Osteoporosis: mikor és mivel kezeljünk, mikor

Osteoporosis: mikor és mivel kezeljünk, mikor hagyjuk abba? Dr. Szekeres László Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet 2014. január 28.

Mi is az osteoporosis? A csontváz-rendszer-betegsége, a csont ásványi anyag tartalmának progresszív megfogyatkozása, majd ennek következtében a mikroarchitektúra károsodásának okaként (csökkent csont szilárság) a csontok fokozott törékenysége vs. lokális osteoporosis vs. stagnáló osteoporosis vs. más eredetű pathológiás törés

Az osteoporosis A törékeny csontok betegsége, kizárva minden más anyagcsere csontbetegséget (osteomalácia, prim.hyperparathyreosis, Paget-betegség stb.) A törési kockázat Életkor Nem Alacsony csont ásványi anyag tartalom (BMD) Romló csont minőség (quality of bone) Mikroarchitektura károsodása Fokozott/gyorsult csontforgalom (turnover) Fokozott (el)esési hajlam (romló koordináció) Prevalens (megelőző) törés Antiporotikus terápiával kapcsolatos alacsony adherencia

Osteoporomalácia filozófiája szervetlen szerves norm OP malácia OP+malácia

Normál vs. osteoporosisos remodelling resorptio és formation egyensúlya resorption túlysúlya osteoclast > osteoblast

A csont remodeling Turnover rate: 100%/év gyermekkorban 18%/év felnőtt korban Egy ciklus időtartama: ~100 nap

Sejtes szabályzás alapjai

A Wnt-szisztéma V. Krishnan et al. J Clin Invest, 2006

A téma 1. Ca és D-vitamin csont hatása 2. fizikai aktivitás 3. BP-ok 4. denosumab 5. teriparatid 6. stroncium ranelát 7. új terápiás lehetőségek

Definíciók 50 ng/ml = 75 nmol/l TD. Tacher et al. Mayo Clin Proc. 2011.

Tény Idős, osteoporotikus töréssel rendelkező nők esetén a D-vit. deficiencia >98% F. Bandeira et al. Arq Bras Endocrinol Metab, 2010.

Napi kalcium vesztés 200 mg (16% aktív transzport mellett ez 1000 mg bevitelnek felel meg)

Tény S. Christakos, Arch Biochem Biophys. 2012

Ca bevitel és a csonttörés 700 mg E. Warensjö et al. BMJ 2011;342:d1473

Tény 62.5 nmol/l = 25 ng/ml F. Bandeira et al. Arq Bras Endocrinol Metab, 2010.

D-vitamin direkt csonthatása JA.Fretz et al. J Steroid Biochem Mol Biol. 2007

D-vitamin és a BTM ME. Tanzy et al. AACE, 2011.

D-vitamin törés összefüggései H,A, Bischoff-Ferrari et al. NEJM, 2012.

D-vitamin átlag 16.7 ng/ml (41,75 nmol/l) 10ng/ ml alatt 141 21,6%!!!! 20ng/ ml alatt 471 71,4% 30ng/ ml alatt 628 94 % 40ng/ ml alatt 652 97,6% 50ng/ ml alatt 663 99,3 % 50ng/ ml felett 5 0,7 % 99 személy szedett D-vitamint

Az időskori esés izomerő Pijnappels M. et al. Eur J Appl Physiol, 2008.

D vitamin és az esés 65+ nőknél < 20 ng/ml esetén szign.magasabb izom funkció tesztek (11.2±0.9 vs.10.0±2.1; p<0.003) térd extensorok izomereje (13.4±2.7 ± vs.11.6±2.5 ± kg.; p<0.03) csípő abductorok izomereje (8.3±2.7 vs. 7.3±3.1 kg; p<0.04) Sanders K.M. et al. JAMA, 2010. Bischoff-Ferra ari H.A. BMJ, 2009.

Bischoff-Ferrari H.A. BMJ, 2009. 700-1000NE 200-600NE D vitamin és az esés

A D-vitamin pótlása rendkívül biztonságos Hiány Van Mérés Rizikó faktorok nap nincs idős kövér 1 ng emeléshez napi 100 NE 6 héten át 2-4* heti 50 000 NE Nincs Októbertől-márciusig mindenkinek + Rizikó faktorok nap nincs idős kövér Napi 1500 2000 NE

Mechanikai hatás SOST/DKK1 A B A. G. Robling et al. J Biol Chem, 2008.

Esés prevenció A, all injurious falls; B, falls resulting in medical care; F. El-Khoury et al. BMJ, 2013.

