Gyógyszeres terápiák: kemoterápia, hormonterápia, biológiai támadáspontú terápiák Kahán Zsuzsanna, SZTE Onkoterápiás Klinika, Szeged
Alapfogalmak
A malignus biológiai viselkedés jellemzői mint a daganatgátló terápiák célpontja Proliferáció, daganatnövekedés (korlátlan sejtszaporodás, a reguláció zavara) Angiogenezis Invázió Metasztázis képzés
Gyógyszeres terápiák I. Válfajai Kemoterápia: hagyományos, empírikusan kifejlesztett, a sejt életműködéseivel interferáló terápia Hormon terápia: a hormonfüggő szervekből, szövetekből kialakult daganatokra vonatkozó hormonhatás megváltoztatása Molekulárisan célzott terápiák: A daganatban életfontos szerepet játszó molekulák tudatosan kifejlesztett támadása Biológiai válaszmódosítók: biológiai rendszerek befolyásolása Szisztémás vs. lokális/szelektív alkalmazási mód Adagolás Intravénás Szubkután, intramuszkuláris, Orális, Intraarterialis, Interstitialis
Gyógyszeres terápiák II. Célja szerint Kuratív vagy adjuváns Palliatív Elrendezés szerint Preoperatív/neoadjuváns Posztoperatív/adjuváns Palliatív
Adjuváns terápia: célja a mikroszkópikus méretű (hátramaradt) daganatos részecskék kiírtása, így az áttétek megelőzése (teljes gyógyulás, kuratív cél) Palliatív terápia: célja a daganat megkisebbítése, így a daganat okozta tünetek javítása, megszüntetése (az életminőség=qol, általában a túlélés is javul) Neoadjuváns terápia: célja a lokális, regionális daganat megkisebbítése ( down staging ), a széli részek sterilizálásával az operabilitás (akár metasztazektómia) elősegítése, és egyúttal a mikroszkópikus méretű daganatrészecskék kiírtása is (teljes gyógyulás, kuratív cél). A neoadjuváns terápia a daganat terápiás érzékenységének megfigyelésére, a prognózis becslésre, és a terápia módosítására is lehetőséget ad.
Terápiás terv (multidiszciplináris konszenzus alapján) Daganat- és szövettani típus, natural history Stádium (klinikai és patológiai TNM) lokális, lokoregionális és szisztémás betegség Prognosztikus és prediktív tényezők Performance status Szakmai ajánlások, protokollok! Klinikai vizsgálatok! Multidiszciplináris Team!
Hatásmechanizmus Sejtszintű folyamatok támadása Proliferáció gátlás Angiogenezis gátlás Immunfolyamatok modulálása Invázió gátlása Endokrin/parakrin stimuláció gátlása Molekuláris célpontok támadása Kemoterápia (alacsony a terápiás index, sok mellékhatás!) Molekulárisan célzott biológiai terápiák
Sejtciklus
A hagyományos daganatgátló szerek hatásmechanizmusa a sejtciklus szerint KT: Mitózisgátlók KT: DNStámadáspontú szerek Hormonterápia KT: Antimetabolitok
Kemoterápia
A citosztatikumok csoportosítása támadáspont szerint
Kemoterápia - hatásmechanizmus Fázis specificitás Ciklus specificitás
Kemoterápia Kemoszenzitivitás kemorezisztencia A dózis jelentősége Dozírozás Dózis intenzitás, dózis denzitás A kombinációk jelentősége Polikemoterápia Kemoterápia + molekuláris célzott szerek Kemoterápia + sugárterápia A mellékhatások
Kemorezisztencia MDR P-glykoprotein Indolens tumor Nem sejt-szintű mechanizmusok Kóros erek Interstitiális nyomásfokozódás Hypoxia, laktát acidózis Nyirokerek hiánya Sejt-szintű mechanizmusok Detoxikáló enzimek túlsúlya: GST, Topoizomeráz II alfa Kóros apoptosis reguláció Transzport mechanizmusok: MDR P- GP, MDRP Tumor heterogenitás, klonális szelekció
A dózisdenzitás jelentősége (Norton L, 1997)
A kombináció jelentősége: polikemoterápia Eltérő hatásmechanizmusú szerek (ciklus és fázis specificitás) Eltérő támadáspontú szerek kombinációja (rezisztencia letörése!) Eltérő mellékhatású szerek (ne összegeződjenek a mellékhatások)
