!HU000004931T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 931 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 763662 (22) A bejelentés napja: 2003. 06. 27. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20030763662 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 123488 A1 2004. 01. 22. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 123488 B1 2008. 11. 12. (1) Int. Cl.: C07H 17/00 (2006.01) A61K 31/7042 (2006.01) A61P 7/00 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 0400717 PCT/EP 03/006841 (30) Elsõbbségi adatok: 10231370 2002. 07. 11. DE (72) Feltalálók: GLOMBIK, Heiner, 6719 Hofheim (DE); FRICK, Wendelin, 610 Hünstetten-Beuerbach (DE); HEUER, Hubert, 270 Schwabenheim (DE); KRAMER, Werner, 130 Mainz-Laubenheim (DE); BRUMMERHOP, Harm, 316 Frankfurt (DE); PLETTENBURG, Oliver, D-6926 Frankfurt am Main (DE) (73) Jogosult: Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, 6929 Frankfurt am Main (DE) (74) Képviselõ: Schläfer László, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Új tiofénglikozidszármazékok, eljárás ezek elõállítására, ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és ezek alkalmazása (7) Kivonat A találmány I képletû új tiofénglikozidszármazékokra vonatkozik, ahol a helyettesítõk a megadott jelentésekkel bírnak. A találmány kiterjed a vegyületek gyógyszerészetileg alkalmazható sóira, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre és a gyógyszerkészítmények elõállítására. A vegyületek a vércukor szintjét csökkentõ hatással rendelkeznek. HU 004 931 T2 A leírás terjedelme 36 oldal I Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
A találmány szubsztituált tiofénglikozidszármazékokra, ezek fiziológiailag alkalmazható sóira, valamint fiziológiailag funkcionális származékaira vonatkozik. Ismert az antireumatikus hatású Tenidap ( -D-glükopiranozid-uronsav, ¹[(Z)-[1¹(amino-karbonil)--klór- 1,2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-ilidén-hidroxi-metil-3-tienil) (H. G. Fouda és munkatársai, CA: 1997: 16448), valamint ismertek 3¹amino-2-benzoil--glükopiranozilamino-tiofén-vegyületek [J. Fuentes és munkatársai, Tetrahedron Asymmetry, 9, 217 232 (1998)]. Az EP 1213296 glükopiranozil-oxipirazol-vegyületeket ismertet diabétesz kezelésére. A találmány feladata olyan új vegyületek kidolgozása, amelyek alkalmasak az 1¹es típusú és 2¹es típusú diabétesz megelõzésére és kezelésére. A találmány tárgyát képezik ezért az I képletû vegyületek, I a képletben R1, R2 jelentése hidrogénatom, F, Cl, Br, J, OH, NO 2, CN, COOH, CO¹(1 6 szénatomos alkil), COO- (1 6 szénatomos alkil), CONH 2, CONH-(1 6 szénatomos alkil), CON-(1 6 szénatomos alkil) 2, 1 6 szénatomos alkilcsoport, 2 6 szénatomos alkenilcsoport, 2 6 szénatomos alkinilcsoport, 1 6 szénatomos alkoxicsoport, HO¹(1 8 szénatomos alkil), (1 6 szénatomos alkoxi)-(1 6 szénatomos alkil)-csoport, fenilcsoport, benzilcsoport, (1 4 szénatomos alkil)-karbonil-csoport, ahol az alkil- és alkoxicsoportokban egy, több vagy valamennyi hidrogénatom helyett fluoratom állhat; SO 2 ¹NH 2, SO 2 NH-(1 6 szénatomos alkil), SO 2 N- (1 6 szénatomos alkil) 2, S¹(1 6 szénatomos alkil), S(CH 2 ) o -fenil, SO¹(1 6 szénatomos alkil), SO¹(CH 2 ) o -fenil, SO 2 -(1 6 szénatomos alkil), SO 2 - (CH 2 ) o -fenil, ahol o értéke 0 6, és a fenilmaradék legfeljebb kétszeresen F, Cl, Br, OH, CF 3, NO 2, CN, OCF 3, 1 6 szénatomos alkoxicsoport, 1 6 szénatomos alkilcsoport, NH 2 szubsztituensekkel szubsztituálva lehet; NH 2, NH¹(1 6 szénatomos alkil), N¹(1 6 szénatomos alkil) 2, NH¹(1 7 szénatomos acil), fenilcsoport, O(CH 2 ) o -fenil, ahol o értéke 0 6, és ahol a fenilgyûrû 1 3-szorosan, F, Cl, Br, J, OH, CF 3,NO 2, CN, OCF 3, 1 6 szénatomos alkoxicsoport, 1 6 szénatomos alkilcsoport, NH 2, NH¹(1 6 szénatomos alkil), N¹(1 6 szénatomos alkil) 2,SO 2 CH 3, COOH, COO-(1 6 szénatomos alkil), CONH 2 szubsztituenssekkel szubsztituálva lehet; A jelentése 0 1 szénatomos alkándiilcsoport, ahol az alkándiilcsoport egy vagy több szénatomja he- 10 1 20 2 30 3 40 4 0 lyett egymástól függetlenül O, (C=O), CH=CH, C C, S, CH(OH), CHF, CF 2, (S=O), (SO 2 ), N¹(1 6 szénatomos alkil)¹, N¹(1 6 szénatomos alkil-fenil)- vagy NH állhat; n értéke 0 4; Cyc1 jelentése 3 7 tagú telített, részben telített vagy telítetlen gyûrû, ahol egy szénatom helyett O vagy S állhat; R3, R4, R jelentése hidrogénatom, F, Cl, Br, J, OH, NO 2, CN, COOH, COO-(1 6 szénatomos alkil), CO¹(1 4 szénatomos alkil), CONH 2, CONH- (1 6 szénatomos alkil), CON-(1 6 szénatomos alkil) 2, 1 8 szénatomos alkilcsoport, 2 6 szénatomos alkenilcsoport, 2 6 szénatomos alkinilcsoport, 1 12 szénatomos alkoxicsoport, HO¹(1 6 szénatomos alkil), (1 6 szénatomos alkoxi)-(1 6 szénatomos alkil)-csoport, ahol az alkil- és alkoxicsoportokban egy, több vagy valamennyi hidrogénatom helyett fluoratom állhat; SO 2 ¹NH 2,SO 2 NH-(1 6 szénatomos alkil), SO 2 N-(1 6 szénatomos alkil) 2, S¹(1 6 szénatomos alkil), S¹(CH 2 ) o -fenil, SO¹(1 6 szénatomos alkil), SO¹(CH 2 ) o -fenil, SO 2 - (1 6 szénatomos alkil), SO 2 -(CH 2 ) o -fenil, ahol o értéke 0 6, és a fenilmaradék legfeljebb kétszeresen F, Cl, Br, OH, CF 3,NO 2, CN, OCF 3, 1 6 szénatomos alkoxi-csoport, 1 6 szénatomos alkilcsoport, NH 2 szubsztituensekkel szubsztituálva lehet; NH 2, NH¹(1 6 szénatomos alkil), N¹(1 6 szénatomos alkil) 2, NH¹(1 7 szénatomos acil), fenilcsoport, (CH 2 ) o -fenil, O¹(CH 2 ) o -fenil, ahol o értéke 0 6, és ahol a fenilgyûrû 1 3-szorosan F, Cl, Br, J, OH, CF 3,NO 2, CN, OCF 3, 1 8 szénatomos alkoxicsoport, 1 6 szénatomos alkilcsoport, NH 2, NH¹(1 6 szénatomos alkil), N¹(1 6 szénatomos alkil) 2,SO 2 CH 3, COOH, COO-(1 6 szénatomos alkil), CONH 2 szubsztituensekkel szubsztituálva lehet; vagy R3 és R4 jelentése a kapcsolódó szénatomokkal együtt 7 tagú telített, részben vagy teljesen telítetlen Cyc2 gyûrû, ahol a gyûrû 1 vagy 2 szénatomja helyett N, O vagy S állhat, és ahol Cyc2 adott esetben 1 6 szénatomos alkilcsoport, 2 szénatomos alkenilcsoport, 2 szénatomos alkinilcsoport, ahol egyenként egy CH 2 csoport helyett O állhat, vagy F, Cl, OH, CF 3,NO 2, CN, COO-(1 4 szénatomos alkil), CONH 2, CONH-(1 4 szénatomos alkil), OCF 3 szubsztituensekkel szubsztituálva lehet; és R jelentése hidrogénatom, valamint ezek gyógyszerészetileg alkalmazható sói. Elõnyösek azok az I képletû vegyületek, ahol A a tienilgyûrûvel a 2¹helyzetben kapcsolódik. Elõnyösek továbbá azok az I képletû vegyületek, ahol R1, R2 jelentése hidrogénatom, F, Cl, Br, J, OH, NO 2, CN, COOH, CO¹(1 6 szénatomos alkil), COO- (1 6 szénatomos alkil), CONH 2, CONH-(1 6 szénatomos alkil), CON-(1 6 szénatomos alkil) 2, 1 8 szénatomos alkilcsoport, 2 6 szénatomos al- 2
