Töretlenül a denosumabbal

Átírás

1 Töretlenül a denosumabbal BUDAPEST VALKUSZ ZSUZSA SZTE I. SZ. BELGYÓGYÁSZATI KLINIKA

2 A RANK ligand az osteoclast képzés és működés alapvető szabályozója CFU-M Pre-Fusion Osteoclast RANKL RANK Multinucleated Osteoclast Hormones Growth factors Cytokines Osteoblasts Activated Osteoclast In the presence of M-CSF Bone Formation CFU-M=colony forming unit macrophage M-CSF=macrophage colony stimulating factor Adapted from Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423: Bone Resorption

3 A denosumab farmakológiai tulajdonságai Denosumab model IgG 2 immunoglobulin isotípus Nagy kötési affinitás a humán RANKL-lal Nagy kötési specificitás Nincs kötés: TNFα, TNFβ, TRAIL, CD40L Nincsenek neutralizáló antitestek A csontreszorpciót gátló hatás reverzibilis TNF = tumor necrosis factor; TRAIL = TNFα-related apoptosis-inducing Ligand. Bekker PJ, et al. J Bone Miner Res. 2004;19: Data on file, Amgen. Elliott R, et al. Osteoporos Int. 2007;18:S54. Abstract P149. McClung MR, et al. New Engl J Med. 2006;354:

4 Denosumab: RANKL inhibitor gátolja az oszteoklasztok képződését, működését és túlélését 2 Denosumab gátolja a RANKL kötödését a RANK-hoz Prefúziós Oszteoklaszt 3 Denosumab gátolja az oszteoklaszt képződést RANK Ligand RANK OPG Denosumab 1 Dmab megköti és gátolja a RANK Ligandot Differenciált oszteoklaszt 4 Denosumab gátolja az oszteoklaszt működését és túlélését Osteoblasztok Aktivált oszteoklaszt 1. Kostenuik PJ, et al. Curr Pharm Des 2001;7: Denosumab (Prolia ) SmPC, Amgen. 20 Apr Amgen Inc. All rights reserved.

5 Újabb vizsgálati eredmények Freedom vizsgálat kitejesztése 10 éves adatok Hatás, mellékhatás Adamo vizsgálat : férfi osteoporosis A trabecularis és a corticalis csontokon is hatékony Összehasonlítás a zolendronsavval előzetes per os biszfoszfoszfonat kezelés után

6 Serum denosumab koncentráció (ng/ml) A 6 havonta adott 60 mg sc DMAB farmakokinetikája Denosumab Lumbalis gerinc BMD Hónapok Serum CTX-I Százalékos változás a lumbalis gerinc BMD értékében (DXA %) Százalékos változás a serum CTX-I értékében Q6M = 6 havonta egyszer BMD = bone mineral density; CTX-I = type I C-telopeptide; DXA = dual-energy x-ray absorptiometry McClung MR, et al. N Engl J Med. 2006;23: Peterson MC, et al. J Bone Miner Res. 2005;20(Suppl 1):S293;Abstract SU446 and poster CHMP public assessment report (EMA/21672/2010)

7 Hatékony a törés megelőzésben FREEDOM vizsgálat felépítés Nemzetközi, multicentrikus, nyílt, egykarú vizsgálat R A N D O M I Z Á C I Ó FREEDOM vizsgálat Placebo SC 6-havonta N = 7808 Denosumab 60 mg SC 6-havonta Kalcium és D-vitamin Legfontosabb beválasztási kritériumok: A FREEDOM vizsgálat befejezése (denoszumab vagy placebo kezelés) Semmilyen más antiporotikus kezelés Adaptálva: Papapoulos et al, JBMR, 2012 Mar;27(3): N = 2207 N = 2343 KITERJESZTETT vizsgálat Év De Novo (placebo kezelés a FREEDOM vizsgálatban) Denosumab 60 mg SC 6-havonta N = 4550 Denosumab 60 mg SC 6-havonta Hosszú távú kezelés (Denosumab kezelés a FREEDOM vizsgálatban) 10

8 Incidencia a 36. hónapnál (%) Hatékony a primer törés megelőzésben A denosumab minden vizsgált régióban csökkentette a törési rizikót a 36 hónap során Fázis 3: FREEDOM vizsgálat 9% RR = 68% P < 0,001 RR = 20% P = 0,01 Placebo Denosumab 8% 7% 7,2% 8,0% 6% 6,5% 5% 4% 3% 2% 2,3% RR = 40% P = 0,04 1% 0% RR = risk reduction Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361: ,2% Új vertebrális Non-vertebrális Csípő Elsődleges végpont 0,7%

9 Hatékony a szekunder törés megelőzésben Törések száma korábban törött betegeknél a FREEDOM vizsgálat 36. hónapjában Papapoulos ECCEO 2014

