Szűcs Miklós Semmelweis Egyetem Urológiai Klinika és Uroonkológiai Centrum

Új irányok az áttétes veserák kezelésében Szűcs Miklós Semmelweis Egyetem Urológiai Klinika és Uroonkológiai Centrum European Board of Urology képzőhelye

Veserák (RCC) A legletálisabb urológiai daganat Daganat következtében bekövetkezett halál Vese 40% Prosztata 20% Hólyag 18% Magyarországon a veserákos halálozás az elmúlt 30 évben 50%-kal nőtt. Az áttét megjelenésétől 10-13 hónap a medián túlélés Az 5 éves túlélés áttétes carcinomában (mrcc) 9 % körüli

A veserák előfordulása a világon Northern America Australia/New Zealand Western Europe Eastern Europe Southern Europe Northern Europe South America Central America Western Asia Southern Asia Eastern Asia Caribbean South-Eastern Asia Northern Africa Eastern Africa South Central Asia Middle Africa Western Africa 0 *to World standard population CancerStats kidney cancer UK, January 2008 2 4 6 8 Rate per 100,000 Males Females 10 12 14

Czech Republic A veserák incidenciája és mortalitása 2006-ban férfiaknál 14,6 28,9 Poland 8,7 20 Hungary 7,8 17,8 Slovakia Slovenia 9 8 15,8 15,6 Incidence Mortality Bulgaria Romania 4,1 5,7 3,9 9,7 Continuous and unexplained increase in RCC incidence on a global scale 0 5 10 15 20 25 30 35 Age-standardized rate/100,000 International Agency for Research on Cancer: http://eu-cancer.iarc.fr/cancer-19-kidney.html,en

Az áttétes veserák kezelése Jelen tudásunk szerint első lépés minden esetben a radicalis nephrectomia / resect. Ennek csak aneszteziológiai vagy műtét technikai kontraindikációi lehetnek

A palliatív nephrectomia előnye Mickisch Lancet 2001 Sep 22;358(9286):966-70. Flanigan RC et al., New Engl J MEd 2001, 345:1655-1659 Dec 6 Median OS Surg +IT: 17 mo IT: 7 mo 0.54, 0.31-0.94 Surg+IFN: 11.1 mo IFN: 8.1 mo p=0.05

A metastasectom etastasectomia előnye Prospektiv randomizált vizsgálat hiánya Az átlagos túlélés komplet resectio után: 46.6 hónap Különös előny soliter tüdőáttétek eltávolítása után 5 éves OS egyoldali versus bilaterális: 43.7% vs 0% 5éves OS soliter versus multiplex: 49% vs 23% Hofmann Eur Urol 2005 Assouad J, Ann Thorac Surg 2007 Ideális metastasectomia = <7 egyoldali áttét: Átlagos OS: 75.2 hónap

RCC kezelése: stádium orientált Stádium Kezelés Terápiás lehetőség Stage I/II/III Sebészi kezelés Nephron-sparing nephrectomia Simple nephrectomia Radikális nephrectomia Stage IV Túlélési előny Nephrectomia és metastasectomia Műthető, soliter metasztázis Stabilizálódás Szisztémás terápia relapsus / rest tumor esetén Inoperábilis Szisztémás kezelés NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, 2008

Vesedaganatok áttéteinek megjelenése 75% tüdő 36% lágyrész 20% csont 18% máj 8% bőr 8% központi idegrendszer

Robbanásszerű fejlődés az mrcc gyógyszeres terápiájában 2000 IFNα, IL-2 (CDDP+GEM, CARB+GEM, CMV) 2014 Sorafenib (Reg+tám) IFNα + bevacizumab (Reg) Temsirolimus (Reg.+tám) Pazopanib (Rreg.+tám) Sunitinib (Reg+tám) Everolimus ( Reg+tám) Axitinib(reg+tám)

A citokinek hatásai Proliferáció gátlás Angiogenesis gátlás Immun stimuláció Apoptosis indukció

Az mrcc rosszul reagál immunterápiára IFN : 15 % response rate a maximum, de a klinikai válasz ritkán teljes vagy tartós IL-2 : szintén 15 % válasz IV. stádiumban, de csak 5 % komplett remisszió Igen szűk alcsoportban lehet eredményes : Jó performance status ( 0 vagy 1 ) Limitált betegség ( csak egy metastasis) magasabb toxicitás (cytokin- reakciók) és rosszabb életminőség. Áttétes veserákban a betegek 85 %-a esetében nem ajánlható a cytokinkezelés.