kenilcsoport, 2 6 szénatomos alkinilcsoport, 1 6 szénatomos alkoxicsoport, HO¹(1 6 szénatomos alkil), (1 6 szénatomos alkoxi)-(1 6 szénatomos alkil)-csoport, fenilcsoport, benzilcsoport, (1 4 szénatomos alkil)-karbonil-csoport, ahol az alkil- és alkoxicsoportokban egy, több vagy valamennyi hidrogénatom helyett fluoratom állhat; SO¹(1 6 szénatomos alkil); A jelentése 0 1 szénatomos alkándiilcsoport, ahol az alkándiilcsoport egy vagy több szénatomja helyett egymástól függetlenül O, (C=O), CH=CH, C C, S, CH(OH), CHF, CF 2, (S=O), (SO 2 ), N¹(1 6 szénatomos alkil)¹, N¹(1 6 szénatomos alkil-fenil)- vagy NH állhat; n értéke 2 vagy 3; Cyc1 jelentése vagy 6 tagú telített, részben telített vagy telítetlen gyûrû, ahol egy szénatom helyett O vagy S állhat; R3, R4, R jelentése hidrogénatom, F, Cl, Br, J, OH, NO 2, CN, COOH, COO-(1 6 szénatomos alkil), CO¹(1 4 szénatomos alkil), CONH 2, CONH- (1 6 szénatomos alkil), CON-(1 6 szénatomos alkil) 2, 1 8 szénatomos alkilcsoport, 2 6 szénatomos alkenilcsoport, 2 6 szénatomos alkinilcsoport, 1 12 szénatomos alkoxicsoport, HO¹(1 6 szénatomos alkil), (1 6 szénatomos alkoxi)-(1 6 szénatomos alkil)-csoport, ahol az alkil- és alkoxicsoportokban egy, több vagy valamennyi hidrogénatom helyett fluoratom állhat; (CH 2 ) o -fenil, O(CH 2 ) o -fenil, ahol o értéke 1 4, S¹(1 6 szénatomos alkil), SO¹(1 6 szénatomos alkil); vagy R3 és R4 a kapcsolódó szénatomokkal együtt 7 tagú telített, részben vagy teljesen telítetlen Cyc2 gyûrût képez, ahol a gyûrû 1 vagy 2 szénatomja helyett N, O vagy S állhat, és ahol Cyc2 adott esetben 1 6 szénatomos alkilcsoport, 2 szénatomos alkenilcsoport, 2 szénatomos alkinilcsoport, ahol egyenként egy CH 2 csoport helyett O állhat, vagy F, Cl, OH, CF 3,NO 2, CN, COO- (1 4 szénatomos alkil), CONH 2, CONH-(1 4 szénatomos alkil), OCF 3 szubsztituensekkel szubsztituálva lehet, és R jelentése hidrogénatom. Különösen elõnyösek azok az I képletû vegyületek, ahol R1, R2 jelentése hidrogénatom, 1 6 szénatomos alkilcsoport, 1 4 szénatomos alkoxicsoport, HO¹(1 4 szénatomos alkil), (1 4 szénatomos alkoxi)-(1 4 szénatomos alkil)-csoport, F, Cl, CF 3, OCF 3, OCH 2 CF 3, (1 4 szénatomos alkil)-cf 2 ¹, fenilcsoport, benzilcsoport, (1 4 szénatomos alkil)-karbonil-csoport, 2 4 szénatomos alkenilcsoport, 2 4 szénatomos alkinilcsoport, COO-(1 4 szénatomos alkil); A jelentése CH=CH CH 2 vagy 1 4 szénatomos alkándiilcsoport, ahol egy vagy kettõ CH 2 -csoport helyett (C=O), CH=CH, CH(OH), NH, CHF, CF 2, O állhat; n értéke 2 vagy 3; Cyc1 jelentése telítetlen gyûrû, ahol egy szénatom helyett O vagy S állhat; 10 1 20 2 30 3 40 4 0 R3, R4, R jelentése hidrogénatom, F, Cl, Br, J, NO 2, OH, CN, 1 6 szénatomos alkilcsoport, 1 8 szénatomos alkoxicsoport, OCF 3, OCH 2 CF 3, S¹(1 4 szénatomos alkil), COOH, HO¹(1 4 szénatomos alkil), (1 4 szénatomos alkoxi)-(1 4 szénatomos alkil)- csoport, (CH 2 ) o -fenil, O (CH 2 ) o -fenil, ahol o értéke 1 2, vagy R3 és R4 jelentése együtt CH=CH O, CH=CH S, O (CH 2 ) p O, ahol p értéke 1 vagy 2, O CF 2 O, CH=CH CH=CH ; és R jelentése hidrogénatom. Különösen elõnyösek továbbá azok az I képletû vegyületek, ahol R2 jelentése hidrogénatom. Külön kiemeljük azokat az I képletû vegyületeket, ahol R1 jelentése hidrogénatom, CF 3, 1 4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom; A jelentése CH 2, C 2 H 4, C 3 H 6, CH(OH), (C=O), CH=CH, CH=CH CH 2, CO CH 2 CH 2 vagy CO NH CH 2 ; n értéke 2 vagy 3; Cyc1 jelentése telítetlen gyûrû, ahol egy szénatom helyett S állhat; R3, R4, R jelentése hidrogénatom, F, Cl, J, NO 2, OH, CN, 1 6 szénatomos alkilcsoport, 1 8 szénatomos alkoxicsoport, O CH 2 -fenil, OCF 3, S CH 3, COOH vagy R3 és R4 jelentése együtt CH=CH O, O (CH 2 ) p O, ahol p értéke 1 vagy 2, O CF 2 O, CH=CH CH=CH, és R jelentése hidrogénatom. Külön kiemeljük továbbá azokat az I képletû vegyületeket, ahol A jelentése CH 2 vagy CH 2 CH 2 vagy Cyc1 jelentése fenilcsoport vagy Cyc1 jelentése tienilcsoport. Külön kiemeljük továbbá azokat az I képletû vegyületeket, ahol Cyc1 jelentése monoszubsztituált csoport vagy Cyc1 jelentése paraszubsztituált csoport vagy Cyc1 jelentése metaszubsztituált csoport. A találmány tárgyát képezik az I képletû vegyületek, ezek racemát formái, racém elegyei és tiszta enantiomerjei, valamint ezek diasztereomer formái és ezek elegyei. Az R1, R2, R3, R4 és R szubsztituensekben elõforduló alkilcsoportok, beleértve az alkoxicsoportot, alkenilcsoportot és alkinilcsoportot, lehetnek egyenes szénláncúak vagy elágazó szénláncúak. Az I képletû vegyületekben elõforduló cukormaradékok lehetnek akár L¹, akár D¹cukrok, ezek alfa( )- és béta( )-formájában, amelyre példaként említhetõ az allóz, altróz, glükóz, mannóz, gülóz, idóz, galaktóz, talóz. Elõnyös példaként említhetõ a ¹glükóz, ¹galaktóz, ¹allóz és ¹mannóz, különösen elõnyösen a ¹glükóz, ¹allóz és ¹mannóz, elsõsorban a ¹glükóz. A gyógyszerészetileg alkalmazható sók jobb vízoldékonyságuk miatt elõnyösebbek a gyógyászati felhasználásra, mint a kiindulási, illetve alapvegyületek. Ezek a sók egy gyógyszerészetileg alkalmazható aniont vagy kationt tartalmaznak. A találmány szerinti 3
vegyületek megfelelõ, gyógyszerészetileg alkalmazható savaddíciós sói a szervetlen savak, így sósav, hidrogén-bromid, foszforsav, metafoszforsav, salétromsav és kénsav sói, valamint a szerves savak, így például ecetsav, benzolszulfonsav, benzoesav, citromsav, etánszulfonsav, fumársav, glükonsav, glikolsav, izetionsav, tejsav, laktobionsav, maleinsav, almasav, metánszulfonsav, borostyánkõsav, p¹toluolszulfonsav és borkõsav sói. Megfelelõ, gyógyszerészetileg alkalmazható bázikus sók az ammóniumsók, alkálifémsók (így nátrium- és káliumsó), alkáliföldfémsók (így magnézium- és kalciumsó) és a trometamol (2¹amino-2- hidroxi-metil-1,3-propándiol), dietanol-amin, lizin vagy etilén-diamin sói. A gyógyszerészetileg nem alkalmazható anionnal képzett sók, így például a trifluor-acetát, a találmány keretein belül szintén a hasznos köztitermékek közé tartoznak gyógyszerészetileg alkalmazható sók elõállításához vagy tisztításához és/vagy nem terápiás célú, így például in vitro felhasználásokhoz. Az alkalmazott fiziológiailag funkcionális származék fogalom kiterjed a találmány szerinti I képletû vegyületek minden olyan fiziológiailag alkalmazható származékára, például észterére, amelyek emlõsöknek, így például embereknek adagolva képes arra, hogy (közvetlenül vagy közvetve) I képletû vegyületté vagy ennek aktív metabolitjává alakuljon. A fiziológiailag funkcionális származékok közé tartoznak a találmány szerinti vegyületek prodrug formái, például H. Okada és munkatársai: Chem. Pharm. Bull., 42, 7 61. (1994). Az ilyen prodrug formák in vivo találmány szerinti vegyületté metabolizálódnak. Ezek a prodrug formák önmagukban hatásosak vagy hatástalanok. A találmány szerinti vegyületek elõfordulhatnak ezenkívül különbözõ polimorf formákban, például amorf és kristályos polimorf formákban. A találmány szerinti vegyületek valamennyi polimorf formája a találmány tárgyához tartozik, és a találmány további szempontjait jelenti. A továbbiakban minden I képletû vegyület(ek) utalás kiterjed a fent ismertetett I képletû vegyület(ek)re, valamint ezek sóira, szolvátjaira és fiziológiailag funkcionális származékaira a fenti ismertetés szerint. Az I képletû vegyületeknek a kívánt biológiai hatás kiváltásához szükséges mennyisége különbözõ faktoroktól függ, melyekre példaként említhetõ a kiválasztott adott vegyület, a tervezett alkalmazás, az adagolás módja és a beteg klinikai állapota. Általában a napi