Fejezetek a klinikai onkológiából

Átírás

1 Fejezetek a klinikai onkológiából Előadás jegyzet Szegedi Tudományegyetem Általános Orvosi Kar Onkoterápiás Klinika 2012.

2 Gyógyszeres terápiák: kemoterápia, hormonterápia, biológiai támadáspontú terápiák Hagyományosan gyógyszeres onkológiai kezelés alatt a daganatsejtek növekedésére, túlélésére ható gyógyszeres kezeléseket értjük. Megkülönböztetendő a beteg támogatását célzó szupportív és palliatív terápia, mely külön fejezet tárgya lesz. A gyógyszeres onkológiai kezelések a daganatsejtek életműködését célzó beavatkozások, és a hatásmechanizmus, illetve a kifejlesztés módja szerint beszélhetünk kemoterápiáról, hormonterápiáról (=endokrin terápia) és biológiai támadáspontú gyógyszerekről. Valamennyi kezelés befolyással van a sejtek szaporodására, túlélésére, az érbenövésre, az inváziós és áttétképző képességére. A kemoterápia hagyományos, empírikusan kifejlesztett, a sejt életműködéseivel interferáló terápia, a hormonterápia: a hormonfüggő szervekből, szövetekből kialakult daganatokra vonatkozó hormonhatás megváltoztatását célozza, a molekulárisan célzott terápiák a daganatban életfontos szerepet játszó molekulák tudatosan kifejlesztett támadása. A biológiai válaszmódosítók biológiai rendszerek befolyásolásával hat. A gyógyszeres kezeléseket lehet szisztémásan vagy lokálisan (szelektíven) alkalmazni, az adagolás lehet intravénás, szubkután, intramuszkuláris, orális, vagy intraarterialis, interstitialis. A kezelés célja szerint lehet kuratív (adjuváns), amikor a teljes gyógyulás a cél, és ennek van realitása, és lehet palliatív, amikor csak a daganat megkisebbítése lehet a cél, vagyis csak ennek van realitása. A kezelést műtét előtt alkalmazva preoperatív vagy neoadjuváns. Ilyenkor a cél a daganat megkisebbítésével a technikai és onkológiai operabilitás elősegítése. Amennyiben műtét után kerül sor rá, posztoperatív (adjuváns), ilyenkor az a cél, hogy a műtét ellenére megmaradó helyi és/vagy regionális kiújulás (lokális/regionális recidíva) kockázatát csökkentsük. Palliatív kezelésről akkor beszélünk, ha reálisan csak a daganat okozta tünetek csökkentését, a daganat tömegének megkisebbítését remélhetjük a kezeléstől. Adjuváns terápia: célja a mikroszkópikus méretű (hátramaradt) daganatos részecskék kiírtása, így az áttétek megelőzése (teljes gyógyulás, kuratív cél) Palliatív terápia: célja a daganat megkisebbítése, így a daganat okozta tünetek javítása, megszüntetése (az életminőség=qol, általában a túlélés is javul)

3 Neoadjuváns terápia: célja a lokális, regionális daganat megkisebbítése ( down staging ), a széli részek sterilizálásával az operabilitás (akár metasztazektómia) elősegítése, és egyúttal a mikroszkópikus méretű daganatrészecskék kiírtása is (teljes gyógyulás, kuratív cél). A neoadjuváns terápia a daganat terápiás érzékenységének megfigyelésére, és prognózis becslésre is lehetőséget ad. A gyógyszeres onkológiai kezelések közös sajátossága, hogy a daganat sejtszintű folyamatait támadják. Így a kemoterápia életfontosságú fehérjékkel, nukleinsavakkal interferál; emellett angiogenezis gátlás, az immunogenitás modulálása, invázió gátlás, endokrin/parakrin stimuláció gátlás és specifikus molekuláris célpontok támadása valósulhat meg. A kemoterápia hagyományosan nem szelektív terápia, mivel az ép sejteket is károsítja, alacsony a terápiás indexe, sok a mellékhatása. Elsősorban a sejtciklusban lévő, aktívan osztódó sejtekre hat, így annál hatékonyabb, minél gyorsabb proliferációjú daganatnál alkalmazzuk. A hormonterápia (endokrin terápia) az alvó sejtekre is hat, és többnyire a jól differenciált tumorok esetében hatásos. Kemoterápia A különböző citosztatikumok