A kemoterápia mellékhatásai Akut (egyetlen kemoterápiás kezelés után) Hányinger, hányás, fejfájás, gyomor-, bélpanaszok Láz, központi idegrendszeri tünetek Csontvelő depresszió (leukopenia, neutropenia, thrombopenia, anaemia) Alopecia, köröm- és bőrelváltozások Veseelégtelenség Májelégtelenség Középtávú (krónikus kemoterápiás kezelés után) Fáradtság, amenorrhoea, fogyás, immundeficit, osteoporosis, neuropathia, chemo-brain Késői Beszűkült csontvelő rezerv, krónikus/definitív szív, vese-, tüdő funkció zavarok, idegrendszeri károsodás (pl. neuropathia)
Gemcitabine indukálta akut dermatitis Paclitaxel indukálta akut dermatitis Doxorubicin indukálta köröm eltérés Docetaxel indukálta köröm eltérés
Docetaxel indukálta pneumonitis
Kemoterápia indukálta pancytopenia: mucositis
Kemoterápia indukálta pancytopenia (thrombopenia): purpurák, petechiák
Kemoterápia indukálta pancytopenia (thrombopenia): petechiák, hematoma
Kemoterápia indukálta pancytopenia (thrombopenia): petechiák
Hormonterápia (Endokrin terápia)
Hormonterápia I. A daganatot stimuláló hormonok elvonása vagy antagonizálása Csak egyes daganatok esetében hatásos A hormonérzékeny szövetekből kiinduló daganatok esetében (emlő, prosztata, pajzsmirigy) Ha nincs ab ovo vagy szerzett hormonrezisztencia Hatását lassabban fejti ki, mint a kemoterápia, sugárterápia Hosszasan, illetve addig érdemes fenntartani, amíg hatásos
Endokrin terápia = a stimuláló hormonok megvonása Ösztrogének Progeszteron Androgének PRL STH IGF-I/inzulin Hagyományos de most is modern molekulárisan célzott terápiás modalitás TSH
Hormonterápia II. A hormonhatás kiiktatása, csökkentése A daganat megelőzését (kemoprevenció) A daganat teljes kiirtását (adjuváns szerep) A daganat regresszióját (neoadjuváns és palliatív célok) eredményezi
Nukleáris ER és ösztradiol: AF1 és AF2 aktiváció
A hormonérzékenység, hormonfüggőség jellemzői = prediktív tényezők (sajnos csak az emlőrák esetében vált be a gyakorlatban) Magas ER/PR expresszió Alacsony proliferációs aktivitás (alacsony grade/ki67, hosszú relapsus/progresszió mentes időszak) Egyéb biomarkerek (IHC): HER2 negativitás, bcl-2, ps2 pozitivitás Genetikai jellemzés: Luminal A, Oncotype DX, Mammaprint stb, Sensitivity to Endocrine Therapy (SET) genomic index (Symmans 2010)
HER2 IHC 20x nagyítás ER IHC 20x nagyítás PR IHC 20x nagyítás Pálka I, Dept. Pathology, University of Szeged
Gén expressziós profil Különböző alcsoportok, különböző prognózis! Sorlie, 2001 ER-pozitív tumorok: Heterogén csoport Luminal A és B (mindkettő ER+), de különböző prognózis és terápiás érzékenység
Szerzett hormonrezisztencia Reverzibilis, adaptatív fenotípus változás A GF-függő szignál transzdukciós mechanizmus dominál (membrán-asszociált ER!) Egyidejűleg a nukleáris ER is jelen van és funkcionál Szabályszerűen kialakul
A szerzett hormonrezisztencia modulálása A GF szignáltranszdukciós rendszer befolyásolása molekulárisan célzott szerekkel Szekvenciális hormonterápia Dinamikus hormonterápia (pulzatorikus hormon manipulációk)
Ösztrogén szupresszív és antagonista terápiák LHRH analóg Gonadotropinok (FSH + LH) SERM Ösztrogének Ovarium oophorectomia Fulvestrant LHRH (hypothalamus) Hypophysis ACTH ACTH, adrenocorticotrop hormon FSH, folliculus-stimuláló hormon LH, luteinizáló hormon LHRH, LH-releasing hormone Mellékvesék Androgének Ösztrogének Perifériás konverzió (aromatizáció) Aromatáz gátló
Hormonterápia emlőrákban Ovarium szupresszió: premenopauzában SERM (tamoxifen, toremifen): ösztradiol kompetitív antagonizmus Tiszta antiösztrogén: fulvestrant Aromatázgátló: menopauzális ösztrogén produkció csökkentése Gestagenek: direkt sejthatás? Hypophysis szupresszió?