dózis tartománya 0,3 mg és 100 mg közötti (általában 3 mg és 0 mg közötti) egy napra és 1 kg testtömegre számolva, például 3 10 mg/kg/nap. Egy intravénás dózis tartománya például 0,3 mg és 1,0 mg/kg közötti, ami adagolható például 10 100 ng/kg/perc infúzió formájában. A megfelelõ infúziós oldat koncentrációja például 0,1 ng és 10 mg/ml közötti, általában 1 ng és 10 mg/ml közötti. Az egyszeri dózisok például 1 mg és 10 g közötti hatóanyagot tartalmaznak. Így az injekciós célra alkalmas ampulla hatóanyag-tartalma például 10 1 20 2 30 3 40 4 0 1 100 mg, az orálisan adagolható egyszeri dózisformák, például tabletták vagy kapszulák hatóanyag-tartalma például 1,0 1000 mg, általában 10 0 mg. A fent említett állapotok kezeléséhez az I képletû vegyületek alkalmazhatók önmagukban, elõnyösen azonban egy megfelelõ hordozóval kialakított gyógyszerkészítmény formájában. A hordozó természetesen olyan értelemben megfelelõ, hogy kompatibilis a készítmény többi komponensével, és nem károsítja a beteg egészségét. A hordozó lehet szilárd anyag vagy folyadék vagy mindkettõ, és a vegyületet elõnyösen egyszeri dózis formájában, például 0,0 9 tömeg% hatóanyagot tartalmazó tabletta formájában szereljük ki. Alkalmazhatók ezenkívül további gyógyszerészetileg aktív anyagok is, beleértve további I képletû vegyületeket. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények elõállíthatók bármely ismert gyógyszerészeti módszerrel, melyek lényege az, hogy a komponenseket gyógyszerészetileg alkalmazható hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal elkeverjük. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények közé tartoznak az orális, rektális, topikális, perorális (például szublinguális) és parenterális (például szubkután, intramuszkuláris, intradermális vagy intravénás) adagolásra alkalmas készítmények, ahol az adott esetre legalkalmasabb adagolási módot a kezelendõ állapot fajtájától és súlyosságától, az alkalmazott I képletû vegyület fajtájától függõen választjuk meg. A találmányhoz tartoznak a drazsírozott készítmények és a drazsírozott retard készítmények is. Elõnyösek a savnak és gyomorsavnak ellenálló készítmények. A megfelelõ, gyomorsavrezisztens bevonatokra példaként említhetõ a cellulóz-acetát-ftalát, polivinil-acetát-ftalát, hidroxi-propilmetil-cellulóz-ftalát és a metakrilsav és metakrilsavmetil-észter anionos polimerjei. Az orális adagoláshoz a megfelelõ gyógyszervegyületeket elkülönített egységek formájában szereljük ki, melyekre példaként említhetõk a kapszulák, ostyatokok, szopogatós tabletták vagy tabletták, amelyek meghatározott mennyiségben tartalmazzák az I képletû vegyületet por vagy granulátum formájában, vizes vagy nem vizes folyadékban felvett oldat vagy szuszpenzió formájában vagy olaj a vízben vagy víz az olajban emulzió formájában. Ezek a készítmények, mint fent említettük, elõállíthatók bármely megfelelõ gyógyszerészeti módszerrel, amely egy olyan lépést tartalmaz, amelyben a hatóanyagot és a hordozót (amely egy vagy több kiegészítõ komponenst tartalmazhat) egymással érintkeztetjük. A készítményt általában úgy állítjuk elõ, hogy a hatóanyagból és a folyékony és/vagy finoman eloszlatott szilárd hordozóanyagból egységes és homogén keveréket képzünk, majd a terméket kívánt esetben formáljuk. Így például a tabletta elõállításához a por vagy granulátum formájú vegyületet préseljük vagy formáljuk, adott esetben egy vagy több kiegészítõ komponenssel együtt. A préselt tabletták elõállíthatók úgy, hogy megfelelõ berendezésben a vegyületet szabadon folyó por formában, így például por vagy granulátum formájában, adott esetben egy kötõanyaggal, csúsztatószerrel, inert hígítóanyag- 4
gal és/vagy egy (vagy több) felületaktív/diszpergáló szerrel keverve tablettázzuk. A formázott tabletták elõállíthatók úgy, hogy egy megfelelõ berendezésben a por formájú, inert folyékony hígítószerrel nedvesített vegyületet formázzuk. A perorális (szublinguális) adagolásra alkalmas gyógyszerkészítményre példaként említhetõk a szopogatós tabletták, amelyek az I képletû vegyületet egy ízesítõszerrel együtt tartalmazzák, melyre példaként említhetõ a szacharóz és gumiarábikum, valamint tragakant, továbbá az olyan pasztillák, amelyek a vegyületet inert alapban, így zselatin- és glicerin- vagy szacharóz- és gumiarábikumalapban tartalmazzák. A parenterális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítményekre példaként említhetõk az I képletû vegyületek steril, vizes készítményei, amelyek elõnyösen a vérrel izotónikusak. Az ilyen készítményeket elõnyösen intravénásan adagoljuk, de az adagolás megvalósítható szubkután, intramuszkuláris vagy intradermális injekció formájában is. Az ilyen készítményeket elõnyösen úgy állítjuk elõ, hogy a vegyületet vízzel keverjük, és a kapott oldatot sterilizáljuk és a vérrel izotónikusra állítjuk. Az injektálható találmány szerinti készítmények általában 0,1 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak. A rektális adagolásra alkalmas találmány szerinti készítményeket elõnyösen egyszeri dózist tartalmazó kúpok formájában szereljük ki. Ezek elõállíthatók úgy, A eljárás 10 1 20 2 hogy az I képletû vegyületet egy vagy több szokásos szilárd hordozóanyaggal, például kakaóvajjal keverjük, és a kapott keveréket formázzuk. A bõrön végzett topikus adagolásra alkalmas gyógyszerkészítményekre példaként említhetõk a kenõcsök, krémek, lotionkészítmények, paszták, sprayés aeroszolkészítmények, valamint az olajok. Hordozóanyagként alkalmazható például vazelin, lanolin, polietilénglikol, alkohol és két vagy több ilyen anyag kombinációja. A hatóanyag koncentrációja általában 0,1 1 tömeg%, például 0, 2 tömeg% a készítmény teljes tömegére vonatkoztatva. Alkalmazható továbbá a transzdermális adagolás is. A transzdermális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítmény például az egyedi tapasz, amely alkalmas arra, hogy hosszú idõn keresztül szorosan érintkezzen a beteg epidermiszével. Az ilyen tapaszok a hatóanyagot elõnyösen adott esetben pufferolt vizes oldatban tartalmazzák egy tapadószerben oldva és/vagy diszpergálva vagy egy polimerben diszpergálva. A megfelelõ hatóanyag-koncentráció mintegy 1 3 tömeg%, elõnyösen mintegy 3 1 tömeg%. A hatóanyag egy további különleges adagolási módját jelenti a például Pharmaceutical Research 2 (6), 318 (1986) szerint végzett elektrotranszport vagy iontoforézis. A találmány tárgya továbbá eljárás az I általános képletû vegyületek elõállítására a következõ A, B, C, D és E reakcióvázlatok szerint: A B C D E F G H J K