más és más a sejt életműködésében fontos mechanizmust támadnak. Mivel hatásuk a sejtciklus különböző szakaszaiban dominál, a citosztatikumokat a következő módon csoportosíthatjuk: DNS-támadáspontúak, topoizomeráz gátlók, szintézis gátlók, mitotikus orsóra ható szerek. A citosztatikum attól függően, hogy csak az osztódási ciklusban lévő sejtre hatnak-e, ciklus specifikus, attól függően, hogy csak egy fázisban lévő sejtre hatnak-e, fázis specifikus lehet. A kemoterápia leghatékonyabbnak a vérképzőszervi daganatokban, a gyermekkori daganatokban és a hererákban bizonyult. Mérsékelten hatásos egy sor szolid tumorban: emlőrák, tüdőrák, fejnyaki daganatok, vastagbélrák stb. Néhány daganat tipikusan rezisztens a jelenleg rendelkezésre álló kemoterápiákra: veserákok, epehólyag rák. A kemoterápia hatása gyorsan, radikálisan jelentkezik, és ez annál erőteljesebb, minél érzékenyebb a daganat az alkalmazott kezelésre. Így a kemoterápia hatásosságát relatíve gyorsan, 1-3 ciklus alkalmazása után lemérhetjük, amennyiben szemünk előtt van a daganat. Általában rövidebb kemoterápiás kezelésre van szükség, ha jó kemoszenzitivitással állunk szemben, mint ha ez mérsékelt, illetve ha kisebb a daganattömeg. Egy daganatcsoporton belül is eltérő a citosztatikummal szembeni

4 érzékenység: így beszélhetünk kemoszenzitív és kemorezisztens daganatokról. A kemoterápia várható hatékonyságának előrejelzésére alkalmasak lehetnek egyes daganatjellemzők, prediktív tényezők. Ez az egyes daganatoknál eltérő jelentőségűek, ezért a daganatok részletes tárgyalásakor térünk ki szerepükre. Általában elmondható, hogy a daganat proliferációját tükröző markerek általános benyomást adhatnak a kemoszenzitivitásról. A kemorezisztencia a citosztatikum dózisának emelésével megtörhető lehet, ám a dózis emelésnek a mellékhatások veszélye szab gátat. A dózis csökkentés a magasabb dózishoz képest kisebb hatásfokú. Általában törekszünk a konvencionális, adekvát dózisra, melyet felnőttben hagyományosan a beteg testtömeg indexe alapján állapítunk meg. A dózis csökkentésére csak súlyos veszély esetén kerül sor. Ilyen lehet a beteg általános állapota, kora, vagy az előzményben szereplő súlyos mellékhatás. Hasonlóan érdemes óvatossággal eljárni kiterjedt csontáttét esetén, hiszen ilyenkor a csontvelői rezerv kapacitás azért szűkül be, mert a vérsejtek gyors regenerációját szolgáló csontvelői sejteket a daganatsejtek kiszorítják. Dózis intenzitásnak nevezzük az egységnyi idő alatt kiszolgáltatott dózis előírt dózishoz való viszonyát. A kemoterápiát bizonyos idő intervallumonként, ciklikusan ismételve alkalmazzuk. E azért van szükség, hogy az egészséges sejtek, szövetek regenerációja megtörténhessen. Ha erre nem volna lehetőség, a beteget veszélybe sodornánk. A tipikusan 3-4 hét alatt a mellékhatások jelentős része megoldódik, és a beteg készen áll a következő kezelésre. Sajnos ez alatt az idő alatt a daganat növekedési üteméről függő mértékű daganat regeneráció is bekövetkezik. A dózis denzitás az egységnyi idő alatt kiszolgáltatott dózist jelenti. Amennyiben ez intenzívebb, nőhet a kezelés hatékonysága, hiszen a regenerálódó daganat tömege, így az elpusztítandó sejtek száma kisebb a következő dózis időpontjában, mintha ennél hosszabb idő állna rendelkezésre a regenerációra. A kemoterápia hatékonysága a dózis, a dózis intenzitás és a dózis denzitás emelésén túl fokozható citosztatikum kombinációk alkalmazásával ( polikemoterápia ), hiszen ilyenkor jellemzően több a sejtciklusban szerepet játszó folyamatot támadunk (természetesen ilyenkor a mellékhatások is súlyosabbak). További lehetőség a kemoterápia kombinálása biológiai támadáspontú szerrel és sugárterápiával.