LHRH analógok Andrew V. Schally (Nobel díj: 1977) - hypothalamikus releasing hormonok felfedezése, - szintézise, - a hormon analóg teória megalkotása, - számos peptid hormon analóg szintézise
LHRH analógok: hatásmechanizmus I. Akut hatás: LH hyperszekréció Folyamatos adagolás: LH hyposzekréció goserelin FSH/LH termelő sejt LH FSH/LH termelő sejt LH
LHRH analógok: hatásmechanizmus II. LHRH receptorok down regulációja Ösztrogének Progeszteron LHRH (hypothalamus) Gonadotrop hormonok (FSH + LH) Hypophysis Petefészek Emlő, emlőrák
35 Hormonális változások 300 LH (mu/ml) 30 25 20 15 10 5 (n=7) Estradiol (pg/ml) 250 200 150 100 50 (n=7) 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 12 16 20 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 12 16 20 Time (weeks) Time (weeks) 1 2 3 4 5 6 Zoladex 3.6mg depot 1 2 3 4 5 6 Zoladex 3.6mg depot West CP, et al. Clin Endocrinol 1987; 26: 213 20.
Az ovarium szupresszió mellékhatásai Hőhullám, izzadás Ingerlékenység, vegetatív zavarok Bőr és függelék változása Szexuális zavarok Másodlagos nemi jelleg változása, súlynövekedés Arthralgia Osteoporosis
SERM Nukleáris ER és SERM: AF1 aktiváció, lassú ER degradáció
Antiösztrogének: SERM OH OH Estradiol Fulvestrant ( Faslodex ) 7 HO HO (CH 2 ) 9 SO(CH 2 ) 3 CF 2 CF 3 Tamoxifen O NMe 2 Raloxifene O O N HO S OH
A SERM terápia mellékhatásai Hőhullám Súlyváltozás Thrombózis készség Endometrium stimuláció Stroke Katarakta
Aromatázgátlók: az ösztrogén szintézis Cholesterol gátlása Pregnenolone 20,22-Lyase 17α-Hydroxypregnenolone (intermediate) Dehydroepiandrosterone 17α -Hydroxylase 17,20-Lyase Progesterone 17α-Hydroxyprogesterone Androstenedione Testosterone (intermediate) 21α -Hydroxylase aromatáz 11-Deoxycorticosterone 11-Deoxycortisol Oestrone Oestradiol 11β -Hydroxylase Corticosterone Cortisol Aldosterone 18-Hydroxylase Farmakológiai célpont
Keringés stromalis sejt/zsírsejt androgens aromatáz daganatsejt aromatáz
Aromatáz-gátlás
Aromatázgátlók
Az aromatázgátlók mellékhatásai Arthralgia, myalgia Osteoporosis Gyengeség, hőhullám, hányinger, hasmenés Ösztrogén hiány mélyülése: alopecia, szexuális zavarok
Tiszta antiösztrogén (Fulvestrant): AF1 ands AF2 gátlás, ER destrukció
Hormonterápia emlőrákban Hatóanyagcsoport Hatásmechanizmus Gyógyszer készítmények Indikáció LHRH analógok/ oophorectomia Ovarium hormon termelésének felfüggesztése Goserelin Triptorelin Leuprorelin Premenopauza Buserelin SERM (szelektív ER modulátor) ER-antagonista, ER kompetetív gátlása Tamoxifen, raloxifene Premenopauza és menopauza Aromatázgátlók Extra gonadális ösztrogén szintézis gátlás Anastrozole, letrozole, exemestane Menopauza Tiszta antiösztrogén ER destrukció Fulvestrant Menopauza Gesztagének Direkt tumorgátlás és hypophysis szupresszió Megesztrol acetát, edroxyprogeszt eron acetát Menopauza
Neoadjuváns hormonterápia letrozole-lal: teljes regresszió I.