B eljárás 10 1 20 Az A általános képletû vegyületet, ahol R1 és R2 jelentése a fenti, DMF oldószerben CsCO 3 -reagenssel vagy más megfelelõ bázissal deprotonáljuk, és ezután benzil-bromiddal reagáltatjuk, melynek során egy B általános képletû vegyület keletkezik. A B vegyületet metanol, tetrahidrofurán és víz elegyében oldjuk, és lítium-hidroxiddal reagáltatva egy C általános képletû vegyületté alakítjuk. A C vegyületet N,O-dimetil-hidroxil-aminnal propánfoszforsavanhidrid vagy más, aminvegyületek kapcsolására alkalmas megfelelõ aktiválóreagens alkalmazása mellett egy D általános képletû vegyületté alakítjuk. A D vegyületet E általános képletû fémorganikus vegyülettel, ahol M jelentése Li, MgCl, MgBr és Cyc1, Cyc2, n, R3, R4, R jelentése a fenti, tetrahidrofuránban oldjuk, és jeges hûtés közben egy Lewis-savval (LA), elõnyösen ón¹tetrakloriddal vagy alumínium-trikloriddal elegyítjük, és egy F képletû vegyületté alakítjuk. A benzil-éter lehasításához az F vegyületet vagy metilén-kloridban oldjuk és BBr 3 -dimetil-szulfid komplexszel reagáltatjuk, vagy az F vegyületet metanolban oldjuk, és hidrogénatmoszférában palládium/szén katalizátoron kevertetjük. Így G általános képletû vegyületet kapunk. A G vegyületet ecetsav-4,-diacetoxi-6-acetoxi-metil-2-bróm-tetrahidropirán-3-il-észter és kálium-karbonát alkalmazásával metilén-klorid és víz elegyében H általános képletû vegyületté alakítjuk. A H vegyületet vagy elõször nátrium-bór-hidriddel reagáltatjuk metanol és tetrahidrofurán elegyében és ezután etanolban hidrogénatmoszférában palládium/szén jelenlétében J általános képletû vegyületté alakítjuk, vagy a H vegyületet acetonitrilben oldjuk, és nátrium-ciano-bór-hidrid és klór-trimetil-szilán elegyében közvetlenül J általános képletû vegyületté alakítjuk. A J vegyületet metanolban oldjuk, és nátrium-metanoláttal reagáltatjuk, melynek során K általános képletû vegyületet kapunk. Ezzel az eljárással állítjuk elõ az 1 4. példa szerinti vegyületeket. M L N G H J K Az L általános képletû vegyületet, ahol R1 és R2 jelentése a fenti, metilén-kloridban oldjuk, és jeges hûtés közben egy M általános képletû vegyülettel reagáltatjuk, ahol Cyc1, Cyc2, n, R3, R4, R jelentése a fenti, melynek során egy N általános képletû vegyületet kapunk. Az N vegyületet metilén-kloridban oldjuk, és BBr 3 - dimetil-szulfid komplexszel reagáltatjuk, melynek során G általános képletû vegyületet kapunk. A G vegyületet ecetsav-4,-diacetoxi-6-acetoxi-metil-2-bróm-tetrahidropirán-3-il-észter és kálium-karbonát alkalmazásával metilén-klorid és víz elegyében H általános képletû vegyületté alakítjuk. 0 A H vegyületet vagy elõször nátrium-bór-hidriddel reagáltatjuk metanol és tetrahidrofurán elegyében és ezután etanolban hidrogénatmoszférában palládium/szén jelenlétében J általános képletû vegyületté alakítjuk, vagy a H vegyületet acetonitrilben oldjuk, és nátrium-ciano-bór-hidrid és klór-trimetil-szilán elegyében közvetlenül J általános képletû vegyületté alakítjuk. A J vegyületet metanolban oldjuk, és nátrium-metanoláttal reagáltatjuk, melynek során K általános képletû vegyületet kapunk. Ezzel az eljárással állítjuk elõ a 7 34. példa szerinti vegyületeket. 6
C eljárás L P Q T R S U V W X Az L általános képletû vegyületet, ahol R1 és R2 jelentése a fenti, DMF oldószerben oldjuk, és foszforilkloriddal reagáltatjuk, melynek során egy P általános képletû vegyületet kapunk. A P vegyületet metilén-kloridban oldjuk, és BBr 3 - dimetil-szulfid komplexszel reagáltatjuk, melynek során egy Q általános képletû vegyületet kapunk. A Q vegyületet ecetsav-4,-diacetoxi-6-acetoxi-metil-2-bróm-tetrahidropirán-3-il-észter és kálium-karbonát alkalmazásával metilén-klorid és víz elegyében R általános képletû vegyületté alakítjuk. Az R vegyületet dioxánban oldjuk, és metil-trifenilfoszfónium-bromid és kálium-karbonát alkalmazásával S általános képletû vegyületté alakítjuk. Az S vegyületet ruténiumkatalizátor, triciklohexilfoszfin¹(1,3-bisz(2,4,6-trimetil-fenil)-4,-dihidroimidazol-2-ilidén]-[benzilidén]-ruténium(iv)-diklorid, jelenlétében diklór-metánban egy T általános képletû ve- 7
gyülettel, ahol A, Cyc1, Cyc2, n, R3, R4, R jelentése a fenti, egy U általános képletû vegyületté alakítjuk. Az U vegyületet metanolban oldjuk, és nátrium-metanoláttal reagáltatjuk, melynek során egy X általános képletû vegyületet kapunk. Alternatív módon az U vegyületet metanolban hidrogénatmoszférában palládium/szén jelenlétében V általános képletû vegyületté alakítjuk. D eljárás A V vegyületet metanolban oldjuk, és nátrium-metanoláttal reagáltatjuk, melynek során egy W általános képletû vegyületet kapunk. Alternatív módon a W vegyületet hidrogenolízissel állítjuk elõ az X vegyületbõl. Ehhez az X vegyületet metanolban oldjuk és palládium/szén jelenlétében hidrogénatmoszférában kezeljük. Ezzel az eljárással állíthatók elõ a 36 0. példa szerinti vegyületek. A Y AA BB CC Az A általános képletû vegyületet, ahol R1 és R2 jelentése a fenti, metanol, tetrahidrofurán és víz elegyében oldjuk, és lítium-hidroxiddal reagáltatva egy Y általános képletû vegyületté alakítjuk. Az Y vegyületet egy Z általános képletû vegyülettel reagáltatjuk, ahol A, Cyc1, Cyc2, n, R3, R4, R jelentése a fenti, tetrahidrofuránban oldva, és jeges hûtés közben propán-foszfonsavanhidrid vagy más, amidvegyületek kapcsolására alkalmas aktiválóreagens jelenlétében, melynek során egy AA általános képletû vegyületet kapunk. E eljárás 3 40 Az AA vegyületet ecetsav-4,-diacetoxi-6-acetoximetil-2-bróm-tetrahidropirán-3-il-észter és kálium-karbonát alkalmazásával metilén-klorid és víz elegyében BB általános képletû vegyületté alakítjuk. A BB vegyületet metanolban oldjuk, és nátrium-metanoláttal reagáltatjuk, melynek során egy K általános képletû vegyület keletkezik. Ezzel az eljárással állíthatók elõ az 8. példa szerinti vegyületek. FF DD EE GG HH 8
A DD vegyületet ecetsav-4,-diacetoxi-6-acetoximetil-2-bróm-tetrahidropirán-3-il-észter és kálium-karbonát alkalmazásával metilén-klorid és víz elegyében egy EE általános képletû vegyületté alakítjuk. Az EE vegyületet metanolban oldjuk, és nátriummetanolát metanolos oldatával elegyítjük. Ehhez egy FF általános képletû vegyületet adagolunk, ahol A, Cyc1, Cyc2, n, R3, R4, R jelentése a fenti, melynek során egy GG általános képletû vegyületet kapunk. A GG vegyületet metanolban hidrogénatmoszférában palládium/szén jelenlétében egy HH általános képletû vegyületté alakítjuk. Ezzel az eljárással állíthatók elõ az 1 6. példa szerinti vegyületek. A fent ismertetett módon vagy más ismert eljárásokkal állíthatók elõ a további I képletû vegyületek. Az I képletû vegyületek adagolhatók további hatóanyagokkal kombinálva is. A kombinációs készítményekben további hatóanyagként alkalmazhatók a következõk. Valamennyi antidiabetikumok a Roten Liste 2001, 12. fejezetébõl. Ezek a találmány szerinti I képletû vegyületekkel elõnyösen kombinálhatók szinergetikus hatásjavítás elérésével. A hatóanyag-kombináció adagolása megoldható a hatóanyagok külön beadásával vagy kombinációs készítmény formájában, amelyben több hatóanyag fordul elõ egy gyógyszerkészítményben. A legtöbb felsorolt hatóanyag ismert az USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001 kiadványból. Az antidiabetikumokra példaként említhetõ az inzulin és inzulinszármazékok, így például Lantus (lásd www.lantus.com) vagy HMR 1964, gyorsan ható inzulin (US 6,221,633), GLP 1-származékok, így például a WO 98/08871 számú iratban a Novo Nordisk A/S által ismertetett vegyületek, valamint orálisan ható hipoglikémiás vegyületek. Az orálisan ható hipoglikémiás vegyületekre elõnyös példaként említhetõk a szulfonil-karbamidok, biguanidok, meglitinidek, oxadiazolidin-dionok, tiazolidin-dionok, glükozidázinhibitorok, glükagonantagonisták, GLP 1-agonisták, káliumcsatorna-nyitók, így például WO 97/2626 és WO 99/03861 számú iratokban a Novo Nordisk A/S által ismertetett vegyületek, inzulinszenzitizátorok, májenzim-inhibitorok, amelyek részt vesznek a glükoneogenezis és/vagy glikogenolízis stimulálásában, a glükózfelvétel modulátorai, zsíranyagcserét megváltoztató vegyületek, így antihiperlipidémiás hatóanyagok és antilipidémiás hatóanyagok, a tápanyagfelvételt korlátozó vegyületek, PPAR- és PXR-agonisták és a bétasejtek ATPfüggõ káliumcsatornáira ható hatóanyagok. az I képletû vegyületeket egy HMG CoA reduktáz inhibitor, így szimvasztatin, fluvasztatin, pravasztatin, lovasztatin, atorvasztatin, cerivasztatin, rozuvasztatin partnerrel kombinálva adagoljuk. az I képletû vegyületeket egy koleszterin reszorpciós inhibitor, így például ezetimib, tiquezid, pamaquezid partnerrel kombinálva adagoljuk. 