamat alapja, hogy alvás alatt csökken a garat izomtónusa. A kórkép kialakulásában szerepet játszanak továbbá az elhízás következtében fellépő anatómiai elváltozások, egyes hajlamosító kranio-faciális elváltozások, életmódbeli tényezők és a garatizmok neuropátiája és miopátiája 83. A garat az izomtónus csökkenése miatt időszakosan elzáródik, melynek következtében mikroébredések jönnek létre, s ez alvásfragmentálódáshoz és a szimpatikus idegrendszer aktiválódásához vezet. Az alvásfragmentáció egyik vezető tünete a nagyfokú nappali aluszékonyság. Az alvásfragmentáció különböző neuro-hormonális elváltozásokat eredményez, újra, meg újra aktiválja a szimpatikus idegrendszert, melynek következtében súlyos szekunder betegségek lépnek fel vagy romlanak (hipertónia, stroke, infarktus, impotencia, csökkent glükóz tolerancia, csökkent memória és koncentrációkészség, s más neuropszichiátriai tünetek). A szekunder betegségeken túl az OSAS más egyéb súlyos következménnyeket (elalvásos balesetek) is eredményez 91,92. Az obstruktív alvási apnoe és a magasvérnyomás betegség összefüggése régóta ismert az irodalomban 93,94 és az eddigi adatok arra utalnak, hogy az OSAS a hipertenzió és a következményes kardiovaszkuláris morbiditás, a stroke és a miokardiális infarktus rizikótényezője az átlagpopulációban 95. Az eddigi legismertebb vizsgálat a "Walla Walla Project" kutatási eredményei azt mutatták, hogy az obstruktív alvási apnoe jelentős mértékben aluldiagnosztizált kórkép 96. Az OSAS diagnosztizálásának arany standardja a poliszomnográfiás vizsgálat, de ismert PSG segítségével validált, a tünetek jelenlétét vizsgáló szűrőeszköz, validált kérdőív is. 2.2.2 Az alvászavarok epidemiológiája, lehetséges okai dializált betegekben 2.2.2.1 Alvászavarok krónikus veseelégtelenségben szenvedők körében Kevés irodalmi adat ismert, mely a veseelégtelen betegek alvászavaraival foglalkozik. A tanulmányokban a beválasztott betegcsoport rendkívül változatos, az alkalmazott módszertan kevésbé standardizált, mely az eredmények összehasonlíthatóságát is megnehezíti. Az elmúlt években elvétve jelent meg egy-egy, a predializált betegek 21

alvászavaraival foglakozó tanulmány, a transzplantált vesebetegekről pedig szinte kizárólag esettanulmányok állnak rendelkezésre. Az alvászavarok prevalenciája vesebetegek körében 30-80% körüli 3-21,23,97-113. A különbséget az eltérő beteganyag és módszertan okozhatja. Rendkívül kevés azon vizsgálatok száma, mely az aranystandard éjszakai poliszomnográfiás alvás- vagy nappali éberségi vizsgálatot alkalmaz az alvászavarok gyakoriságának és jellemzőinek vizsgálatára. Az eddig megismert adatok alapján a veseelégtelenségben szenvedők alvászavarainak etiológiájában feltételezhető tényezőket három nagy csoportba oszthatjuk 83. Ilyen tényezők lehetnek a patofiziológiai okok (sav-bázis háztartás és elektrolit zavarok, urémiás toxinok, renális eredetű anémia és polineuropátia, gyógyszerek), pszichés tényezők (hangulatzavarok, szorongásos kórképek, aggódás, szexuális zavarok, pszichoszociális problémák), életmódból adódó tényezők (mozgásszegény életmód, szunyókálás dialízis alatt, korai felkelés a reggeli kezelés miatt) 83. A fenti tényezők megerősítésére illetve elvetésére azonban igen kevés adat áll rendelkezésünkre. Nincs elegendő adat arra vonatkozóan sem, hogy a dialízis kezelés típusa, ideje vagy a beállítás paraméterei miképpen befolyásolják az alvászavarok