Neoadjuváns hormonterápia letrozole-lal: teljes regresszió II. Core-biopsszia : invazív duktális carcinoma grade 1
Neoadjuváns hormonterápia letrozole-lal: teljes regresszió III. Műtéti anyag: patológiai komplett regresszió, TRG-4
Áttétes emlőrák esete I. 39 éves, 6 éve quadrantectomia + axilláris blockdisszekció H: IDC Grade III., pt1(12 mm), pn0(0/10), ER:80%, PR:90% pozitív, HER2 IH+FISH: negatív Posztoperatív RT Multiplex tüdőáttét és mediasztinális nyirokcsomó áttét, 7 ciklus Taxotere-Epirubicin kemoterápia, teljes regresszió, de: lázas neutropenia, thrombosis, amenorrhoea. 2 hónappal a kemoterápia után: tünetmentes progresszió (premenopauzális hormonszintek ösztradiol, FSH, LH)
Áttétes emlőrák esete II. LHRH analóg + aromatázgátló, teljes regresszió > 10 éve (utóbb LHRH analóg nélkül), de: leukoplakia, kraurosis vulvae
Áttétes emlőrák esete I. 72 éves, 8 éve mastektómia és axilláris blockdisszekció H: kevert rák, pt2, pn1(3/4) Posztoperatív RT, adjuváns CMF kemoterápia és tamoxifen 4 évig Rutin UH: thrombosis a bal v. jugularisban, oka: a felső mediasztinális nyirokcsomók áttéte
Áttétes emlőrák esete II. Letrozole therápia: teljes regresszió, 14 hónapon át
Androgén szupresszív és antagonista terápiák Hormon termelés gátlás Enzim gátlás 5-alfa-reduktáz Receptor gátlás Hormon szintézis gátlás
Hormonterápia prosztatarákban Hatóanyagcsoport Hatásmechanizmus Készítmények Mellékhatás LHRH analógok/ orchidectomia A here hormon termelésének felfüggesztése Goserelin Triptorelin Buserelin Impotencia, osteoporosis, Antiandrogének Tesztoszteron kompetetív gátlása Flutamid, bicalutamid, nilutamid Hőhullám, hasmenés, gynecomastia, osteoporosis, májtoxicitás Androgén szintézis gátló Extra gonadális tesztoszteron szintézis gátlás Ketokonazol Májtoxicitás 5-alfa reduktáz gátlás Total androgén blokád (TAB) Tesztoszteron aktiváció (DHT) gátlása Finasteride Teljes androgén gátlás LHRH analóg + antiandrogén Májtoxicitás Impotencia, osteoporosis
Inzulin/IGF-I megvonás I. Diabetes mellitus 2. típusú anyagcsere zavar (hyperglykaemia, inzulin rezisztencia): inzulin, IGF-I, IGF-II IGFBP SHBG nemi hormonok gyulladás (ROS, cytokinek, adipokinek)
Inzulin/IGF-I megvonás II. Metformin hatás (AMPK-mediálta dózis- és idő-függő hatás): Endokrin hatások: glukoneogenezis, vércukor, inzulin, IGF-I, IGF-II Direkt sejthatás: mtor gátlás (sejt proliferáció/apoptosis, terápia szenzitivitás), cyclin D, HIF1alfa, MYC gátlás, funkcionális p53 reexpresszió Következmények: proliferáció, angiogenezis, gyulladás
(Molekuláris célzott) biológiai terápiák
Molekuláris célpont daganatellenes terápiára A malignus fenotípus feltételeként szerepel Biológiai fontosságú Kimutatható/mérhető valamilyen biológiai mintában A betegség-kimenetellel összefügg Gátlása terápiás hatású
A konvencionális és a molekulárisan célzott daganatgátló terápiák jellemzői Bevezetés Hatás helye Hatásos dózis Dózis emelés Mellékhatások Potenciálja a hagyományos terápiákat Rezisztencia kialakulása Konvencionális terápiák (gyógyszeres és sugár-) Empirikus Nem szelektív > maximális tolerált dózis Hatásos Jelentős Nem Gyakori, gyors Molekulárisan célzott terápiák Tudatos Szelektív < maximális tolerált dózis Helyette optimális elrendezés Nem jelentős Igen Késlelteti
A molekulárisan célzott terápiák támadáspontja lehet A daganatsejtben A daganatsejt mikrokörnyezetében
T Ú L É L É S ösztradiol ER Molekuláris célpontok a daganatsejtben apoptosis RAD 001 AKT mtor GF (növekedési tényezők) mab IGFI-IIR HER1/2 PI3K Shc ER TKI MAPK Ras MEK raf transzkripció c-fos c-jun ER P R O L I F E R Á C I Ó
