(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Átírás

1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP A (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP B (1) Int. Cl.: C07D /12 ( ) A61K 31/49 ( ) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO PCT/EP 04/00231 () Elsõbbségi adatok: DE (72) Feltalálók: SCHIEMANN, Kai, Seeheim-Jugenheim (DE); BÖTTCHER, Henning, Darmstadt (DE); HEINRICH, Timo, Gross-Umstadt (DE); HÖLZEMANN, Günter, Seeheim-Jugenheim (DE); VAN AMSTERDAM, Christoph, 6429 Darmstadt (DE); BARTOSZYK, Gerd, Weiterstadt (DE); LEIBROCK, Joachim, Pfungstadt (DE); SEYFRIED, Christoph, Seeheim-Jugenheim (DE) (73) Jogosult: Merck Patent GmbH, Darmstadt (DE) (74) Képviselõ: Schläfer László, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Kromenon-indolok HU T2 A leírás terjedelme 16 oldal (ezen belül 3 lap ábra) Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

2 A találmány tárgyát képezik az I képletû kromenon-indol-származékok ahol R 1 jelentése H, OH, CN, Hal, CONHR, OB, CO 2 B, CF 3,NO 2,NR 2, NRCOR, NRCOOR, NRCONR 2, R 2 jelentése NR 2, NRCOR, NRCOOR, NRCONR 2, NO 2, NRSO 2 R 2, NRCSR, NRCSNR 2, R 3 jelentése H, OH, CN, Hal, CONHR, OB, CO 2 B, CF 3,NO 2,NR 2, NRCOR, NRCOOR, NRCONR 2, R jelentése egymástól függetlenül H, B, Het, Ar, A jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, egyszeresen vagy többszörösen telítetlen 2, 3, 4, vagy 6 szénatomos szénhidrogénlánc, B jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1, 2, 3, 4, vagy 6 szénatomos alkilcsoport, valamint ezek gyógyszerészetileg alkalmazható szolvátjai, sztereoizomer formái és sói és ezek tetszõleges arányú elegyei. A találmány feladata olyan új vegyületek kidolgozása, amelyek biológiailag jól hozzáférhetõk, és az agyban jelentõsen növelik a szerotoninszintet. Azt találtuk, hogy az I képletû vegyületek és ezek gyógyszerészetileg alkalmazható szolvátjai, sztereoizomer formái és sói értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Az I képletû vegyületek elõnyös hatást mutatnak a központi idegrendszerre, elsõsorban HT újbóli felvételt gátló és HT x agonista és/vagy antagonista hatással rendelkeznek, ahol a HT x alatt értjük aht 1A,HT 1D,HT 2A és/vagy HT 2C komponenseket. Hasonló szerkezetû vegyületeket ismertet a DE Megállapítottuk, hogy meghatározott kromenon-indol-származékok egy csoportja, éspedig azok, ahol R 2 jelentése NR 2, NRCOR, NRCOOR, NRCONR 2,NO 2, NRSO 2 R 2 NRCSR vagy NRCSNR 2, más kromenon-indolokkal összehasonlítva lényegesen jobb biológiai hozzáférhetõséget mutatnak, és/vagy az agyban lényegesen nagyobb szerotoninszintet váltanak ki (lásd 1., 2. és 3. ábra). Ezért a találmány szerinti vegyületek a fent említett bejelentés vonatkozásában kiválasztási találmánynak minõsülnek. A szerotonin újbóli felvételét gátló vegyületek elsõsorban antipszichotikumként, neuroleptikumként, antidepresszánsként, anxiolitikumként és/vagy antihipertonikumként alkalmazhatók. A vegyületek szerotoninagonista és ¹antagonista tulajdonságokat mutatnak. Ezek gátolják a tríciumozott szerotonin ligandumok kötõdését a hipokampális receptorokhoz [Cossery és munkatársai: European J. Pharmacol. 1 (1987), 143 ] és a szinaptoszomális szerotonin újbóli felvételt [Sherman és munkatársai: Life Sci. 23 (1978), ]. Ezenkívül változik a DOPA-akkumuláció a sztriátumban és az ¹HT-akkumuláció különbözõ agyi régiókban [Seyfried és munkatársai: European J. Pharmacol. 1, (I) (1989), 31 41]. Az ¹HT 1A -antagonista hatás in vitro kimutatható például tengerimalac ileum elektromosan indukált összehúzódásának 8¹OH-DPAT által kiváltott feloldása gátlásában [Fozard és Kilbinger: Br. J. Pharmacol. 