10 1 20 2 30 3 40 4 0 az I képletû vegyületeket egy PPAR gamma agonista, így például roziglitazon, pioglitazon, JTT 01, GI 26270 partnerrel kombinálva adagoljuk. az I képletû vegyületeket egy PPAR alfa agonista, így például GW 978, GW 7647 partnerrel kombinálva adagoljuk. az I képletû vegyületeket egy vegyes PPAR alfa/gamma agonista, így például GW 136, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847 vagy WO 00/64888, WO 00/64876, DE 10142734.4 szerinti partnerrel kombinálva adagoljuk. az I képletû vegyületeket egy fibrát, így például fenofibrát, klofibrát, bezafibrát partnerrel adagoljuk. az I képletû vegyületeket egy MTP inhibitor, például implitapid, BMS 201038, R 10377 partnerrel kombinálva adagoljuk. az I képletû vegyületeket egy epesav-felszívódást gátló vegyülettel (lásd például US 6,24,744 vagy US 6,221,897), így például HMR 1741 partnerrel kombinálva adagoljuk. az I képletû vegyületeket egy CETP-inhibitor, így például JTT 70 partnerrel kombinálva adagoljuk. az I képletû vegyületeket egy polimer epesavabszorber, így például kolesztiramin, koleszevelam partnerrel kombinálva adagoljuk. az I képletû vegyületeket egy LDL-receptorindukáló (lásd US 6,342,12), így például HMR1171, HMR186 partnerrel kombinálva adagoljuk. az I képletû vegyületeket egy ACAT-inhibitor, így például avaszimib partnerrel kombinálva adagoljuk. az I képletû vegyületeket egy antioxidáns, így például OPC 14117 partnerrel kombinálva adagoljuk. az I képletû vegyületeket egy lipoprotein-lipáz-inhibitor, így például NO 1886 partnerrel kombinálva adagoljuk. az I képletû vegyületeket egy ATP-citrát-lipáz-inhibitor, így például SB 204990 partnerrel kombinálva adagoljuk. az I képletû vegyületeket egy szkvalén-szintetáz-inhibitor, így például BMS 188494 partnerrel kombinálva adagoljuk. az I képletû vegyületeket egy lipoprotein(a) antagonista, így például CI 1027 vagy nikotinsav partnerrel kombinálva adagoljuk. 9
az I képletû vegyületeket egy lipázinhibitor, így például orlisztát partnerrel kombinálva adagoljuk. az I képletû vegyületeket inzulinnal kombinálva adagoljuk. az I képletû vegyületeket egy szulfonil-karbamid, így például tolbutamid, glibenklamid, glipizid vagy glimepirid partnerrel kombinálva adagoljuk. az I képletû vegyületeket egy biguanid, így például metformin partnerrel kombinálva adagoljuk. az I képletû vegyületeket egy meglitinid, így például repaglinid partnerrel kombinálva adagoljuk. A találmány egyik megvalósítási módja értelmében az I képletû vegyületeket egy tiazolidin-dion, így például troglitazon, ciglitazon, pioglitazon, roziglitazon vagy WO 97/41097 számú iratban Dr. Reddy s Research Foundation által ismertetett vegyület, elsõsorban ¹[[4¹[(3,4-dihidro-3- metil-4-oxo-2-kinazolinil-metoxi]-fenil]-metil]-2,4-tiazolidin-dion partnerrel kombinálva adagoljuk. A találmány egyik megvalósítási módja értelmében az I képletû vegyületeket egy ¹glükozidáz-inhibitor, így például miglitol vagy akarbóz partnerrel kombinálva adagoljuk. Az egyik megvalósítási mód értelmében az I képletû vegyületeket a béta-sejtek ATP-függõ káliumcsatornájára ható hatóanyaggal, így például tolbutamid, glibenklamid, glipizid, gilmepirid vagy repaglinid partnerrel kombinálva adagoljuk. Az egyik megvalósítási mód értelmében az I képletû vegyületeket egynél több fent említett vegyülettel, így például egy szulfonil-karbamid és metformin, egy szulfonil-karbamid és akarbóz, repaglinid és metformin, inzulin és egy szulfonil-karbamid, inzulin és metformin, inzulin és troglitazon, inzulin és lovasztatin, és hasonló partnerekkel kombinálva adagoljuk. Az egyik megvalósítási mód értelmében az I képletû vegyületeket olyan partnerekkel kombinálva adagoljuk, mint a CART-modulátorok [lásd Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice, Asakawa A. és munkatársai, M.: Hormone and Metabolic Research, 33 (9), 4 8 (2001)], NPY-antagonisták, például naftalin-1-szulfonsav-{4¹[(4¹amino-kinazolin-2-il-amino)-metil]-ciklohexil-metil}-amid-hidroklorid (CGP 71683A), MC4-agonisták [például 1¹amino-1,2,3,4-tetrahidronafta- lin-2-karbonsav-[2¹(3a-benzil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7- hexahidropirazolo[4,3¹c]piridin-¹il)-1-(4¹klór-fenil)-2- oxo-etil]-amid (WO 01/9172)]; orexinantagonisták [például 1¹(2¹metil-benzoxazol-6¹il)-3¹[1,]naftiridin-4-il-karbamid-hidroklorid (SB-334867¹A)], H3¹antagonisták (3¹ciklohexil-1¹(4,4-dimetil-1,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,¹c]piridin-¹il)-propán-1-on-oxálsav só (WO 00/63208)), TNF-agonisták, CRF-antagonisták [például [2¹metil-9¹(2,4,6-trimetil-fenil)-9H-1,3,9-triaza-fluoren- 4¹il]-dipropil-amin (WO 00/668)], CRF BP¹antagonisták (például urokortin), urokortinagonisták, 3-agonisták [például 1¹(4¹klór-3-metánszulfonil-metil-fenil)-2-[2¹(2,3-10 1 20 2 30 3 40 4 0 dimetil-1h-indol-6-il-oxi)-etil-amino)-etanol-hidroklorid (WO 01/8341)], MSH (melanocita stimuláló hormon)- agonisták, CCK¹A agonisták [például {2¹[4¹(4¹klór-2,-di- metoxi-fenil)--(2¹ciklohexil-etil)-tiazol-2-il-karbamoil]-,7-dimetil-indol-1¹il}-ecetsav-trifluor-ecetsav só (WO 99/12)], szerotonin újbóli felvételét gátló vegyületek (például dexfenfluramin), vegyes szerotonin és noradrenerg vegyületek (például WO 00/7149), HT-agonisták, például 1¹(3¹etil-benzofurán-7¹il)-piperazin-oxálsav¹só (WO 01/09111), bombezinagonisták, galaninantagonisták, növekedési hormonok (például humán növekedési hormonok), növekedési hormont felszabadító vegyületek [6¹benzil-oxi-1-(2¹diizopropil-amino-etil-karbamoil)-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-karbonsav-terc-butilészter (WO 01/869)], TRH-agonisták (lásd például EP 0 462 884), szétkapcsoló 2¹ és 3¹proteinmodulátorok, leptinagonisták [lásd például Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew, C; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia: Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity, Drugs of the Future, 26 (9), 873 881 (2001)], DA-agonisták (bromokriptin, doprexin), lipáz¹/amilázinhibitorok (például WO 00/4069), PPAR-modulátorok (például WO 00/78312), RXR-modulátorok vagy TR¹ -agonisták. a további hatóanyag leptin, lásd