mrcc therapy mrcc POPULATION IMMUNOTHERAPY TARGETED THERAPY

Prognosztikai tényezők 1. Mi befolyásolja a túlélést előrehaladott veserákban? Életkor Stádium Szövettan Grading MSKCC (Memorial Sloan- Kettering) szerinti rizikó

Prognosztikai tényezők 2. Motzer score : LDH ( - : magas + : normális ) Hemoglobin ( - : alacsony + : normális) Se-calcium szint ( - : magas, + : normális) Történt-e előző nephrectomia ( - : nem volt + : volt ) Helyette használatos a diagnózis óta eltelt idő is ( 1 év ) ECOG státusz ( - csökkent aktivitás + normál aktivitás) A Motzer score alapján : MSKCC ( Memorial Sloan Kettering Cancer Center ) rizikócsoportok: Kedvező : nincs negativ prognosztikai faktor. Ilyen a betegek 20 %-a, a várható túlélés 20 hónap. Intermedier : 1-2 negativ prognosztikai faktor. A betegek 53 %-a, várható túlélés 10 hónap Rossz prognózisú : 3 vagy több negativ prognosztikai faktor. A betegek 22%-a, a várható túlélés 4 hónap.

A különböző prognosztikai faktorok eredményessége citokin kezelésnél Surviv val, % 100 80 60 40 Median Overall Survival (OS) 0 risk factors (favorable risk): 19.9 months (n = 164) 1 or 2 risk factors (intermediate risk): 10.3 months (n = 348) 3, 4, or 5 risk factors (poor risk): 3.9 months (n = 144) 20 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 Szisztémás kezeléstől eltelt idő *Risk factors: No nephrectomy, KPS <80, low hemoglobin, high corrected calcium, high LDH. mrcc = metastatic renal cell carcinoma Motzer RJ, et al. J Clin Oncol. 1999;17:2530 2540.

PERCY QUATTRO Study: Az Immunoterápia időszaka 100 (%) Survival ( 80 60 40 20 0 Arm A: MPA (123) Arm B: IFN (122) Arm C: IL-2 (125) Arm D: IFN + IL-2 (122) Median overall survival Arm A: 14.9 months (95% CI: 11.7 19.2) Arm B: 15.2 months (95% CI: 12.8 19.9) Arm C: 15.3 months (95% CI: 13.3 20.0) Arm D: 16.8 months (95% CI: 14.0 18.9) 6 12 18 24 30 36 42 48 Time from randomisation (months)

Pharmacoptosis : Programmed Death of IFN and IL-2 tried my my very best P. Schöffski

Az új gyógyszerek a mrcc Sunitinib Sorafenib Bevacizumab Pazopanib Temsirolimus Everolimus Axitinib kezelésében Alkalmazásukat a rizikó csoportok, kezelési irányelvek és a gazdasági lehetőségek irányítják

A célzott kezelés eredményessége 1.0 Overall Survival Probab bility 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 p<0.0001 Rossz: 3 6 faktor (OS 8.8 hónap) Jó: 0 faktor Közepes: 1 2 faktor (OS 27 hónap) 0 10 20 30 40 50 Kezeléstől eltelt idő ( hónap) *Risk factors: Diagnosis to treatment <1 yesr, KPS <80%, low hemoglobin, high corrected calcium, high neutrophils, high platelets NR = not reached. Heng DYC, et al. J Clin Oncol. 2009; 27:5794 5799.

Melyik gyógyszert választom 2014-ben ben? Sunitinib Bevacizumab Pazopanib SorafenibTemsirolimus Axitinib Everolimus

mrcc kezelési ajánlás Első vonal Refrakter Állapot Jó vagy közepes MSKCC rizikó csoport Magas MSKCC rizikó csoport Megelőző cytokin kezelés Sunitinib 1 Bevacizumab + IFN-α 2 Pazopanib Temsirolimus Sunitinib Sorafenib Sunitinib Pazonanib Előző VEGFR-TKI Everolimus 6

Nincs két egyforma beteg Nincs egyetlen kezelés, amelyből mindenki Tüdőáttét profitálna Előző célzott terápia Multiplex áttétek Szívbetegség Fatigue Cirrhosis Mi a fontos a kezelési döntésnél? Rossz MSKCC prognózis Idős kor Csontáttét Hypertensio Cytokinre való alkalmatlanság

A kezelés elbírálásának alapjai A kezelés eredménye 3 fő tényező függvénye Dózis Mellékhatás kezelése I.Kezelés ideje