Esés prevenció C, falls resulting in serious injuries; and D, falls resulting in fractures F. El-Khoury et al. BMJ, 2013.

Bisphosphonat G. Hampson, International Journal of Women s Health 2012

enzimgátláson keresztül FPP és GGPP (izoprenoid lipidek) hiánya small GTP-ase signalling proteinek miatt oc sejt-szkeleton károsodása oc. apoptosis (ugyanezzel a mechanizmussal magyarázható a nitrogén-tartalmú BSP-ok GI és immunológiai hatása) nitrogén-tartalmú bisphosphonatok (ALN, RIS, PAM ) farnesyl-pyrophosphat-synthetase (FPPS) konzekvens/kevésbé reverzibilis gátlása a mevalonat bioszintézis útjának gátlásával így az oc. cytoskeletonjának károsodása történik Rogers MJ Nature Med 2000

Bisphosphonat G. Hampson, International Journal of Women s Health 2012

Egyre több információ és egyre kiemeltebb klinikai fontosságú kérdés: a biztonságosság csontvázrendszeri safety csontanyagcsere törés-csökkentő hatás törés-incidencia és remodeling gátlása törés gyógyulás gastrointestinalis safety Intolarencia oesophagus cc (?) hypocalcaemia akut-fázis reakció csont-izom fájdalom cardiovascularos safety (AF) renalis safety szemészeti safety ONJ (osteonecrosis of the jaw, bisphosphonate-associated associated osteonecrosis, BON) Recker RR. et al. American J Med, 2009.

BONJ epidemiológia Osteoporosis (M. Paget) esetén 1/1000 eset! MM, csontmalignoma, iv. BP 12-15x magasabb incidencia (1-12%) M. Pazianas, J Natl Cancer Inst, 2010.

Ismert karakterisztika Rizikó tényezők 1 : Női nem >60 életév Invazív fogászati/szájsebészeti beavatkozás BON/ONJ 2,3 : 94.2/93.6%-ában iv. BP adagolás 93.8/94.9%-ában BP onkológiai indikáció 68.8%-ában megelőző foghúzás/fogászati-szájsebészeti beavatkozás 1/3-ában kortikoszteroid szedés 82.1%-ban több mint 1 éves alkalmazás (ONJ kialakulásáig átl. 31.8 hónap telt el) 1 Pazianas et al. Clin Ther, 2007 2 King AE et al. Pharmacotherapy, 2008 3 Abu-Id MHJ Craniomaxillofac Surg, 2008

Bisphosphonat Ideálisan javasolt: fokozott turnover Per os iv. alkalmazás Javasolható: 4-5 év után újbóli felülvizsgálat

A denoszumab (Dmab), a RANKL inhibitor, gátolja az oszteoklasztok képződését, működését és túlélését Dmab gátolja a Prefúziós Oszteoklaszt 2 RANKL kötödését a RANK-hoz 3 Dmab gátolja az oszteoklaszt képződést RANK Ligand RANK OPG Denoszumab 4 Dmab gátolja az oszteoklaszt működését és túlélését Dmab megköti és 1 gátolja a RANK Ligandot Differenciált Oszteoklaszt Osteoblasztok Aktivált Oszteoklaszt 1. Kostenuik PJ, et al. Curr Pharm Des 2001;7:613-635. 2. Denosumab (Prolia ) SmPC, Amgen. 20 Apr. 2012 2011 Amgen Inc. All rights reserved. A hatásmechanizmus ábrázolása csak illusztrációs célú, nem jelenti a teljes klinikai hatékonyságot.

Minden vizsgált régióban nagyobb BMD növekedés a Dmab-bal kezelt csoportban ALN-tal szemben az előzetesen kezelés alatt álló betegeknél Fázis 3 STAND Vizsgálat TRABEKULÁRIS KORTIKÁLIS Százalékos változás a kiindulásihoz képest (Least Squares Mean ±95% CI) 4,0 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0 Lumbális gerinc (másodlagos végpont) * 0 6 12 Vizsgálati hónap *P 0,01. P < 0,0001. 2,4 2,2 2,0 1,8 1,6 1,4 1., 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Teljes csípő (elsődleges végpont) * 0 6 12 Vizsgálati hónap *P < 0,05 P < 0,01 1,6 1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 1/3 Radius (másodlagos végpont) 0 6 12 Vizsgálati hónap *P = 0,0121 * n = betegek száma akiknél kiinduláskor és azt követően legalább egyszer történt vizsgálata. Adapted from: Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. 2010;25:72-81 Denoszumab 60 mg Q6M (n = 246) Alendronát 70 mg QW (n = 241)