5 Néha a kemoterápia minden törekvésünk ellenére kevéssé hatékony. A daganat inherens kemorezisztenciájának oka lehet, hogy indolens a tumor (lassan osztódik), vagy hogy nem alakul ki megfelelő citosztatikum koncentráció a daganatban. Utóbbiban szerepet játszhatnak mind sejt szintű, mind nem sejt-szintű mechanizmusok. Előbbire példa a daganatok detoxikáló enzimjeinek (GST, Topoizomeráz II alfa) vagy különféle transzport mechanizmusainak (MDR P-GP, MDRP) túlsúlya. Nem sejt-szintű mechanizmusként a daganatokra jellemző kóros erek és interstitiális nyomásfokozódás, hypoxia, laktát acidózis és a nyirokerek hiánya szerepelhetnek. Tumor heterogenitás, klonális szelekció révén a rezisztens klónok túlélése ugyancsak magyarázhatja a kemorezisztenciát. A kemoterápia mellékhatásai szerenként különbözőek, súlyosságuk nagymértékben függ a beteg gyógyszer metabolizációs és funkcionális rezerv kapacitásától. Lehet akut (akár egyetlen kemoterápiás kezelés után, azonnal vagy rövidesen): hányinger, hányás, fejfájás, gyomor-, bélpanaszok, láz, központi idegrendszeri tünetek, csontvelő depresszió (leukopenia, neutropenia, thrombopenia, anaemia), alopecia, köröm- és bőrelváltozások, veseelégtelenség, májelégtelenség. Lehet középtávú (krónikus kemoterápiás kezelés után): fáradtság, amenorrhoea, fogyás, immundeficit, osteoporosis, neuropathia, chemo-brain, vagy késő (többszöri kemoterápiás kezelés után, hosszú távon)i: beszűkült csontvelő rezerv, krónikus/definitív szív, vese-, tüdő funkció zavarok, idegrendszeri károsodás (pl. neuropathia). Hormonterápia Hormonterápián vagy endokrin terápián a daganatot stimuláló hormonok elvonását, antagonizálását vagy hatásának módosítását értjük. Csak olyan daganatok esetében hatásos vagyis jöhet szóba, mely hormonérzékeny szövetekből indul ki (tipikusan emlő, prosztata, pajzsmirigy), és ha nincs ab ovo vagy szerzett hormonrezisztencia. A hormonterápia hatását lassabban fejti ki, mint a kemoterápia, sugárterápia, ezért hatását relatíve hosszasabb alkalmazás után lehet lemérni. Addig érdemes fenntartani, amíg hatásos. Leggyakrabban a nemi hormonok (ösztrogének, androgének) hatásának módosítását célozzuk meg. Az utóbbi időben előtérbe került a szénhidrát anyagcserében szereplő hormonok hatásának módosítása, mint daganat gátló lehetőség. Hormonterápia továbbá a TSH-függő

6 pajzsmirigyrákok esetében a TSH-szupresszió alkalmazása nagy dózisú pajzsmirigy hormonnal. A hormonhatás kiiktatása, csökkentése szolgálhatja a daganat megelőzését (a hagyományoknak megfelelően kemoprevenciónak nevezzük, de nincs köze a kemoterápiához), a daganat teljes kiirtását (adjuváns szerep), vagy a daganat regresszióját (neoadjuváns és palliatív cél). A hormonérzékenység előrejelzésére különféle módszerek állnak rendelkezésre, hasznuk elsősorban az emlőrák esetében van a gyakorlatban). A magas ösztrogén és progeszteron receptor (ER és PR) expresszió, az alacsony proliferációs aktivitás (alacsony grade/ki67, hosszú relapsus/progresszió mentes időszak), egyes biomarkerek (HER2 negativitás, bcl-2, ps2 pozitivitás. lsd. később), illetve a genetikai jellemzés ( Luminal