jelenlétét. Bliwise és munkatársai vizsgálatai szerint a reggeli turnusban kezelt betegek túlélési esélyei jobbak társaikénál 111. A szerzők ezt az eredményt a délutáni/esti műszak alvásra gyakorolt kedvezőtlen hatásával magyarázták. A tanulmány eredményeinek megbízhatóságát csökkenti az a tény, hogy nem megfelelően kontrollálták a különböző műszakokban kezelt betegek esetlegesen eltérő komorbiditását, klinikai állapotát. Mendelson és munkatársai nem találtak eltérést a dialízis napján és az azt követő napon vizsgálva az alvászavar súlyosságát 112. Egy másik tanulmányban 135 dializált beteg közül 47% panaszkodott alvászavarra, s ez utóbbiak fele a problémát a kezelés megkezdésének idejére vezette vissza 113. Holley és munkatársai kérdőíves tanulmányában mind a hemodializált mind a peritoneális dialízisben részesülők közel 50%-a panaszkodott alvászavarra. A vizsgált demográfiai és pszichés paraméterek közül csupán a koffeinfogyasztás és az aggódás érzése mutatott összefüggést az alváspanasszal, a dialízis dózisa (Kt/V) nem 15. Egy másik vizsgálatban a betegek 85%-a panaszkodott inszomniára. A tanulmány eredményei szerint a reggeli turnusba járók szignifikánsan kevesebbet aludtak a kezelést megelőző éjszaka, mint 22

a délutáni műszakosok 114. Az irodalmi adatok tehát közel sem egyértelműek abban a tekintetben, mely paraméterek befolyásolják az alvászavarok kialakulását ebben a betegcsoportban. 2.2.2.2 Inszomnia vesebetegek körében Az ismert mechanizmusokon túl életmódbeli, biológiai és a dialízis kezeléssel összefüggő tényezők játszhatnak szerepet az inszomnia kialakulásában ebben a betegcsoportban. A legtöbbet vizsgált biológiai tényező a melatonin metabolizmus változása. Két különböző vizsgálat egyaránt magas melatoninszintről, a fiziológiás melatoninritmus megváltozásáról számolt be 115,116. Az eddig közölt vizsgálatok közül a legnagyobb beteganyagot Sabbatini és munkatársai dolgozták fel, közel 700 krónikusan hemodializált beteget vizsgálva. A betegek 45%-a volt inszomniás, és az inszomnia előfordulása a magas PTH szinttel, az életkorral és a dialízisen töltött kumulatív idővel mutatott pozitív korrelációt. Nem sikerült korrelációt igazolni az inszomnia jelenléte valamint a dialíziskezelés típusa, a hemoglobinszint és a vizsgált életmódbeli tényezők (koffein- és alkoholfogyasztás, dohányzás) között 16. Az inszomnia egy tünet, melynek hátterében gyakran primer alvásbetegség (például RLS vagy PLMS) állhat, ezért az inszomnia magas prevalenciáját részben primer inszomnia, részben ezen alvászavarok inszomniát okozó tünetei okozzák. Azokban a vizsgálatokban, ahol az RLS és PLMS jelenlétét külön nem vizsgálták, összemosódhatnak a különböző inszomniát okozó alvászavarok. Ugyancsak gyakran áll inszomniás panaszok hátterében depresszió. Végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegek 25% 50%-ánál észlelhetünk depressziós tüneteket, és 8% 22%-uknál major depresszió igazolható 117,118. 23