Vizsgálat elrendezése: denoszumab vagy alendronát és a csont szerkezete Csont szerkezet pilot vizsgálat Multicentrikus, kettős-vak, aktív-kontrollos vizsgálat 12 hónap Denoszumab 60 mg 6 havonta egyszer (Q6M) + Placebo Alendronát helyett hetente egyszer(qw) Randomizáció 1:1:1 Alendronát 70mg QW + Placebo Denoszumab helyett Q6M Placebo Denoszumab helyett Q6M + Placebo Alendronát helyett QW Beválasztott betegek: 247 posztmenopauzás nő T-score a lumbális gerincen vagy teljes csípőn 2,0 és 3,0 közötti Végpontok: Kortikális vastagság %-os változása a kiindulásihoz képest Teljes, kortikális és trabekuláris vbmd %-os változása Trabekulák száma, vastagsága, és elkülönülés Biztonságosság Seeman E. et al J Bone Miner Res (2010) ;25:1886-1894

Nagyobb kortikális BMD növekedés a radiuson (HR-pQCT) Csont szerkezet pilot vizsgálat Teljes vbmd Trabekuláris vbmd Kortikális vbmd Százal lékos vbmd változás 12 hónapná ál a kiindulásihoz képest * * * * * Pbo=placebo Aln=alendronát Dmab= denoszumab Pbo Aln Dmab Pbo Aln Dmab Pbo Aln Dmab *P < 0,001 vs placebo P < 0,02 vs alendronát Adapted from: Seeman E. et al JBMR (2010) ;25:1886-1894 Az értékek LS átlagként jelennek meg (95% CI)

Előzetes biszfoszfonát kezelés hatása a teljes csípő BMD változására ozása CI) csípő százalékos BMD válto ast Squares Mean ± 95% C Teljes c (Lea * * A BMD eredmények nem jelentik a törési hatékonyságot, és nem következtethetünk belőle a törések elleni hatékonyság különbözőségére. Összehasonlító törésellenes vizsgálatot eddig nem indítottak *P < 0,05 P < 0,01 Adapted from: Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. 2010;25:72-81.

Denosumab Ideálisan javasolt: fokozott turnover Kényelmes adagolás (adherencia) - BP-oknél ismert mellékhatások hiánya Reverzibilis csonthatás... Javasolható:???

A csont turnover kombinált hatású (stroncium ranelat) terápia során SOTI: P.J. Meunier et al. N Engl J Med, 2004

Stroncium új és erős csontokat hoz létre Mikro-CT-felvételek posztmenopauzában lévő oszteoporotikus betegek csontbiopsziájából, 36 hónapos Protelos- vagy placebo-kezelés után Placebo 36 hónapon át Protelos 36 hónapon át Lukacsos csontszerkezet Lemezes csontszerkezet Kortikális vastagság + 18% P=0,008 Trabekulák száma + 14% P=0,05 From Arlot M et al. J Bone Miner Res. 2008;23(2):215-222. Trabekulák távolsága 16% P=0,04

Eredmények 10 év Reginster JY. et al. Osteoporosis Int, 2012.

Hatásmechanizmus Idős korral a csontvelői MSC-ből osteoblast differenciálódás csökken, adipocyták képződése növekszik SrR emeli a Runx2, csökkenti a PPARγ expressziót Wnt és NFATc/Maf signaling Saidak Z. et al. Aging cell, 2012.

MS. Rybchyn et al. J Biol Chem. 2011

Stroncium ranelát Ideálisan javasolt: idősebb életkorban, nem magas turnover esetén Igazolt hatás: 10 éves

Cusano NE. et al. J Osteoporosis, 2011.

Antiporotikumok metaanalízise Network meta-analysis 116 vizsgálatot tartalmazott (N=139,647; átlagéletkor: 64; 86% nő; átlagos follow-up, 24 hónap) Teriparatide mutatja a legmagasabb törésredukciót [OR: 0.42 (csípőtáji), 0.30 (csigolya) és 0.50 (non-vertebrális)] Nem szignifikánsan magasabb a BP-okhoz viszonyítva Murad MH., et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012.