például Perspectives in the therapeutic use of leptin, Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmaceotherapy, 2 (10), 161 1622 (2001). Egy megvalósítási mód értelmében a további hatóanyag dexamfetamin vagy amfetamin. Egy megvalósítási mód értelmében a további hatóanyag fenfluramin vagy dexfenfluramin. Egy megvalósítási mód értelmében a további hatóanyag szibutramin. Egy megvalósítási mód értelmében a további hatóanyag orlisztát. Egy megvalósítási mód értelmében a további hatóanyag mazindol vagy fentermin. Egy megvalósítási mód értelmében az I képletû vegyületeket olyan partnerekkel kombinálva adagoljuk, mint a ballasztanyagok, elõnyösen oldhatatlan ballasztanyagok [lásd például Carob/Caromax (Zunft H. J. és munkatársai: Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY, 18 (), 230 236, 2001. szeptember-október). A Caromax egy Carob-tartalmú termék a Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Höchst, 6926 Frankfurt/Main cégtõl]. A Caromax partnerrel kialakított kombináció adagolható egy készítményben, vagy az I képletû vegyületek és a Caromax adagolhatók egymástól elkülönítve. A Caromax adagolható továbbá élelmiszer formájában, így pékáru vagy müzlitermék formájában. Megjegyezzük, hogy a találmány szerinti vegyületek egy vagy több fent említett vegyülettel vagy tetszés szerint egy vagy több további farmakológiai hatású anyaggal kialakított megfelelõ kombináció a jelen találmány tárgyához tartozik. 10
OPC 14117 JTT 70 SB 204990 NO 1886 CI 1027 BMS 188494 GI 26270 JTT 01 A találmányt közelebbrõl az alábbi példákkal mutatjuk be ezek korlátozó jellege nélkül. 11
HU 004 931 T2 1. táblázat I képletû vegyületek I Példa száma R1, R2 A (a tienilgyûrû 2¹helyzetében kapcsolódik) Cyc1 R3, R4, R MS* 1. H, H CO CH 2 CH 2 Ph 4-O CH 3,H,H ok 2. H, H CO CH 2 CH 2 Ph 3-O (CH 2 ) 2 O-4, H ok 3. H, H CO CH 2 CH 2 Ph 3-O CH 2 O-4, H ok 4. H, H CO CH 2 CH 2 Ph 3-CH=CH O-4, H ok. H, H CO CH 2 CH 2 3-tiofén H, H, H ok 6. H, H CO CH 2 CH 2 2-tiofén H, H, H ok 7. H, H CH 2 Ph 4-O CH 3,H,H ok 8. H, H CO Ph 4-O CH 3,H,H ok 9. H, H CH 2 Ph H, H, H ok 10. H, H CH(OH) Ph H, H, H ok 11. H, H CH 2 Ph 4-O C 2 H,H,H ok 12. H, H CH 2 Ph 3-O CH 3, 4¹O CH 3,H ok 13. CH 2 Ph 4-O C 7 H 10,H,H ok 14. H, H CH 2 Ph 4¹F, H, H ok 1. H, H CH 2 Ph 4-I, H, H ok 16. H, H CH 2 Ph 4-NO 2,H,H ok 17. H, H CH 2 Ph 4-CH 3,H,H ok 18. H, H CH 2 Ph 3-CH 3,H,H ok 19. H, H CH 2 Ph 2-CH 3,H,H ok 20. H, H CH 2 Ph 4-C 2 H,H,H ok 21. H, H CH 2 Ph 3-CH 3, 4¹O CH 3, CH 3 ok 22. H, H CH 2 Ph 3-O CF 2 O-4, H ok 23. H, H CH 2 Ph 4-C 3 H 7,H,H ok 24. H, H CH 2 Ph 4-C(CH 3 ) 3,H,H ok 2. H, H CH 2 Ph 4¹OH, H, H ok 26. H, H CH 2 Ph 4-O CH 2 ¹Ph, H, H ok 27. H, H CH 2 3-tiofén H, H, H ok 28. H, H CH 2 2-tiofén 4-CH=CH CH=CH-, H ok 29. H, H CH 2 Ph 3-O CH 3,H,H ok 30. H, H CH 2 Ph 4¹CN, H, H ok 31. H, H CH 2 Ph 3-O CH 2 O-4, H, H ok 32. H, H CH 2 Ph 4 S CH 3,H,H ok 33. H, H CH 2 Ph 4-O C 4 H 9,H,H ok 34. H, H CH 2 Ph 4-OCF 3,H,H ok 3. H, H CH 2 Ph 4-COOH, H, H ok 36. H, H CH 2 CH 2 Ph 4-O CH 3,H,H ok 12
1. táblázat (folytatás) Példa száma R1, R2 A (a tienilgyûrû 2¹helyzetében kapcsolódik) Cyc1 R3, R4, R MS* 37. H, H CH=CH Ph 4-O CH 3,H,H ok 38. H, H CH=CH Ph 4¹F, H, H ok 39. H, H CH=CH Ph 4¹Cl, H, H ok 40. H, H CH=CH Ph 4-O C 2 H,H,H ok 41. H, H CH=CH Ph 4-CH 3,H,H ok 42. H, H CH=CH Ph 4¹OH, H, H ok 43. H, H CH 2 CH 2 Ph 4¹F, H, H ok 44. H, H CH 2 CH 2 Ph 4¹Cl, H, H ok 4. H, H CH 2 CH 2 Ph 4-O C 2 H,H,H ok 46. H, H CH 2 CH 2 Ph 4-CH 3,H,H ok 47. H, H CH 2 CH 2 Ph 4¹OH, H, H ok 48. H, H CH=CH CH 2 Ph 4-O CH 3,H,H ok 49. H, H CH 2 CH 2 CH 2 Ph 4-O CH 3,H,H ok 0. H, H CH=CH CH 2 Ph 3-O CH 2 O-4, H ok 1. -CH(CH 3 ) 2, H CH 2 Ph 4-O CH 3,H,H ok 2. ¹Ph, H CH 2 Ph 4-O CH 3,H,H ok 3. -CH 3, H CH 2 Ph 4-O CH 3,H,H ok 4. -CF 3, H CH 2 Ph 4-O CH 3,H,H ok. H, H CO NH CH 2 Ph H,H,H ok 6. H, H CO NH CH 2 Ph 4-O CH 3,H,H ok 7. H, H CO NH CH 2 Ph 3-O CH 2 O-4, H ok 8. H, H CO NH CH 2 Ph 4-O CF 3,H,H ok * az MS oszlopban az ok adat azt jelenti, hogy egy tömegspektrum vagy HPLC/MS mérést végzünk, és ebben az M+1 (MH + ) és/vagy M+18 (MNH 4 + ) és/vagy M+23 (MNa + ) mólcsúcs azonosítható Az I képletû vegyületek elõnyös hatást gyakorolnak a glükóz anyagcserére, elsõsorban a vér cukorszintjét csökkentik és felhasználhatók az 1¹es típusú és 2¹es típusú diabétesz kezelésére. A vegyületek ezért alkalmazhatók önmagukban vagy további vércukorszintcsökkentõ hatóanyagokkal (antidiabetikumokkal) kombinálva. Az I képletû vegyületek felhasználhatók továbbá diabetikus utókomplikációk, így például nefropátia, retinopátia, neuropátia, valamint X szindróma, elhízás, szívinfarktus, perifériás artériás elzáródási betegségek, trombózis, ateroszklerózis, gyulladások, immunbetegségek, autoimmun betegségek, így például AIDS, asztma, oszteoporózis, rák, pszoriázis, Alzheimer-kór, skizofrénia és fertõzéses betegségek, ahol elõnyös az 1¹es típusú és 2¹es típusú diabétesz kezelése, valamint a diabetikus utókomplikációk, X szindróma és elhízás megelõzése és kezelése. A vegyületek hatékonyságát az alábbiak szerint vizsgáljuk: Kefeszegélymembrán-hólyag preparátum elõállítása nyulak, patkányok és sertések vékonybelébõl. A kefeszegélymembránhólyag-preparátumot a vékonybél bélsejtjeibõl állítjuk elõ az úgynevezett Mg 2+ - kicsapásos módszerrel. A vékonybél nyálkahártyáját lekaparjuk, és ml jéghideg Tris/HCl puffer 40 4 0 (ph=7,1)/300 mmol/l mannit, mmol/l EGTA elegyben szuszpendáljuk. Ezután jéghideg desztillált vízzel 300 ml¹re hígítjuk, és Ultraturrax berendezésben (18 helyes, IKA Werk, Staufen, Németország) 2 1 percen keresztül 7%¹os teljesítményen homogenizáljuk jeges hûtés mellett. Az elegyhez 3 ml 1 mol/l MgCl 2 -oldatot (végsõ koncentráció 10 mmol/l) adunk, és pontosan 1 percen keresztül 0 C hõmérsékleten állni hagyjuk. Az Mg 2+ hatására a sejtmembránok aggregálódnak, és kicsapódnak a kefeszegélymembránok kivételével. A mintát 1 percen keresztül 3000 g értéken centrifugáljuk (000 fordulat/perc, SS 34-rotor), a csapadékot eldobjuk, és a kefeszegélymembránt tartalmazó felülúszót 30 percen keresztül 26 700 g értéken (1 000 fordulat/perc, SS 34 rotor) centrifugáljuk. A felülúszót eldobjuk, a csapadékot ml 12 mmol/l Tris/HCl puffer (ph=7,1)/ mmol/l mannit, mmol/l EGTA elegyben Elvejhem-homogenizátorban (Braun, Melsungen, 900 fordulat/perc, 10 löket) újból homogenizáljuk. Ezután 0,1 ml 1 mol/l MgCl 2 -oldatot adunk hozzá, 1 percen keresztül 0 C hõmérsékleten inkubáljuk, és ismét 1 percen keresztül centrifugáljuk 3000 g értéken. A felülúszót további 30 percen keresztül 46 000 g értéken (20 000 fordulat/perc, SS 34-rotor) centrifugáljuk. A csapadékot 30 ml 20 mmol/l 13