A, Oncotype DX, Mammaprint stb, Sensitivity to Endocrine Therapy genomic index) szolgálnak lehetőségként. A daganatok lehetnek eleve hormon rezisztensek, de létezik szerzett hormonrezisztencia is, utóbbi átmeneti hormonérzékenység után hormonfüggetlenség kialakulását jelenti. A hormonrezisztencia reverzibilis, adaptatív fenotípus változás, ilyenkor a növekedési tényezők irányította szignál transzdukciós mechanizmus dominál, annak ellenére, hogy a hormon receptorok mediálta szignáltranszdukció is jelen van. A hormonrezisztencia meggátlására illetve modulálására újabban molekulárisan célzott szerek alkalmazása, szekvenciális és/vagy dinamikus hormonterápia (pulzatorikus hormon manipulációk) jönnek szóba. Az ösztrogének termelésének csökkentése, depléciója a premenopauzás betegek kasztrálásával, vagy a menopauzás betegek hormonszintézis gátló kezelésével érhető el. Premenopauzásoknál az ösztrogénkínálat csökkentésének leghatékonyabb formája az ovariumok működésének kiiktatása, mely történhet sebészi, gyógyszeres úton, vagy az ovariumok besugárzásával. A sebészi kasztrálással egyenértékű hatást biztosít az gonadotropin-releasing hormon (GnRH) analógok alkalmazása. A definitív oophorectomiával szemben a gyógyszeres kasztrálás előnye annak reverzibilis volta, tehát a gyógyszer adásának felfüggesztése után az aktív menostatus helyreáll. A.V. Schally 1978-ban kapott Nobel díjat a GnRH peptid aminosav szekvenciájának tisztázásáért, illetve egy sor a GnRH-tól csak néhány aminosavban különböző, de hatásában eltérő analóg szintéziséért. A klinikai gyakorlatban alkalmazott agonista hatású GnRH analógok a hypothalamuszban képződő GnRH hormontól

7 csak néhány aminosavban különböznek. Krónikus adagolás mellett a hypophysis GnRH receptoraihoz tartósan és nagy affinitással kötődve átmeneti stimuláció (FSH és LH felszabadulás) után a GnRH receptorok elfogyását ( down reguláció) okozzák, mely miatt a hypophysis FSH, LH, majd a petefészkek hormontermelése is megszűnik, ezért az ösztrogének és a progeszteron vérszintje a menopauzális értékre csökken. A GnRH szuperagonisták a kezelés első 5 napjában lezajló FSH és LH kidobást követően blockolják a gonadotrop hormonok felszabadulását, mely mintegy reverzibilis gonadotrophectomiát eredményez. A menstruáció elmarad, a kezelés a klimax-szal együttjáró endokrin változásoknak tulajdonítható mellékhatásokat okoz: hőhullám, hüvelyi szárazság, libidocsökkenés, bőrtünetek stb. A kezelés kezdetén jelentkező hormonszint emelkedés elméletileg tumor-flare jelenséget (például csontfájdalom fokozódás) okozhat, de ennek a gyakorlatban nemigen van jelentősége. Hosszú távú alkalmazása osteoporosis kialakulásához járulhat hozzá. A GnRH antagonista hatású analógjainak adásakor az átmeneti hypophysis stimuláció elmarad, de emlőrákban való gyakorlati alkalmazásukkal nincs tapasztalat. Különféle GnRH agonista készítmények állnak rendelkezésre (2. táblázat), melyek közül a depó készítmények használata kényelmesebb. A hormondeplécióra irányuló másik lehetőség az ösztrogén bioszintézisének gátlása aromatázgátlók alkalmazásával. Az aromatáz enzim az androgén