A daganatsejt növekedési tényező jelátviteli rendszerének gátlása HER2-gátlás: trastuzumab (Herceptin, Roche) EGFR (HER1) gátlók: gefitinib (ZD-1839, Iressa, AstraZeneca), erlotinib (OSI-774, Tarceva, Roche) Dual HER1/HER2 TK-gátló: lapatinib (GW-572016, Tyverb, GSK) mtor gátló: everolimus (RAD 001)
A HER2 anomália Southern Northern Western IHC Slamon et al. Science 1987,1989 11/09/98 (vol 7, tab 8, p1977-83) 71
A humán epidermális növekedési faktor receptor-2 (HER2) túlzott expressziója HER2 negatív sejt HER2 pozitív sejt
Módszerek a HER2 expresszió kimutatására mrns Northern blot Protein IH Western blot IHC FISH DNS: génamplifikáció FISH PCR Southern blot Extracelluláris domén ELISA CISH
Trastuzumab (Herceptin, Roche): Az első molekulárisan célzott terápia az emlőrák kezelésében Rekombináns humanizált IgG1 tipusú monoclonalis antitest a humán epidermális növekedési faktor receptor 2-es tipusa (HER2) ellen Gátolja a HER2+ tumorsejtek proliferációját, Az antitest-függő, sejtközvetítette citotoxicitás (ADCC) révén is hat, Közvetve gátolja az angiogenezist és az aromatáz enzim expesszióját
A molekulárisan célzott terápiák támadáspontja lehet A daganatsejtben A daganatsejt mikrokörnyezetében
Az angiogenezis gátlás onkológiai alkalmazásának biológiai alapja A daganatos progresszió ér- és vérellátás-függő A daganat-indukálta angiogenezis kóros erezettséget eredményez, mely a gyógyszeres és a sugárkezelés hatékonyságát rontja Az erezettség mértéke (érdenzitás) kedvezőtlen prognosztikus jel Az angiogenezis a malignus transzformációt megelőzi
VEGFR-2 Pathway and Function VEGF VEGF-C VEGF-D P Flk-1/KDR (VEGFR-2) PLC P Kinase Activation Cascade Endothelial Cell Growth, Migration, Permeability, Anti-apoptosis
A VEGF jelátviteli rendszer gátlásának lehetőségei 1. Ligand szekvesztráció: mab-k, szolubilis receptorok 2. Receptor blokkolás: mab-k p85 PLCγ GRB2 3. Tyrosine kináz gátlás: TK gátlók 5. Downstream jelátvitel gátlása 4. VEGFR antiszenz oligonukleotidok 6. Transzkripció gátlás Endothel sejt
Az angiogenezis-gátlás normalizálja a tumor vaszkulatúráját Anti-VEGF Normális Kóros Normális Csökkenti az interstíciális folyadéknyomást és az érsűrűséget Növeli az odajutó gyógyszermennyiséget Jain R. Nature Med 2001;7:987 9; Willett CG, et al. Nat Med 2004;10:145 7; Tong R, et al, Cancer Res 2004;64:3731 6
Molekuláris támadáspontú szerek hatásmechanizmus szerint (HER1-4)
A molekuláris szerek elleni rezisztencia lehetséges okai A célpont nem feltétele a daganatsejt túlélésének A célpont megváltozott működése Mutáció Más jelátviteli utak felerősödése, túlsúlya A hatóanyag fokozott lebontása
Molekuláris támadáspontú és más biológiai készítmények
Típusos acneiform dermatitis anti-egf receptor terápia kapcsán
Típusos acneiform dermatitis anti-egf receptor terápia kapcsán
Típusos köröm elváltozás (paronychia) EGF receptor gátló terápia kapcsán
54 éves beteg, HER2 pozitív áttétes emlőrákkal Taxotere-Carboplatin kemoterápia + Herceptin teljes regressziót eredményez time (weeks)
31 éves áttétes HER2 pozitív emlőrákos beteg Taxol + Herceptin teljes regressziót eredményez
Fiatal nőbeteg, HER2 negatív emlőrák többszervi áttétével Terápia: paclitaxel (Taxol) + bevacizumab
Komplett remisszió
Onkológiai gyógyszerfejlesztés ADME vizsgálatok Abszorpció, disztribúció, metabolizáció, elimináció Klinikai vizsgálatok Fázis I Fázis II Fázis III Fázis IV
A gyógyszeres terápiák hatékonyságának fokozása Jó betegkiválasztás, individuális terápia prognosztikus és prediktív tényezők alapján Új hatóanyagok