Trisz/Hepes puffer (ph=7,4)/280 mmol/l mannit elegyben felvesszük, és 20 lökettel Elvejhem-homogenizátorban 1000 fordulat/perc értéken homogénen szuszpendáljuk. Ezután 30 percen keresztül 48 000 g értéke (20 000 fordulat/perc, SS 34-rotor) centrifugáljuk, és a csapadékot 0, 2 ml Tris/Hepes puffer (ph=7,4)/280 mmol/l mannit elegyben (végsõ koncentráció 20 mg/ml) felvesszük, és 27 méretû tûvel ellátott tuberkulin fecskendõ segítségével újból szuszpendáljuk. A hólyagpreparátumot vagy közvetlenül az elõállítás után felhasználjuk a jelölési és transzport vizsgálatokhoz, vagy 4 mg részletekben 196 C hõmérsékletû folyékony nitrogénben tároljuk. A kefeszegélymembránhólyag-preparátum patkány vékonybélbõl történõ elõállításához 6 10 hím Wistarpatkányt (Kastengrund tenyészet, Aventis Pharma) cervikális diszlokációval megölünk, a vékonybelet eltávolítjuk, és hideg izotóniás konyhasóoldattal átöblítjük. A belet feldaraboljuk, és a nyálkahártyát lekaparjuk. A kefeszegélymembránok izolálását a fent ismertetett módon végezzük. A citoszkeletális részek eltávolításához a patkány vékonybélbõl származó kefeszegélymembrán-hólyagot kaotropem ionként KSCN reagenssel kezeljük. A kefeszegélymembránok nyúl vékonybélbõl történõ elõállításához a nyulakat 2, mg tetrakain-hcl, 100 mg m¹butramid és 2 mg mebezónium-jodid vizes oldatának 0, ml részletének intravénás befecskendezésével megöljük. A vékonybelet eltávolítjuk, jéghideg fiziológiás konyhasóoldattal átöblítjük, mûanyag zacskókban nitrogén alatt 80 C hõmérsékletre lefagyasztjuk, és 4 12 héten keresztül tároljuk. A membránhólyagok elõállításához a fagyasztott bélszakaszokat 30 C hõmérsékletû vízfürdõben felolvasztjuk, és ezután a nyálkahártyát lekaparjuk. A membránhólyagok feldolgozását a fent leírt módon végezzük. A kefeszegélymembrán-hólyagok sertésbélbõl történõ elõállításához egy frissen levágott sertés belének jejunum-szegmensét jéghideg izotóniás konyhasóoldattal átöblítjük, és mûanyag zacskókban nitrogén alatt 80 C hõmérsékleten lefagyasztjuk. A membránhólyagok elõállítását a fent leírt módon végezzük. Kefeszegélymembránhólyag-preparátum elõállítása patkányvesék vesekérgébõl. A kefeszegélymembránhólyag-preparátumot patkányvesék kérgébõl Biber és munkatársai módszere szerint állítjuk elõ. 6 8 patkányból (200 20 g) eltávolítjuk a veséket, és ezekrõl a vesékrõl mintegy 1 mm vastag réteg formájában eltávolítjuk a kérget. A veséket 30 ml jéghideg 12 mmol/l Tris/HCl puffer (ph=7,4)/300 mmol/l mannit elegyben felvesszük, és jeges hûtés közben 4 30 másodpercen keresztül Ultraturrax berendezésben (180 V fokozat) homogenizáljuk. Ezután 42 ml jéghideg desztillált vizet adunk hozzá, majd 80 l 1 mol/l MgCl 2 -oldattal elegyítjük. Az elegyet 1 percen keresztül 0 C hõmérsékleten inkubáljuk, majd 1 percen keresztül 400 fordulat/perc értéken (Sorvall SS 34-rotor) centrifugáljuk. A csapadékot eldobjuk, és a felülúszót 30 percen keresztül 10 1 20 2 30 3 40 4 0 16 000 fordulat/perc értéken centrifugáljuk. A csapadékot ml 6 mmol/l Tris/HCl puffer (ph=7,4)/10 mmol/l mannit/2, mmol/l EGTA elegyben újból szuszpendáljuk egy Elvejhem-homogenizátorban 10 lökettel (900 fordulat/perc). Ezután 720 l 1 mmol/l MgCl 2 -oldatot adunk hozzá, és 1 percen keresztül 0 C hõmérsékleten inkubáljuk. Majd 1 percen keresztül 400 fordulat/perc értéken centrifugáljuk (SS 34-rotor), majd a kapott felülúszót 30 percen keresztül 16 000 fordulat/perc értéken centrifugáljuk. A felülúszót 30 lökettel homogenizáljuk ml 20 mmol/l Tris/Hepes puffer (ph=7,4)/280 mmol/l mannit elegyben, és a kapott szuszpenziót 30 percen keresztül 20 000 fordulat/perc értéken centrifugáljuk. A csapadékot egy 27 méretû tuberkulinfecskendõ segítségével 20 mmol/l Tris/HCl puffer (ph=7,4)/280 mmol/l mannit elegyben újból szuszpendáljuk, és 20 mg/ml protein koncentrációra állítjuk. A glükózfelvétel mérése kefeszegélymembrán-hólyagban. A [ 14 C]-jelölésû glükóz felvételét a kefeszegélymembrán-hólyagban membránszûrési módszerrel mérjük. 10 l kefeszegélymembránhólyag-szuszpenziót 10 mmol/l Tris/Hepes puffer (ph=7,4)/300 mmol/l mannitol elegyben 30 C hõmérsékleten hozzáadjuk 90 l 10 ml/l [ 14 C]O-glükóz és a megfelelõ koncentrációjú gátlóanyag ( 200 mol/l) 10 mmol/l Tris/Hepes puffer (ph=7,4)/100 mmol/l NaCl/100 mmol/l elegyben felvett oldatához. A mintát 1 másodpercen keresztül inkubáljuk, majd a transzport folyamatot 1 ml jéghideg lezáróoldat [10 mol/l Tris/Hepes puffer (ph=7,4)/10 mmol/l KCl] hozzáadásával megállítjuk, és a hólyagszuszpenziót azonnal vákuumban 2 3 mbar nyomáson cellulóznitrátból álló membránszürõn (0,4 m, 2 mm átmérõ, Schleicher & Schüll) szûrjük. A szûrõt ml jéghideg lezáróoldattal mossuk. Minden mérési ponton kettõs vagy háromszoros meghatározást végzünk. A radioaktív jelölésû szubsztrátum felvételének méréséhez a membránszûrõt 4 ml megfelelõ szcintillátorban (Quickszint 361, Zinsser Analytik GmbH, Frankfurt am Main) oldjuk, és a radioaktivitást folyadékszcintillációs méréssel meghatározzuk. A készüléket standard minták segítségével kalibráljuk, és a mért értékeket az adott esetben elõforduló kemilumineszcencia miatt végrehajtott korrekció után dpm egységekben (Disintegrations per minute) kapjuk meg. A hatóanyagok aktivitásának összehasonlítását IC 2 -értékek alapján végezzük, amit nyúl vesekéreg kefeszegélymembránhólyag-preparátumon kiválasztott anyagokkal végzett transzport vizsgálat alapján kapunk (az abszolút értékek függnek a fajtól és a vizsgálatoktól). Példa száma IC 2 ( mol/l).* 13,9 6.* 9,9 7.* 1,1 9.* 1,4 14
Táblázat (folytatás) Példa száma IC 2 ( mol/l) 11.* 1,3 13.* 3, 34.* 1,0 43.* 2,2 44.* 0,9 4.* 2,9 47.* 1,6 0.* 4,7 4.* 1,4 6.* 2,8 * ¹D-glüko-forma 10 1 Az alábbiakban különbözõ példák elõállítását részletesen ismertetjük, a többi I képletû vegyület analóg módon elõállítható: Kísérleti rész 1. példa 3-(4¹Metoxi-fenil)-1-[3¹(3,4,-trihidroxi-6-hidroxi- metil-tetrahidropirán-2-il-oxi)-tiofén-2¹il]-propán-1- on 3 40 a) Ecetsav-4,-diacetoxi-6-acetoxi-metil-2-(2¹acetiltiofén-3-il-oxi)-tetrahidropirán-3-il-észter 2 g 1¹(3¹hidroxi-tiofén-2¹il)-etanont 120 ml diklórmetánban oldunk, és 6,4 g ecetsav-4,-diacetoxi-6- acetoxi-metil-2-bróm-tetrahidropirán-3-il-észterrel, 1,4 g benzil-tributil-ammónium-kloriddal, 6,4 g káliumkarbonáttal és 1,2 ml vízzel 20 órán keresztül 22 C hõmérsékleten kevertetjük. Az oldhatatlan részeket kiszûrjük, bepároljuk, és a nyersterméket oszlopkromatográfiásan (SiO 2, etil-acetát/n¹heptán 1:1) tisztítjuk. A kapott termék móltömege 472, (C 20 H 24 O 11 S), MS (Cl): 473 (M+H + ). b) 3¹(4¹Metoxi-fenil)-1-[3¹(3,4,-trihidroxi-6-hidroximetil-tetrahidropirán-2-il-oxi)-tiofén-2¹il]-propenon 472 mg ecetsav-4,-diacetoxi-6-acetoxi-metil-2- (2¹acetil-tiofén-3-il-oxi)-tetrahidropirán-3-il-észtert 20 ml metanolban oldunk, és ml 1 N metanolos NaOCH 3 -oldattal elegyítjük. Ehhez 410 mg 4¹metoxi-benzaldehidet adagolunk, és 20 órán keresztül 22 C hõmérsékleten kevertetjük. Az elegyet kevés hígított metanolos sósavval semlegesítjük, bepároljuk, és a maradékot Kieselgéllel töltött oszlopon kromatográfiásan (diklór-metán/metanol 6:1) tisztítjuk. A kapott termék móltömege 422, (C 20 H 22 O 8 S), MS (ESI): 423 (M+H + ). 1