ösztrogén konverziót katalizálja az ösztradiol és ösztron képzésének utolsó lépésében. Menopauzában az ösztrogének szintézisének fő helye a zsír- és izomszövet, a máj, és a hajhagymák, ahol a mellékvesekéreg által termelt, és a keringéssel odajutott androgének konverziója történik meg. Hasonlóan hormonszintézis igazolható az emlő mirigyállományában. Az intratumorális ösztrogénszintézis és ösztrogéntartalom teljesen független a menopauzális statustól illetve az ösztrogének vérszintjétől. A hormondependens emlőrák növekedéséhez feltétlenül szükséges ösztrogének elvonása apoptosishoz vezet. Mellékhatásként jelentkezhet fejfájás, gastrointestinalis tünetek (hányinger, hányás, hasmenés), hőhullám, szédülés, fáradékonyság, esetleg bőrkiütés. Az AI-k a krónikus alkalmazás szempontjából legjelentősebb mellékhatása a fokozott csontreszorpció, és hosszas adagoláskor a csonttörések számának fokozódása. A selective estrogen receptor modulator ok (SERM) az ER-hoz nagy affinitással kötődve a hatás helyétől, vagyis a célszervtől függően agonista vagy antagonista hatást fejtenek ki (5.

8 táblázat). A tamoxifen az emlőrák kezelésében legkiterjedtebben vizsgált SERM, 1971 óta alkalmazzák emlőrákbetegségben. Mint az első igazán hatékony és nem megterhelő hormonterápiás lehetőség gyorsan standard kezeléssé vált előrehaladott emlőrákban. Preés posztmenopauzálisan korai emlőrákban, majd emlőrákprevencióra is törzskönyvezték, ma a legtöbbet alkalmazott gyógyszerként tarthatjuk számon az onkológiában. A tamoxifen aktív metabolitja kompetitíve gátolja az ösztradiol ER-hoz kötődését. Ez az ER-ral alkotott komplex olyan térbeli szerkezetet vesz fel, mely az emlőszövetben és az ER-t tartalmazó emlődaganatban általában gátlást, vagyis a génaktivácó elmaradását okozza, mely a daganatsejtek apoptosisához vezet. Ugyanez a receptorkötődés az endometriumban, a csont- és kardiovaszkuláris rendszerben génaktivációt, vagyis ösztrogénszerű hatást okoz. A tamoxifen ösztrogénszerű hatása miatt menopauzában nő a csontsűrűség, és ritkább az osteoporosis miatti csonttörés. Alkalmazásakor nő a mélyvénás thrombosis és pulmonális embolisatio veszélye, az endometrium dysplasia és rák kockázat, továbbá szemproblémák (katarakta és ritkán retinopathia) jelentkezhetnek. Antiösztrogén hatásnak tulajdonítható az esetek 20%-ában jelentkező hőhullám és mintegy 30%-ban előforduló hüvelyi panasz. Ritkán depresszió, mentális zavarok fordulnak elő. A tamoxifen mellékhatásai elsősorban az 50 évnél idősebb korcsoportban jelentkeznek. Jelenleg egyetlen a SERM-ek hatásmechanizmusától eltérő módon ható úgynevezett tiszta antiösztrogén áll rendelkezésre, a szteroidvázas fulvestrant (Faslodex). Ez a tamoxifenhez hasonlóan kötődik az ER-hez, azonban a kötődés az ER inaktiválását, lebomlását, elveszítését eredményezi. A fulvestrant az ER aktivációját teljes mértékben gátolja, ezért mentes bármiféle ösztrogénszerű hatástól. Tiszta antiösztrogén lévén krónikus alkalmazás mellett osteoporosis-keltő hatása van. Huggins 1966-ban Nobel díjat kapott a felismerésért, hogy a prosztatarák androgéndependens, és ösztrogénterápia vagy