10 Hatékony a szekunder törés megelőzésben Törések száma korábban törött betegeknél a FREEDOM vizsgálat 36. hónapjában a kor függvényében Papapoulos ECCEO 2014

11 Százalékos változás a kiinduláshoz képest A csont erőssége (FEA) növekedett a gerincen és a csípőn, a trabekuláris és a kortikális régióban Freedom QCT substudy Placebo Denoszumab 30 Gerinc 15 Teljes csípő ,1%* 20,2%* 16,9%* 10 8,4%* ,3%* 2,8%* ,5% -4,1% -8,0% Teljes csont Trabekuláris Kortikális ,8% -2,9% -5,4% Teljes csont Trabekuláris Kortikális FEA= Finite Element Analysis Az erőt Newton-ban mérték. Mean ± 95% CI; *P < vs both baseline and placebo; P < vs baseline; P < 0.01 compared with month 12. Keaveny T. et al. ASBMR 2010 oral pres 1099

12 3éves kezelés hatása corticalis vastagságra Journal of Bone and Mineral Research, Vol. 30, No. 1, January 2015, pp D csontdenzitás növekedés - Genant - femur QCT analízis 5.4% to 9.9% volumetriás BMD trabecularis/ corticalis denzitas - hip fx FREEDOM -femur corticalis csont gyorsan reagál a kezelésre a trochanter regioban. The largest relative increase in thickness was found in the lateral greater trochanter (up to 12%) at the insertion site of the gluteal muscles. The drug progressively increases overall cortical density Its other effect might be to add new bone on endosteal and periosteal surfaces or alternatively to fill in extensive intracortical pores

13 FREEDOM Extension vizsgálati terv Nemzetközi, multicentrikus, nyílt klinikai vizsgálat FREEDOM EXTENSION Évek R A N D O M I Z Á C I Ó Denosumab 60 mg SC Q6M (N = 3902) Placebo SC Q6M (N = 3906) Denosumab 60 mg SC Q6M (N = 2343) Calcium és D Vitamin Denosumab 60 mg SC Q6M (N = 2207) Hosszú távú denosumab terápia Cross-over denosumab terápia Évek Fő beválasztási kritériumok az Extension vizsgálatba: FREEDOM vizsgálat befejezése (befejezett 3 éves vizitek,a vizsgálati készítmény adagolását nem függesztették fel, nem maradt ki > 1 adag) Nem részesült semmilyen egyéb antiporotikus terápiában WCO-IOF-ESCEO; Milan, Italy; March 27, 2015

14 Aktuális értékek Az adagolás előtti BTM koncentrációk:serum C-telopeptide I típúsú collagen (sctx) és serum procollagen 1 típúsú N-terminal propeptide (P1NP). A szaggatott vonal a premenopauzális referencia tartományokat jelöli: 0.20 to 0.90 ng/ml for sctx and 17.4 to 61.6 µg/l for P1NP. Az adatok medián értékben és interquartilis tartományban értelmezendőek. Időpontok: kiindulás, 1. hónap, 0.5, 1, 2, 3, 3 évek (10. nap), 3.5, 4, 5, 6, 7 és 8 év. n = azon betegek száma, akiknél kiértékelhető adatok álltak rendelkezésre. Denosumab terápia hatása a biokémiai markerekre: 9 éves eredmények Placebo Cross-over denosumab Hosszú távú denosumab FREEDOM sctx (ng/ml) Extension FREEDOM P1NP (µg/l) Extension Cross-over n Hosszú távú

15 Non-vertebrális törések éves incidenciája (%) 9 éves denosumab terápia hatása a nonvertebrális törésekre Placebo Denosumab 4 3,5 3.1 FREEDOM 2.9 Extension 3 2,5 2 1, ,5 0 n N Denosumab kezelés (évek) n = azon betegek száma, akiknél 1 törés jelentkezett. N = azon betegek száma, akik a randomizációtól számítva végig a klinikai vizsgálatban maradtak.

16 Csípőtáji törések éves incidenciája (%) Csípőtáji törések éves incidenciája a 9 éves kezelési csoportban Placebo Denosumab 0,8 0,6 0,6 FREEDOM Extension 0,4 0,2 0,3 0,4 < 0.1 0,3 0,3 0,3 < 0.1 0,2 0,1 0,2 < 0.1 0,0 n N Denosumab terápia években n = azon betegek száma, akiknél 1 törés jelentkezett. N = azon betegek száma, akik a randomizációtól számítva végig a klinikai vizsgálatban maradtak.