86 (198) 1 P]. Ex vivo körülmények között ¹HT 1A -antagonisa hatás kimutatható a 8¹OH-DPAT által csökkentett ¹HTP-akkumuláció gátlásában [Seyfried és munkatársai: European J. Pharmacol. 1 (1989), 31 41] és az ultrahang vokalizációs tesztben 8¹OH-DPAT által kiváltott hatások antagonizálásában [DeVry, Psychpharmacol. 121 (199), 1 26]. A szerotonin újbóli felvételének gátlása ex vivo igazolásához felhasználható a szinaptoszomális felvétel gátlása [Wong és munkatársai: Neuropsychopharmacol. 8 (1993), 23 33] és a p¹klór-amfetamin-antagonizmus [Fuller és munkatársai: J. Pharmacol. Exp. Ther. 212 (1980), 1 119]. Ezenkívül fellépnek analgetikus és vérnyomáscsökkentõ hatások is. A vegyületek ezért felhasználhatók skizofrénia, felismerési hiány, félelemállapot, depresszió, émelygés, retardált diszkinéziák, a gyomor- és béltraktus zavarai, tanulási zavarok, korosodással járó emlékezetzavarok, pszichózisok kezelésére és kényszeres viselkedések (OCD) és étkezési zavarok (például bulimia) pozitív befolyásolására. Ezek hatnak a központi idegrendszerre, és elsõsorban kiegészítõ ¹HT 1A -agonista és ¹HT újbóli felvételt gátló hatással rendelkeznek. Ugyanígy felhasználhatók cerebrális infarktusos események (apoplexia cerebri), így gutaütés és cerebrális ischaemia következményeinek megelõzésére és kezelésére, valamint neuroleptikumok, valamint Morbus Parkinson extrapiramidális-motoros mellékhatásainak kezelésére. Az I képletû vegyületek ezért felhasználhatók mind az állatgyógyászatban, mind a humángyógyászatban a központi idegrendszer funkciós zavarai, valamint gyulladások kezelésére. Felhasználhatók cerebrális infarktusos események (apoplexia cerebri), így gutaütés és cerebrális ischaemia következményeinek megelõzésére és kezelésére, valamint neuroleptikumok, továbbá Morbus Parkinson extrapiramidális-motoros mellékhatásai kezelésére, Alzheimer-kór akut és szimptomatikus terápiájára, valamint amiotrófiás laterális szklerózis kezelésére. Ugyanígy terapeutikumként alkalmazhatók agyi és gerinctrauma kezelésére. Alkalmazhatók azonban anxiolitikum, antidepresszáns, antipszichotikum, neuroleptikum, antihipertonikum gyógyszerhatóanyagaként és/vagy kényszeres viselkedések, alvászavarok, retardált diszkinéziák, tanulási zavarok, korosodással járó emlékezetzavarok, étkezési zavarok, így bulimia és/vagy a szexuális funkciók zavarai pozitív befolyásolására. A találmány tárgyát képezik elõnyösen az olyan I képletû vegyületek, ahol R 1 jelentése CN vagy Hal, elõnyösen CN, és R, R 2,R 3, A és B jelentése a fent és alább az I képletû vegyületek ismertetésénél megadott. Elõnyösek továbbá azok az igénypont szerinti eljárás képletû vegyületek, ahol R 3 jelentése H, és R, R 1, R 2, A és B jelentése a fent és alább az I képletû vegyületek ismertetésénél megadott. 2

3 Elõnyösek továbbá azok az I képletû vegyületek, ahol R 2 jelentése NRCOR vagy NRCOOR, ahol R jelentése egymástól függetlenül H, B, Het vagy Ar, és R 1, R 3, A és B jelentése a fent és alább az I képletû vegyületek ismertetésénél megadott. Elõnyösek továbbá azok az I képletû vegyületek, ahol A jelentése (CH 2 ) m, ahol m értéke 2, 3, 4, vagy 6, elõnyösen 4, és R, R 1,R 2,R 3 és B jelentése a fent és alább az I képletû vegyületek ismertetésénél megadott. Különösen elõnyösek azok az I képletû vegyületek, ahol R 1 jelentése CN vagy Hal, elõnyösen CN, és R 3 jelentése H, és R, R 2, A és B jelentése a fent és alább az I képletû vegyületek ismertetésénél megadott. Különösen elõnyösek továbbá azok az I képletû vegyületek, ahol R 1 jelentése CN, R 3 jelentése H és A