orchiectomia eredményes lehet kezelésében. A gyógyszeres és sebészi kasztrálás eredményessége és mellékhatás profilja hasonló. A gyógyszeres lehetőség GnRH analógok alkalmazásával reverzibilisen függeszti fel a herék hormonszintézisét. A kezelés hatására átmeneti, a kezelés 2-3. napján kulmináló FSH, LH emelkedés észlelhető, mely 2 héten belül lezajlik, és a gonadotropinok vérszintje 4 héten belül a kezelés előttinél alacsonyabb szintre tér vissza. A tesztoszteron szint maximális csökkenése négy héttel a kezelés megkezdése után észlelhető, és annak fenntartásáig nem

9 változik. A mellékvesekéreg által termelt androgének (androsztendion és dehydroepiandroszteron-szulfát) szintje nem változik. Az alkalmazás első 5-7 napjában a kezdeti FSH és LH kidobás miatti fokozott androgén hatás tumor-flare jelenséget okozhat. E hatást kivédheti egyidejűleg adott antiandrogén. Az androgén depriváció mellékhatásaként az esetek 60-95%-ában libido- és szexuális teljesítmény-csökkenés, valamint hőhullámok jelentkeznek. Hosszabb alkalmazás után csökken az izomtömeg, anaemia és osteoporosis fejlődik ki. A hatékony hormon manipulációt előrehaladott stádiumban progresszióig érdemes fenntartani. Értékelés alatt áll azonban az intermittáló adagolás, mely nem csak a mellékhatások szempontjából előnyös, hanem teoretikusan késlelteti a hormonrezisztenciát. A mellékvese-produkálta androgének hatásának blockolására androgén receptor (AR) blockoló adható. Az AA az AR-t elfoglalva kompetitíve gátolják a tesztoszteron indukálta receptorválaszt. Az AA monoterápiaként, illetve GnRH analóggal kombinálva ( total androgén blokád, TAB ) alkalmazhatók. Monoterápiaként adva megmaradhat a szexuális aktivitás, ezért ilyen alkalmazásban azoknál részesül előnyben, akik az androgén depletáló kezelést mellékhatásai miatt nem fogadják el. Az AA terápia mellékhatásaként általánosan tapasztalható hőhullám, mellduzzanat és -érzékenység, bőrtünetek (szárazság, viszketegség). Előrehaladott illetve recidiváló endometrium rák alkalmazott hormonterápia az esetek 20%- ában eredményez regressziót. Általában gestagen kezelést adunk, mely jó terápiás válasz esetén néhány hónapos remissziót eredményez. Egy sor daganat esetében igazolták a szénhidrát anyagcsere zavar kockázatot fokozó hatását. A 2- típusú diabetes mellitus esetén észlelhető hyperglykaemia, inzulin rezisztencia emelkedett mitogén hatású inzulin, IGF-I és IGF-II szinttel, és csökkent IGFBP és SHBG szinttel jár együtt, utóbbi kedvez a biológiailag aktív nemi hormonok és gyulladásos mediátorok (ROS, cytokinek, adipokinek) koncentrációjának emelkedésének. A cukorbetegség rendezése több mechanizmussal is daganatgátló hatású. Metformin alkalmazására csökken a glukoneogenezis, és a keringő vércukor, inzulin, IGF-I és IGF-II szintje. Direkt sejthatásként pedig mtor gátlás (sejt proliferáció/apoptosis, terápia szenzitivitás) és cyclin D, HIF1alfa, MYC gátlás, funkcionális p53 reexpresszió következik be. Következményként csökken a proliferáció, angiogenezis, gyulladás. Törekvés van a metformin daganat prevencióra és daganatgyógyításra történő alkalmazására.