I/2. Komplet remisszióban lévő betegek további kezeléssel és kezelés nélkül CR-betegszám: n=65 CR egyedül TKI-al CR 39 26 TKI folytatása után CR TKI felfüggesztése CR után CR folytatódik a th. felfüggesztése után 12 3 27 26 63% Median FU: 291 days CR TKI+ localis kezelés =37% and 35% PD 65% Median FU: 322 days Albiges L et al., J Clin Oncol 28:15s,2010 (suppl;abstr4600)

A kezelés elbírálásának alapjai A kezelés eredménye 3 fő tényező függvénye II. Mellékhatás kezelése Dózis Kezelés ideje

II. Mellékhatások, amelyek befolyásolják a klinikai gyakorlatot Hematológiai toxicitás GI mellékhatások, Stomatitis Fáradékonyság Hypertonia, kardiovascularis toxicitás Bőr: Viszketés és kéz-láb syndroma

Leggyakoribb toxicitiások Hypertonia Hasmenés Fáradékonyság Pajzsmirigy funkció csökkenés Haj és bőr pigmentáció zavar Stomatitis Grade 2 3 HFS Thrombocytopenia Kardiális toxicitás A kezelés azonnali felfüggesztését vagy dózis redukciót igényel Intermittáló kezelés lehetséges

Abstract #312 Rini BI et al. Hypertonia a terápiás hatás indikátora mrcc sunitinibbel bel kezelt eseteiben Results 441 pts (81%) and 362 pts (67%) had HTN defined by maximum SBP and DBP All efficacy parameters significantly favored pts who developed HTN on sunitinib Anti-HTN medication use did not affect clinical outcome HTN was a significant independent predictor of PFS and OS (p<0.001. multivariate analysis) The incidence of HTN-associated AEs was low, although pts with HTN developed more renal AEs Conclusions Sunitinib-associated HTN was significantly and independently associated with improved clinical outcome

overall survival Probability of Az átlag túlélés és a hypertónia kontroll összefüggése Sunitinib kezeléskor 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Dose reduction only Anti-HTN drug only Both Neither No HTN 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Time (months) * Defined by maximum SBP 140 mmhg. Rini B et al. Hypertension (HTN) as a biomarker of efficacy in patients (pts) with metastatic renal cell carcinoma (mrcc) treated with sunitinib. Abstract # 312, presented at 2010 Genitourinary Cancers Symposium.

A Hypothyroidismus szerepe a kezelés kimenetében: Prospektiv Explorativ Analízi ízis sunitinib és sorafenibel kezeltek, n=87 TSH szint meghatározás 2 hetente HR: 0.35, p=0.016 Átlagos túlélés: TSH > 3.77: n.r TSH < 3.77: 19.3 months, PFS: TSH > 3.77: 17 months TSH < 3.77: 10.8 months ns Schmidinger M et al., Cancer 2010

Hypothyroidismus befolyásolhatja a kardi ardiális fun unkci ciót - A szubklinikus hypothyroidismus ronthaja a kardiális funkciót 1 ha TSH >11µM/ml Rontja a relaxációt és a kamratelődést Növeli a perifériális vascularis resistenciát Növeli vérnyomás diast. értékét Csökkenti az EF t A hypothyroidismus kezelése egyénileg szabott a TSH szint, echocardiogram, diasztolés vérnyomás függvénye 1.Biondi B et al., J Clin Endocrinol Metab 1999

Kéz- láb bőrreakció a nyomásnak kitett helyeken A reakciók többsége enyhe-mérsékelt Megelőzhetők és jól befolyásolhatók

Stomatitis és a célzott kezelés Preventivenció, lokális kezelés és megfelelő szájhigiéne szerepe Legtöbbször stomatitis miatt nem szükséges a kezelés szüneteltetése Lokális analgetikumok elegendőek Image courtesy of Carmen Jacobs, RN, OCN. M.D. Anderson Cancer Center, Houston, TX. 39

Pneumonitis és az mtor gátlók Chest CT scan 4 mos after starting Chest CT scan Patient maintained on reduced dose Reproduced from White DA, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2010; [Epub March 1; doi:10.1164/rccm.200911-1720oc]. 40

MSKCC Risk A mrcc First-Line kezelése Szövettan Standard FIRST-LINE Opció Jó/ Rcc sunitinib vagy (HD-IL-2) közepes bev+ifn vagy pazopanib non-rcc nincs standard temsirolimus, sunitinib, sorafenib rossz Rcc temsirolimus sunitinib

HAZAI FINASZÍROZÁS 2014.