jelentése (CH 2 ) m, ahol m értéke 4, és R, R 2 és B jelentése a fent és alább az I képletû vegyületek ismertetésénél megadott. A különösen elõnyös megvalósítási formáknál az indolcsoport az ¹helyzetben, továbbá a 6¹ vagy 7¹helyzetben hordozza az R 1 csoportot. A jelen találmány különösen elõnyös megvalósítási formáinál az I képletû vegyületek a következõ Ia Ie képletek közül megválasztottak. a N-(6¹{4¹[4¹(¹Ciano-1H-indol-3¹il)-butil]-piperazin-1¹il}- 2-oxo-2H-kromen-3¹il)-metil-amid (HCl) (EMD ) b (6¹{4¹[4¹(¹Ciano-1H-indol-3¹il)-butil]-piperazin-1¹il)-2- oxo-2h-kromen-3¹il)-karbamidsav-etil-észter (EMD ) c N-(6¹{4¹[4¹(¹Ciano-1H-indol-3¹il)-butil]-piperazin-1¹il}- 2-oxo-2H-kromen-3¹il)-karbamidsav-metil-észter (EMD 4873) d N-(6¹{4¹[4¹(¹Ciano-1H-indol-3¹il)-butil]-piperazin-1¹il}- 2-oxo-2H-kromen-3¹il)-2,2-dimetil-propionamid (EMD ) e 3-{4¹[4¹(3¹Amino-2-oxo-2H-kromen-6¹il)-piperazin-1¹il]- butil}-1h-indol--karbonitril (HCl) (EMD ). A többször elõforduló csoportokra, így például az R vagy B csoportra érvényes, hogy ezek jelentése egymástól független. A B csoport jelentése alkilcsoport, amely 1, 2, 3, 4, vagy 6, elõnyösen 1, 2, 3 vagy 4 szénatomot tartalmaz. Az alkilcsoport jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, elõnyösen elágazás nélküli alkilcsoport, amely egyszeresen vagy többszörösen halogénatommal (Hal) szubsztituált, például perfluorozott lehet. Ha egy alkilcsoport halogénatommal szubsztituált, akkor elõnyösen az alkilcsoport szénatomjainak számától függõen 1, 2, 3, 4 vagy halogénatomot tartalmaz. Ha egy alkilcsoport halogénatommal szubsztituált, akkor elõnyösen az alkilcsoport szénatomjainak számától függõen 1, 2, 3, 4 vagy halogénatomot tartalmaz. Az alkilcsoportra ezért példaként említhetõ a metilcsoport, etilcsoport vagy izopropilcsoport, valamint n¹propil-csoport, n¹butil-csoport, szek-butil-csoport vagy terc-butil-csoport, továbbá pentilcsoport, 1¹, 2¹ vagy 3¹metil-butil-csoport, 1,1¹, 1,2- vagy 2,2-dimetilpropil-csoport, 1¹etil-propil-csoport, hexilcsoport, 1¹, 2¹, 3¹ vagy 4¹metil-pentil-csoport, 1,1¹, 1,2¹, 1,3¹, 2,2¹, 2,3- vagy 3,3-dimetil-butil-csoport, 1¹ vagy 2¹etil-butil-csoport, 1¹etil-1-metil-propil-csoport, 1¹etil-2-metil-propilcsoport, 1,1,2- vagy 1,2,2-trimetil-propil-csoport, továbbá fluor-metil-csoport, difluor-metil-csoport, trifluor-metil-csoport, 1,1,1-triklór-etil-csoport vagy pentafluor-etilcsoport. Az arilcsoport kifejezés jelentése szubsztituálatlan vagy egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált aromás mono¹, bi¹ vagy triciklusos szénhidrogéncsoport, így például egy benzolgyûrû vagy antracén¹, fenantrén- vagy naftalin-gyûrûrendszer. A megfelelõ 3

4 szubsztituensekre példaként említhetõ NO 2, F, Cl, Br, J, HO, H 2 N, R 3 HN, (R 3 ) 2 N, alkil-, alkil O, CF 3 O, alkil-co, aril, aril¹o, aril-co, aril- CONH, arilso 2, arilso 2 HN, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül 0 -ször fordulhatnak elõ. A Het jelentése szubsztituálatlan vagy egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált, telített, telítetlen vagy aromás mono¹, bi¹ vagy triciklusos heterociklusos csoport. Heteroatomként S, N vagy O egyszer háromszor fordulhat elõ. A megfelelõ szubsztituensekre példaként említhetõ NO 2, F, Cl, Br, J, HO, H 2 N, R 3 HN, (R 3 ) 2 N, alkil-, alkil O, CF 3 O, alkil-co, aril-, aril¹o, aril-co, aril-conh, arilso 2, aril- SO 2 HN, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül 0 -ször fordulhatnak elõ. A találmány tárgya továbbá eljárás I képletû vegyületek és ezek gyógyszerészetileg alkalmazható prodrug formái, származékai, szolvátjai, sztereoizomer formái és