2.2.2.3 Nyugtalan lábak szindróma (RLS) és periodikus lábmozgás-zavar (PLMS) vesebetegek körében A veseelégtelen betegek körében kialakuló szekunder RLS patomechanizmusában az urémia mellett más tényezők (neuropátia, anémia, egyéb komorbiditás, immobilizáció a kezelés alatt stb.) is szerepet játszhatnak. Veseelégtelen betegek körében az RLS prevalenciáját 10%-80%-nak találták, szemben az átlagpopulációs 2%-15%-os értékkel 119. Az ezidáig ismert legnagyobb prevalenciát Holley és munkatársai találták. A dializált betegek 80%-a panaszkodott RLSre, ami szignifikánsan magasabb az egészséges kontrollcsoporthoz képest 15. Sabbatini korábban említett vizsgálatában az inszomniás betegek felénél (vagyis a vizsgált közel 700 hemodializált beteg körülbelül egynegyedénél) lehetett kimutatni az RLS valamely tünetét 16. A mindmáig legnagyobb betegszámú célzott vizsgálatban a 204 végstádiumú vesebeteg egyötöde számolt be az RLS tüneteiről 120. A vizsgálat eredményei arra is rámutatnak, hogy az RLS tüneteivel rendelkező betegek szignifikánsan gyakrabban kérték, hogy a dialíziskezelést az előírtnál hamarabb fejezzék be, mint az RLS tüneteitől mentes társaik, s regressziós analízist is végezve igazolták, hogy az RLS jelenléte független prediktora a dialíziskezelés idő előtti befejezésének. Feltételezhető, hogy az RLS okozta mozgáskényszer miatt kérték a betegek a kezelés korábbi befejezését. Ennek is jelentős szerepe lehet abban, hogy a szerzők a 2.5 éves követés során szignifikánsan emelkedett mortalitást találtak az RLS-ben szenvedők között. Ez a vizsgálat rámutat arra is, hogy az alvászavarok milyen összetett módon, sokszor közvetetten befolyásolják a vesebetegek életkilátásait. Benz és munkatársai az RLS-hez hasonló összefüggést találtak PLMS esetében. Eredményeik szerint a PLMS a végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegek mortalitásának független prediktora 18. A szekunder RLS egyik oka lehet a vérszegénység jelenléte. Veseelégtelen betegeket vizsgálva Roger és munkatársai összefüggést találtak az RLS és az anémia között. Igazolták, hogy az RLS tünetei csökkennek eritropoetin kezelés hatására 121. Hasonló eredményt kaptak a SLEEPO vizsgálat során PLMS esetében. Az anémia eritropoetinnel való kezelése csökkentette a PLMS tüneteit 6. 24

2.2.2.4 Alvási apnoe vesebetegek körében Veseelégtelen betegek körében mind a centrális, mind az obstruktív alvási apnoe előfordulását leírták, azonban az OSAS-ról jóval több irodalmi adat ismert. Hasonlóképpen a többi alvászavarokkal foglalkozó vizsgálathoz, az OSAS szerepét vizsgáló tanulmányok módszertana is igen eltérő, mely részben magyarázhatja az eltérő eredményeket is. Walker és munkatársai kérdőíves vizsgálatában a betegek 13%-ánál merült fel az apnoe gyanúja 23. PSG-t alkalmazva Kimmel és munkatársai veseelégtelen betegek körülbelül 60%-ánál igazoltak alvási apnoe szindrómát 20. Centrális típusú apnoera vonatkozóan jóval kisebb betegszámú vizsgálatok ismertek. Mendelson és munkatársai 11 beteg közül 5 beteg esetében mutattak ki centrális apnoet 112. Egy átfogóbb vizsgálat során a centrális és obstruktív alvás apnoe prevalenciáját az átlagpopulációs értéknél (2%-4%) sokkal magasabbnak (50%-80%) találták mind a hemodializált, mind a peritoneális dialízis kezelésben részesülő betegek körében 122. Az OSAS egyértelmű kardiovaszkuláris rizikótényezőnek számít az átlagpopulációban. Ezek alapján feltételezhető, hogy hasonlóképpen rizikótényezőt jelent veseelégtelen betegek körében. Az utóbbi időben több közleményben is vizsgálták az alvásfüggő légzészavarok és a vesebetegség kapcsolatát 123-125. Az obstruktív alvási apnoe szindróma magasvérnyomást okozó hatása révén hozzájárulhat a veseelégtelenség progressziójához, továbbá szerepet játszhat a krónikus veseelégtelenségben megjelenő kardiovaszkuláris szövődmények patogenezisében és más, ezidáig elsősorban az urémiára visszavezetett tünetek (mint például neuropszichiátriai tünetek, kognitív problémák, fáradtság) kialakulásában 126 is. Ezen feltételezéseket megerősíti Zoccali és munkatársai vizsgálata, amely igazolta, hogy az obstruktív alvási apnoe okozta nokturnális hipoxémia előre jelzi a kardiovaszkuláris szövődményeket dializáltakban 127. Hanly és Pierratos igazolta, hogy az éjszakai (nokturnális) hemodialízis kezelés jelentősen csökkenti az obstruktív alvási apnoe súlyosságát 11. 25