17 Osteoporosis Int, 2015, LB-1157

18 Nemkívánatos események (100 betegévre) Extension évek 1 6 Cross-over denosumab (N = 2206) Hosszú távú denosumab (N = 2343) Évek Súlyos fertőzések Malignitások FREEDOM évek 1 3 Extension Years 1 6 Placebo (N = 3883) Arány (n) Cross-over denosumab (N = 2206) Arány (n) Long-term denosumab (N = 2343) Arány (n) Összes nemkívánatos esemény (3614) 97.8 (2059) 98.8 (2169) Infekciók 30.7 (2113) 21.5 (1313) 20.5 (1364) Malignitások 1.6 (167) 2.0 (206) 2.1 (226) Ekzéma 0.6 (67) 0.9 (93) 0.9 (102) Hypocalcemia < 0.1 (3) < 0.1 (10) < 0.1 (5) Pancreatitis < 0.1 (3) < 0.1 (3) < 0.1 (8) Súlyos nemkívánatos események 10.4 (974) 10.3 (879) 10.5 (946) Infekciók 1.3 (134) 1.3 (140) 1.4 (153) Cellulitis, vagy erysipelas < 0.1 (1) < 0.1 (6) < 0.1 (9) Halálos kimenetelű nemkívánatos eseményrse events 0.8 (90) 0.7 (78) 0.8 (94) Állcsont osteonecrosis 0 < 0.1 (5) < 0.1 (5) Atípusos femur törés 0 < 0.1 (1) < 0.1 (1) N = azon betegek száma, akik 1 adag vizsgálati készítményt kaptak. A kezelési csoportokat az eredeti randomizáció alapján kezelt betegek alapján állították fel. n = az összes, nemkívánatos eseményt elszenvedő beteg. AE kódolása a MedDRA v13.0. alapján történt. A 6 extenziós éveben 2 feltételezett szájüregi esemény volt, mely konzisztens a cross-over csoport ONJ-jével; egyik csoportban sem fordult elő atípusos combnyak törés.

19 ONJ előfordulása Becsült incidencia: az átlag populációban <0.001% az OP 1 populációban 0,001-0,01% (alig magasabb) BRONJ eloszlása*: 10%-a OP 2 90 % onkológiai terápiával összefüggő 2 ONJ megoszlása denosumab vs. p.o. BP kezelés esetén: denosumab kezelés esetén ,000 betegévben oralis BP kezelés esetén ,000 betegévben 1 Khan AA et al. Journal of Bone and Mineral Research, Vol. 30, No. 1, January 2015, pp Hellstein J. Head and Neck Pathol (2014) 8: *BRONJ: bisphopshonate related osteonecrosis in jaw

20 Denosumab ONJ adatok A klinikai vizsgálatokban és postmarketing adatok szerint az ONJ ritkán fordult elő (10,000-ből 1-10 esetben) 1 postmenopauzális osteoporosiban történő adagolása mellett 1 ONJ-t ritkán, 14 betegnél jelentettek klinikai vizsgálatok során, melyekben összesen ,csontritkulásos és emlő- vagy prostata carcinomás, hormonablációs kezelésben részesülő beteg vett részt 1 Irodalmi adatok alapján a denosumab mellett kialakuló ONJ gyógyhajlama jobbnak bizonyult, mint a zoledronsav kezelés mellett jelentkező ONJ-é 2,3 1. Prolia alkalmazási előírás, december 2. Stopeck AT, Lipton A, Body JJ, et al. J Clin Oncol 2010;28: Stopeck A, Body JJ, Fujiwara Y, et al. ECCO 2009: abstract 2LBA and oral presentation.

21 Denosumab kezelés vesebetegekben Denosumab nem a vesén keresztül ürül Nincs szükség dózismódosításra csökkent GFR esetén Nem retineálódik a csontban csökkent GFR esetén Azonos hatékonyság a vesefunkció teljes spektrumában Hypokalcemia rizikó C Cr < 50 ml/min SHPT, magas PTH szint, gyorsult csontátépűlési ráta Kivédése: aktív D vitamin, kálcium Relatív hypoparathyreosis kerülendő Biol. Pharm. Bull. 2013;36: J Clin Endocrinol Metab.2014;99: Am J Kidney Dis. 2012;60:626-8

22 Denosumab férfi osteoporosisban: ADAMO vizsgálat 24 hó / 242 férfi J Clin Endocrinol Metab, April 2015, 100(4):

23 Denosumab v. zolendronsav per os biszfoszfonat kezelés után PMO-ban 12 hó/ 646 nő JCM 2016 aug 101(8)

24 Összefoglalás: ideális osteoporosis elleni gyógyszer: Hatékony a primer és a szekunder törés megelőzésben is A trabecularis és a corticalis csontokon is hatékony Hosszú távon megőrzi hatékonyságát Kedvező a mellékhatás profilja Férfi osteoporosisban is kiváló hatású Per os biszfoszfonat kezelés után is hatékonyan növeli a BMD-t

25