10 Molekuláris célzott/biológiai terápia A molekuláris célzott terápia az elmúlt évtizedben vált az onkológiai gyakorlat mindennapos eszközévé. Alkalmazása megváltoztatta a daganatok eddig tapasztalt kórlefolyását; rendkívül költséges eljárás, mely nagy körültekintést, speciális diagnosztikát és hozzáértést igényel. A gyógyszeres ebben a csoportjában olyan a malignus fenotípus feltételeként funkcionáló, biológiai fontosságú molekulát céloznak meg, befolyásolnak, mely többnyire kimutatható/mérhető valamilyen biológiai mintában, jelenléte a betegség-kimenetellel összefügg, és gátlása terápiás hatású. A molekuláris célzott/biológiai terápiákat a meghatározott célpont ellen, annak szelektív befolyásolására tudatosan, tudományos eredmények alapján fejlesztik ki, szemben a hagyományos kezelésekkel, melyeket empírikusan fejlesztettek ki. A molekula gátlása (szemben a kemoterápiával) relatíve kis dózissal is elérhető, vagyis nincs szükség a mellékhatások alapján meghatározott maximális tolerált dózist alkalmazni, a dózist inkább a hatás determinálja. Az optimális hatás érdekében alkalmazása többnyire kemoterápiával, hormonterápiával, vagy több molekuláris szer együttes kombinációjával történik. Ezek az eljárások együtt alkalmazás esetén egymás hatását potenciálják, illetve késleltetik a rezisztencia kialakulását. A molekuláris szerek mellékhatásai eltérnek a kemoterápia, hormonterápia megszokott mellékhatásaitól; nem jelentéktelenek, de megfelelő dozírozással és mellékhatás menedzseléssel a beteg együttműködése elérhető. Sajnos eredendő vagy szerzett rezisztencia előfordulhat, de ez ritkább, mint kemoterápia vagy hormonterápia esetében. Oka lehet, hogy a célpont nem feltétele a daganatsejt túlélésének, a célpont megváltozása, más jelátviteli utak felerősödése, túlsúlya, vagy a hatóanyag fokozott lebontása. A molekuláris célzott/biológiai szerek támadáspontja lehet a daganatsejtben vagy lehet annak mikrokörnyezetében. A daganatsejt felszínén vagy intracellulárisan lévő növekedési tényező szignáltranszdukciós molekulák többsége lehet a molekuláris terápia célpontja. Ezek gátlása eredményeként a proliferáció üteme és az apoptosis gátlás, vagyis a sejt túlélés csökken. A gyakorlatban több a PI3K-mTOR illetve a MAPK útvonalba különböző szinteken, sokszor egyszerre több ponton is beavatkozó szert alkalmaznak. A sejtfelszíni tirozinkináz receptorok gátlása akár ellenanyaggal, akár kis molekulájú tirozinkináz gátló szerrel megvalósulhat. Az intracelluláris célpontok gátlása kis molekulasúlyú szerekkel történhet. Egy másik törekvés a daganatsejtek környezetének olyan befolyásolása molekuláris módszerekkel, mely kedvezőtlenül befolyásolja a daganatsejtek túlélését. A daganat

11 növekedéséhez, progressziójához megfelelő oxigén és tápanyag utánpótlást biztosító erezet kialakulása feltétele a daganat túlélésének, fennmaradásának. Emellett, mivel a daganatok kóros, fokozottan áteresztő és nagy interstitialis nyomást eredményező erekkel rendelkeznek, az gyógyszeres és a sugárkezelés hatékonyságát rontja, gátlása javítja a kemoés radioszenzitivitást. Az érbenövés gátlása hatékony terápiás eljárásnak bizonyult. Két módszer kínálkozik a neoangiogenezis gátlásra: 1. a daganat által elválasztott érbenövést stimuláló szignál molekulák (VEGF-ek) blockolása ellenanyaggal, és 2. az endothelsejtek felszínén lévő fogadó molekulák (VEGF receptorok) gátlása pl. tirozinkináz gátló szerekkel.