2.2.3 Alvászavarok vesetranszplantáció után A mai napig igen kevés irodalmi adat áll rendelkezésünkre a vesetranszplantáción átesett betegek körében fellépő alvászavarok prevalenciájáról és az azokat meghatározó faktorokról. Feltételezhetnénk, hogy a vesefunkció javulásával, a dialízis kezeléssel együttjáró problémák megszűnésével az alvászavarok prevalenciája csökken a dializált betegekhez képest. A transzplantáltaknál alkalmazott gyógyszerek központi idegrendszeri mellékhatásai azonban befolyásolhatják az egyes alvászavarok előfordulását ebben a betegcsoportban is. Az immunszuppresszív szerként alkalmazott tacrolimusról korábbi tanulmányok igazolták inszomniát okozó hatását 128,129. Az alvászavarok megjelenését további tényezők is befolyásolhatják ebben a betegcsoportban. Ilyen tényezők lehetnek: már a transzplantáció előtt is fennálló alvászavarok jelenléte, a fájdalom, a betegek krónikus veseelégtelensége (predialízis állapota), a sebészeti beavatkozás, s annak esetleges szövődményei, az intenzív osztályos kezelés mellékhatásai, a különböző komorbid betegségek kialakulása vagy fennállása (diabétesz, neuropátia), az életkor, a diéta és egyéb életviteli tényezők, pszichológiai rendellenességek. Az irodalomban összesen két esettanulmány ismert, melyekben összesen 3 beteget bemutatva leírták az obstruktív alvási apnoe javulását vesetranszplantációt követően 130,131. Unruh és munkatársai ezzel ellentétes eredményt kaptak 7 beteg követéses vizsgálata során. Az obstruktív alvási apnoe a vesetranszplantáció után is változatlanul jelen volt ezekben a betegekben (Unruh - személyes közlés). Az eddig ismert legalaposabb tudományos kézirat ebben a témakörben Winkelmann és munkatársai tollából született, akik 11 RLS-ben szenvedő dializált betegük tüneteinek javulását vagy az RLS megszünését észlelték vesetranszplantációt követően. A betegek egy részében a tünetek - különböző idő elteltével - visszatértek, illetve egy betegnél az ismételt transzplantációt követően újra megszűntek 132. Érdekes eredményük, hogy az RLS tünetei néhány nappal a sikeres vesetranszplantációt követően szinte azonnal megszűntek. 26

2.2.4 Az alvászavarok következményei és az életminőségre gyakorolt hatásuk 2.2.4.1 Túlzott nappali álmosság, aluszékonyság, fáradtság Az alvászavarok egyik leggyakoribb tünete a nappali aluszékonyság. További nappali következmények lehetnek a kognitív zavarok, a teljesítményromlás, valamint a neuropszichiátriai tünetek jelenléte. Hemodializált vesebetegek körében igen gyakori a kezelés alatti szunyókálás és az egyik leggyakoribb panasz a fáradtság 133. Hanly és munkatársai a "Többszörös Alváslatencia Teszt" (Multiple Sleep Latency Test, MSLT) segítségével vizsgálták a klasszikus, másnaponta történő hemodialízisről a minden éjszaka történő (nokturnális) dialízisre átkerülő betegek álmossági szintjét 12. A klasszikus csoportba tartozó betegek felénél tapasztaltak kóros nappali álmosságot. A nokturnális