Total Study Cohort: klinikai törés incidenciája OR 0.27 (95% CI: 0.15, 0.48; p<0.001) OR 0.33 (95% CI: 0.20, 0.56; p<0.001) OR 0.55 (95% CI: 0.36, 0.83; p=0.004) OR 0.61 (95% CI: 0.41, 0.90; p=0.013) OR 0.71 (95% CI: 0.50, 1.00; p=0.052) 39% N (%) of women who had 1 fracture 76 (4.8%) 51 (3.5%) 41 (3.0%) 34 (2.7%) 18 (1.6%) 13 (1.3%) OR=Odds ratio; CI=Confidence intervals 51

EFOS Korábbi BP terápián lévő alcsoport elemzés: A klinikai törések incidenciája OR 0.24 (95% CI: 0.13, 0.48; p<0.001) OR 0.33 (95% CI: 0.19, 0.59; p<0.001) OR 0.41 (95% CI: 0.25, 0.68; p<0.001) OR 0.63 (95% CI: 0.41, 0.96; p=0.030) OR 0.66 (95% CI: 0.45, 0.98; p=0.040) 37% N (%) az 1 töréssel rendelkező nők aránya 65 (5.6%) 41 (3.8%) 36 (3.6%) 22 (2.4%) 15 (1.9%) 10 (1.4%) Teriparatid terápia alatti periódus Teriparatid kezelést követő periódus OR=Odds ratio; CI=Confidence intervals Jakob F et al. Eur J Endocrinol; 2012;166:87-97. 52

Teriparatid Anabolikus effektus (specifikus hatás: GIO, BONJ...) Szigorú előírások alapján (súlyos esetek kezelésére...) Adható: 18 hónap

Kathepsin K inhibitor K. Wah et al. Clinical Interventions in Aging 2012

Kathepsin K inhibitor A) serum CTX and B) serum NTX S. Nagase et al. BJCP, 2012.

Anti-sclerostin antitest D. Padhi, JBMR, 2011.

Minden második krónikus betegnek ugyanolyan a prognózisa, mint azoknak, akik nem részesülnek terápiában! Adherence to long-term therapies Evidence for action WHO 2003

MPR és a törési rizikó 101 038 BP postmenop nő Adherens (MPR >80%) vs non-adherens (MPR <50%) Csípőtáji törés kockázata HR: 1,74-1,96 JR. Curtis et al. JBMR, 2008

Az osteoporosis diagnosztikájának algoritmusa Egy vagy több rizikófaktor jelenléte Osteodensitometria T-score>-1.0-1.0>T-score>-2.5 T-score<-2.5 Terápia nincs Kalcium pótlás D vitamin pótlás (25OHD mérés!) Mozgás Osteodensitometria (2 évenként) FRAX, Röntgen, labor (sz.e.-n csontmarkerekkel együtt) Primaer op. Sec op. Egyéb metabolikus csontbetegség. Csökkent turmoverű op Fokozott turnoverű op. Alapbetegség- nek megfelelő kezelés + antiporotikus kezelés Alapbetegség- nek megfelelő kezelés Megfelelő antiporotikus kezelés (l. algoritmus) NEFMI Szakmai irányelv (Egészségügyi Közlöny LXI. évfolyam 7. szám; 1522-1531, 2011. március 29.

A korral járó és a kortikoszteroidok indukálta osteoporosis diagnosztikus és terápiás protokollja - 2011 Életmód, mozgás, Ca, D vitamin Az osteoporosis terápiájának algoritmusa DEXA -1.0>BMD>-2.5 T-sc BMD>-1.0 T-sc BMD<-2.5 T-sc és FRAX>20% ill. 3% Teendő nincs Anyagcsere csontbetegségek differenciáldiagnózisa Korral járó (primaer) op. Kortikoszteroid indukálta op férfi Ca + D vitamin nő Ca+D vitamin + Biszfoszfonátok vagy Teriparatid Alendronát Zoledronát Rizedronát Elsősorban L-BMD + emlő cc. rizikó Biszfoszfonátok vagy denosumab BMD<-3.0 T-sc, + norm. reszorpc. markerek Teriparatid Raloxifen Stroncium ranelát Mellékhatás, BMD romlás Mellékhatás, BMD romlás BMD<-3.0 T-sc és >1 törés Mellékhatás, BMD romlás BMD<-4.0 T-sc vagy BMD<-3.0 T-sc + >1 törés Teriparatid NEFMI Szakmai irányelv (Egészségügyi Közlöny LXI. évfolyam 7. szám; 1522-1531, 2011. március 29.

Törésszámok

Mortalitás

Összefoglalás A vártnál sokkal alacsonyabb a férfi-betegek ellátása A betegek testtömeg-indexe magasabb a vártnál A törött betegek részesedése relatíve magas A szekunder esetek felismerése megfelelőnek tűnik, de még javítandó (RA) (!) Igazolható a kortikoszteroidok igen magas kockázati szerepe A FRAX alkalmazása igen kedvező szituációt mutat Magyarországon A D-vitamin insufficiencia előfordulása magas A FRAX IGEN ELŐNYÖS A KEZELÉS ELBÍRÁLÁSÁNAK ALGORITMUSÁBAN!