A világossejtes vesedaganatok diagnosztikájának és kezelésének finanszírozási protokollja jó vagy közepes prognózis esetén ELSŐ VONAL Cytokin terápia - 13 interferon alfa-2 Protein kináz inhibitor 14,18 Sunitinib Pazopanib Kontroll vizsgálatok - 11 Kontroll vizsgálatok - 11 Progresszió vagy cytokin intolerancia esetén - 12 Progresszió - 12 MÁSODVONAL Protein kináz inhibitor 16,20 Sorafenib Axitinib Pazopanib Sunitinib Protein kináz inhibitor 17,21 Everolimusz Axitinib BSC- 22 BSC - 22 A folyamat ábra készült a Magyar Közlöny 2014. évf. 11 szám; 9. melléklet a7/2014. (I.29.)EMMI rendelethez; 2. melléklet a 31/2010. (V.13) EüM rendelethez 1727. és 1728. oldalán található ábrák és tartalom alapján. 43

. KOMBINÁLT KEZELÉSEK

. MIKOR KEZDJÜK A KEZELÉST?

Többféle kezelési vonal lehetséges A célzott terápiával ritkán érhető el tartós és teljes remisszió. Az mrcc betegeknél krónikus kezelés szükséges. Mind a hat gyógyszer hatásosságára van adat refrakter betegség esetén Azok számára is van terápiás lehetőség, akik az első- vagy másodvonali kezelés után progrediálnak A célzott terápiák optimális sorrendjét még nem határozták meg Relapsus vagy st.iv és műtéti megoldás nem jön szóba Első vonalbeli kezelés Progresszió Másodvonalbeli kezelés Progresszió Harmad-negyed-ötödvonalbeli kezelés is lehetséges! Kirchner H, et al. Expert Rev Anticancer Ther 2010;10:585 96.

NCCN Guideline: Second-line kezelés RCC Clinical trial Sunitinib (1* following cytokine therapy, 2A following other TKI) Sorafenib (1 following cytokine therapy, 2A following other TKI) Pazopanib (1 following cytokine therapy, 3 following other TKI) Everolimus (1 following TKI therapy) Level 1: The recommendation is based on high-level evidence (e.g., randomized controlled trials) and there is uniform NCCN consensus. Level 2A: Uniform NCCN consensus based on lower-level evidence, including clinical experience, that the recommendation is appropriate. Level 3: Recommendation is based on any level of evidence but reflects major disagreement. Kidney Cancer, NCCN v.2.2010 Clinical Practice Guidelines in Oncology. Available at www.nccn.org.

Second-line therapy

Mi történjen a beteggel a következő klinikai helyzetekben? Első TKI Nem reagált Intolerancia Rövid távú hatás / relapsus Hosszú távú hatás / relapsus???? Porta C, et al. Eur J Clin Med Oncol 2010;e-pub ahead of print

Javaslat kezelési szekvenciára Első TKI Nem reagált Intolerancia Rövid távú hatás/relapsus Hosszú távú hatás /relapsus mtor inhibitor Második TKI Második TKI Második TKI vagy vagy mtor inhibitor mtor gátló A progresszió jellege is fontos! Porta C, et al. Eur J Clin Med Oncol 2010;e-pub ahead of print

. KUMMULATÍV TOXICITÁS

mrcc kezelési ajánlás Első vonal Refrakter Állapot Jó vagy közepes MSKCC rizikó csoport Magas MSKCC rizikó csoport Megelőző cytokin kezelés Sunitinib 1 Bevacizumab + IFN-α 2 Pazopanib Temsirolimus Sunitinib Sorafenib Sunitinib Pazonanib Előző VEGFR-TKI Everolimus 6

Harmadvonalbeli kezelés új vegyületek?

GOLD: Global Oncologic Learnings for Dovitinib An ongoing phase III study evaluating the efficacy and safety of dovitinib vs sorafenib in patients with mrcc after failure of antiangiogenic and mtor therapy Eligibility: Metastatic RCC Failed 2 prior therapies (1 VEGF-targeted and 1 mtortargeted) n = 550 Stratification MSKCC risk: favorable, intermediate, poor R A N D O M I Z E 1:1 Dovitinib 500 mg once daily 5 days on/ 2 days off Sorafenib 400 mg twice daily

. ÚJ VEGYÜLETEK

. NEM VILÁGOSSEJTES DAGANTOK

.. és a jövő? - Új gyógyszerek - Kombinált célzott daganatgátlás? - Adjuváns célzott daganatgátlás?

Neoadjuváns anti-vegf VEGF- kezelés? Inoperábilis, ha >1 a következőkből : Nagy tumorméret bulky nyirokcsmó nagyerek érintettsége IVC thrombosis Neoadjuváns sunitinib: Átlagos tumorcsökkenés: 4.9% Minden esetben vitális tumorsejtet találtak

. ADJUVÁNS KEZELÉSEK