programra átkerülő betegek alvási apnoejának súlyossága csökkent, azonban a PLMS frekvenciája és az alvásfragmentáció nem javult. A nokturnális programban szereplő betegek közül a nappali kóros aluszékonyságban szenvedő alcsoport PLMS-je és álmossági szintje ugyanakkor kismértékű javulást mutatott. A szerzők a kapott eredményekből arra következtettek, hogy az álmosságot az urémia és a periodikus lábmozgászavar okozta. Parker és munkatársai kérdőívet és MSLT-t is alkalmazva a betegek jelentős hányadánál igazoltak fokozott álmosságot 14. A dializált betegeknél gyakori tünet a kezelést követően kialakuló fáradtság ("postdialysis fatigue"), melynek egyik összetevője az álmosság lehet 54. 2.2.4.2 Az alvászavarok életminőségre gyakorolt hatása Mivel életünk közel egyharmadát alvással töltjük, így jogosan merül fel a kérdés, hogy az alvászavarok hogyan befolyásolják életminőségünket. Az alvászavarok jelenléte életünk minden terültére kihatással lehet, így jogos a feltételezés, hogy az alvásproblémák az életminőség minden főbb dimenziójára (mentális, fizikai egészség, társas kapcsolatok stb.) hatással lehetnek. Az elmúlt években jelentek meg az első irodalmi adatok, melyek az alvászavarok és az életminőség közötti kapcsolatot vizsgálták 4,5,97,134. Az obstruktív alvási apnoe életminőségre gyakorolt negatív hatását a Sleep Heart Health Study vizsgálatban igazolták 91. Ezt az eredményt erősítették meg Sanner és 27

munkatársai PSG segítségével végzett vizsgálatukban 5. Az inszomnia életminőségre gyakorolt negatív hatását is több vizsgálat igazolta, bár az összefüggés fennállása természetesen nem jelent ok-okozati kapcsolatot 135-137. Iliescu és munkatársai hemodializált betegek életminőségének és alvásának kapcsolatát vizsgálták. Az alváskérdőívben elért összpontszám az életkorra, nemre, albumin szintre, hemoglobinra, komorbiditásra és a depresszió fennállására való korrekció után is független prediktora volt az életminőség kérdőív fizikai és mentális összpontszámának 4. Saját korábbi vizsgálatainkban az alvászavarok (inszomnia, RLS vagy OSAS) tüneteit mutató betegek körében rosszabb életminőséget (fokozottabb betegségterhet) tapasztaltunk, mint az alvászavarban nem szenvedőknél, mind általános ( lllness Intrusiveness Rating Scale ), mind betegségspecifikus ("Kidney Disease Quality of Life") életminőség kérdőív alkalmazásával 97,134. Az életminőségre gyakorolt negatív hatásuk mellett az alvászavarok jelentős társadalmi-gazdasági hatással is rendelkeznek 135,138-142. 2.2.4.3 Morbiditás, mortalitás Viszonylag kevés és kis betegszámú vizsgálat foglalkozott az alvás tartamának és az alvászavarok jelenlétének mortalitásra és morbiditásra gyakorolt hatásával. Az alvásdepriváció több negatív hatását is sikerült korábban igazolni (immunszuppresszió, balesetek stb.). A túl rövid, illetve túl hosszú ideig tartó alvásról is igazolták, hogy összefüggést mutat a mortalitással. Az OSAS és a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás között egyértelmű kapcsolat mutatható ki 89-96. Bár a vizsgálatokat nem veseelégtelen betegek körében végezték, mindenképpen felmerül az obstruktív alvási apnoe szerepének lehetősége veseelégtelen betegek körében is 123-127. Ismertek irodalmi adatok arra vonatkozóan, hogy dializált betegek esetében a PLMS és az RLS a mortalitás független prediktora, bár az itt felmerülő mechanizmusok vagy tényezők jelenleg még nem ismeretesek 120,143. 28