c) 3¹(4¹Metoxi-fenil)-1-[3¹(3,4,-trihidroxi-6-hidroxi- metil-tetrahidropirán-2-il-oxi)-tiofén-2¹il]-propan-1- on 100 mg 3¹(4¹metoxi-fenil)-1-[3¹(3,4,-trihidroxi-6- hidroxi-metil-tetrahidropirán-2-il-oxi)-tiofén-2¹il]-propenon 10 ml etanolban felvett oldatát mintegy 20 mg % palládium/szén jelenlétében egy rázóedényben enyhe túlnyomás mellett hidrogénezzük (mintegy 4 óra, VRK kontroll). A katalizátort kiszûrjük, bepároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiásan (SiO 2, diklór-metán/metanol 6:1) tisztítjuk. A kapott termék móltömege 424, (C 20 H 24 O 8 S), MS (ESI): 447 (M+Na + ). 1 20 A fent ismertetett szintézis-sorozatban az ¹D-acetobróm-glükózt ecetsav-4,-diacetoxi-6-acetoxi-metil- 2-bróm-tetrahidropirán-3-il-észterként alkalmazzuk. Így az 1. példa szerinti glükozidot ¹D-glüko-formában kapjuk. Ugyanez érvényes a következõ példákra is. Ha ¹D-acetobróm-galaktózt alkalmazunk, akkor a glikozidot ¹galakto-formában kapjuk, ha ¹D-acetobrómmallózt alkalmazunk, akkor a glikozidot ¹D-allo-formában kapjuk, vagy ha ¹D-acetobróm-mannózt alkalmazunk, akkor a glikozidot ¹D-manno-formában kapjuk. Az 1. példában ismertetett szintézissorozattal állíthatók elõ a következõ 2 6. példa szerinti vegyületek. Példa száma A Ar MS vagy LC/MS 2. OK 3. OK 4. OK. OK 6. OK 16
7. példa 8. példa 10 1 2-Hidroxi-metil-6-[2¹(4¹metoxi-benzil)-tiofén-3-iloxi]-tetrahidropirán-3,4,-triol (4¹Metoxi-fenil)-[3¹(3,4,-trihidroxi-6-hidroxi-metiltetrahidropirán-2-il-oxi)-tiofén-2¹il]-metanon 2 30 a) (4¹Metoxi-fenil)-(3¹metoxi-tiofén-2¹il)-metanon 2,3 g 3¹metoxi-tiofén és 3,4 g 4¹metoxi-benzoil-klorid 0 ml diklór-metánban felvett oldatához jeges hûtés mellett 2,7 ml ón¹tetrakloridot adagolunk. Az elegyet egy éjszakán keresztül szobahõmérsékleten kevertetjük. A feldolgozáshoz 7 ml 2 N sósavval elegyítjük, és diklór-metánnal háromszor kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat egyenként 2 2 N nátrium-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a nyersterméket oszlopkromatográfiásan (SiO 2, etil-acetát/n¹heptán 1:2) tisztítjuk. A kapott termék móltömege 248,3 (C 13 H 12 O 3 S), MS (Cl): 249 (M+H + ). 40 b) (3¹Hidroxi-tiofén-2¹il)-(4¹metoxi-fenil)-metanon 993 mg (4¹metoxi-fenil)-(3¹metoxi-tiofén-2¹il)-metanont 20 ml száraz diklór-metánban oldunk, és 7 ml bórtribromid-dimetil-szulfid komplexszel elegyítjük. Az elegyet a reakció befejezõdéséig szobahõmérsékleten kevertetjük (VRK kontroll). Ezután vízre öntjük, és diklórmetánnal többször kirázzuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiásan (SiO 2, etil-acetát/n¹heptán 1:4) tisztítjuk. A kapott termék móltömege 234,3 (C 12 H 10 O 3 S), MS (Cl): 23 (M+H + ). c) (4¹Metoxi-fenil)-[3¹(3,4,-trihidroxi-6-hidroxi- metil-tetrahidropirán-2-il-oxi)-tiofén-2¹il]- metanon=8. példa 2,8 g (3¹hidroxi-tiofén-2¹il)-(4¹metoxi-fenil)-metanont 30 ml diklór-metánban oldunk, és 12,64 g ecet- sav-3,4,-triacetoxi-6-bróm-tetrahidropirán-2-il-metil- észterrel, 1,4 g kálium-karbonáttal, 3,6 g benzil-tributil-ammónium-kloriddal és végül 3 ml vízzel elegyítjük. Az elegyet 20 órán keresztül szobahõmérsékleten intenzíven kevertetjük. A reakció befejezõdése után 17
szûrjük, bepároljuk, és a maradékot SiO 2 felett etil-acetát/heptán 1:2 eleggyel szûrjük. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot mintegy 300 ml metanolban felvesszük, 3 ml 1 N metanolos NaOCH 3 -oldattal elegyítjük, és 1 órán keresztül szobahõmérsékleten kevertetjük. Ezután 7%¹os metanolos sósavval (mintegy 3 ml) semlegesítjük, mintegy 100 ml diklór-metán/metanol/koncentrált ammónia 30::0,1 futtatószer elegyet adagolunk hozzá, és percen keresztül kevertetjük. Ezután bepároljuk, a maradékot ugyanebben a futtatószer elegyben felvesszük, és az oldhatatlan sót eltávolítjuk. Kieselgélen végzett kromatografálás után a kapott termék móltömege 396,42 (C 18 H 20 O 8 S), MS (ESI): 397 (M+H + ), 23 (M+H + -glük.). d) 2¹Hidroxi-metil-6-[2¹(4¹metoxi-benzil)-tiofén-3-iloxi]-tetrahidropirán-3,4,-triol=7. példa 4,1 g (4¹metoxi-fenil)-[3¹(3,4,-trihidroxi-6-hidroximetil-tetrahidropirán-2-il-oxi)-tiofén-2¹il]-metanont 200 ml tetrahidrofuránban és 20 ml metanolban oldunk, és 00 mg nátrium-bór-hidridet adagolunk hozzá. Teljes átalakulás után (VRK kontroll, diklór-metán/metanol/koncentrált ammónia 30::1, mintegy 30 perc) vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Így 2¹{2¹[hidroxi-(4¹metoxi-fe- nil)-metil]-tiofén-3-il-oxi}-6-hidroxi-metil-tetrahidropirán- 3,4,-triolt kapunk nyerstermék formájában, amely Kieselgélen szûrve tisztítható. 2 30 A teljes mennyiséget mintegy 800 ml száraz etanolban oldjuk, és az oldatot egy rázókészülékben argonnal telítjük. Száraz palládium/szén katalizátort adunk hozzá, és az elegyet intenzív rázás mellett 6¹7 órán keresztül 22 C hõmérsékleten és normál nyomáson hidrogénezzük. A reakció befejezõdése után szûrõrétegen szûrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan (SiO 2, diklór-metán/metanol 9:1) tisztítjuk. (A VRK lemezeket 10% kénsavval futtatjuk.) A kapott termék móltömege 382,44 (C 18 H 22 O 7 S), MS (ESI): 383 (M+H + ), 221 (M+H + -glük.). Ez a vegyület alternatív módon elõállítható a következõ módon: 226 mg ecetsav-3,4,-triacetoxi-6-[2¹(4¹metoxibenzil)-tiofén-3-il-oxi]-tetrahidropirán-2-il-metil-észtert 4 ml acetonitrilben oldunk, és jeges fürdõn 0 C hõmérsékletre hûtjük. Az oldathoz 0,3 ml trimetil-klór-szilánt és 11 mg nátrium-ciano-bór-hidridet adagolunk, a jeges fürdõt eltávolítjuk, és az elegyet 2 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet 30 ml diklór-metánnal hígítjuk, celitrétegen szûrjük, és a szerves fázist 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 20 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan (SiO 2, etil-acetát/n¹heptán 1:2) tisztítjuk. A nyersterméket metanolban felvesszük, és 1 ml nátrium-metanolát-oldattal (10 mg/ml metanolban) elegyítjük. Az oldatot 18 órán keresztül 22 C hõmérsékleten kevertetjük, Amberlyst 1 gyantával (H + -forma) elegyítjük, 10 ml metanollal hígítjuk, és szûrjük. A maradékot 20 ml metanollal mossuk, a szerves fázist bepároljuk, és a maradékot Kieselgélen kromatografáljuk. Így 120 mg terméket kapunk, melynek móltömege 382,44 (C 18 H 22 O 7 S), MS (ESI): 400 (M+NH 4 + ). 18
(3¹Metoxi-tiofén-2¹il)-(4¹nitro-fenil)-metanon elõállítása: 1 20 0, ml 3¹metoxi-tiofént 0 ml diklór-metánban oldunk. Ehhez 968 mg 4¹nitro-benzoil-kloridot adagolunk, és a reakcióelegyet jeges fürdõn 0 C hõmérsékletre hûtjük. Ezután 696 mg alumínium-trikloridot adagolunk hozzá, és az elegyet 4 órán keresztül 0 C hõmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet 100 ml jeges vízre öntjük, 1 percen keresztül kevertetjük, és 100 ml diklór-metánnal elegyítjük. A szerves fázist elválasztjuk 0 ml 0, mol/l nátrium-hidroxid-oldattal és 0 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Ezután a kapott elegyet oszlopkromatográfiásan (SiO 2, etil-acetát/n¹heptán) tisztítjuk. A kapott termék móltömege 263,27 (C 12 H 9 NO 4 S); MS (Cl): 264,2 (M+H + ). A (3¹metoxi-tiofén-2¹il)-(4¹nitro-fenil)-metanont ezután például a 7. példában leírt módon 16. példa szerinti anyaggá alakítjuk. Ugyanezzel a szintézissorozattal állíthatók elõ a következõ 9 34. példa szerinti vegyületek. Példa száma A Ar MS vagy LC/MS 9. CH 2 OK 10. CHOH OK 11. CH 2 OK 12. CH 2 OK 13. CH 2 OK 19
HU 004 931 T2 Táblázat (folytatás) Példa száma A Ar MS vagy LC/MS 14. CH 2 OK 1. CH 2 OK 16. CH 2 OK 17. CH 2 OK 18. CH 2 OK 19. CH 2 OK 20. CH 2 OK 21. CH 2 OK 22. CH 2 OK 23. CH 2 OK 24. CH 2 OK 20