sói elõállítására, azzal jellemezve, hogy egy II képletû vegyületet II ahol R 2 és R 3 jelentése a fent és alább az I képletû vegyületek ismertetésénél megadott, egy III képletû vegyülettel reagáltatunk III ahol R 1 és A jelentése a fent és alább az I képletû vegyületek ismertetésénél megadott, és L jelentése Cl, Br, I, OH vagy reakcióképesen észterezett OH¹csoport vagy más, nukleofil módon könnyen szubsztituálható lehasadócsoport, így például 1 6 szénatomos alkilszulfonil-oxi-csoport (például metánszulfonil-oxi-csoport), vagy 6 szénatomos aril-szulfonil-oxi-csoport (például benzolszulfonil-oxi-csoport, p¹toluolszulfoniloxi-csoport, 1¹ vagy 2¹naftalinszulfonil-oxi-csoport), elõnyösen I. A jelen találmány tárgya továbbá eljárás az I képletû vegyületek és ezek gyógyszerészetileg alkalmazható prodrug formái, származékai, szolvátjai, sztereoizomer formái és sói elõállítására, azzal jellemezve, hogy egy Michael-analóg reakcióban egy IV képletû vegyületet IV ahol R 3 jelentése a fent és alább az I képletû vegyületek ismertetésénél megadott, és R 4 jelentése aminovédõcsoport vagy H, nitro-ecetsav-etil-észterrel és dietil-ammónium-kloriddal reagáltatva, és ezután a nitrocsoportot redukálva V képletû vegyületté alakítunk V és az V képletû vegyületet egy III képletû vegyülettel reagáltatjuk. Az I képletû vegyületek elõállítását egyéb szempontból az ismert módszerek szerint végezzük, így például Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York, vagy DE , melynek során az említett reakciók szempontjából ismert és alkalmas reakciókörülményeket alkalmazunk. Ennek során felhasználhatók önmagukban ismert, itt közelebbrõl nem említett változatok is. Az igényelt eljárás kiindulási anyagai adott esetben in situ is elõállíthatók oly módon, hogy ezeket a reakcióelegybõl nem izoláljuk, hanem azonnal tovább reagáltatjuk I képletû vegyületekké. A II képletû piperazinszármazékok nagyrészt ismertek. Amennyiben a kereskedelmi forgalomban nem beszerezhetõk vagy nem ismertek, akkor önmagukban ismert módszerekkel elõállíthatók. Elõállíthatók például bisz(2¹klór-etil)-amin vagy bisz(2¹klór-etil)-ammóniumklorid és aminoszubsztituált benzopiránvegyületek reakciójával. A III képletû indolszármazékok nagyrészt ismertek, és részben a kereskedelmi forgalomban beszerezhetõk. Emellett a vegyületek elektrofil vagy bizonyos esetekben akár nukleofil aromás szubsztitúcióval ismert vegyületekbõl elõállíthatók. Kiindulási anyagként elõnyösen alkalmazható egy megfelelõ indol-3-alkánsav (amely elõállítható egy Japp-Klingemann típusú Fischer-indol-szintézissel analóg módon, lásd például Böttcher és munkatársai: J. Med. Chem. 1992, 3, vagy Iyer és munkatársai: J. Chem. Soc. Perkin Trans. II 1973, ). A III képletû primer alkoholok, ahol L jelentése OH¹csoport, elõállíthatók például a megfelelõ karbonsavak vagy ezek észterei redukciójával. Tionil-koriddal, hidrogén-bromiddal, foszfor-tribromiddal vagy hasonló halogénezõvegyülettel kezelve a megfelelõ III képletû halogenideket kapjuk, ahol L jelentése halogénatom. A megfelelõ szulfonil-oxi-vegyületek elõállíthatók az alkoholokból megfelelõ szulfonsav-kloriddal reagáltatva. A III képletû jódvegyületek (L jelentése I) elõállíthatók például kálium-jodid és a hozzá tartozó p¹toluolszulfonsav-észter vagy megfelelõ klorid reakciójával. A IV képletû kiindulási anyagok részben ismertek. Amennyiben nem ismertek, akkor ismert módszerekkel elõállíthatók. 4

5 A II és III, valamint V és III képletû vegyületek reakciója az irodalomból aminok alkilezésére, illetve acilezésére ismert módszerek szerint játszódik le. Eljárhatunk úgy, hogy oldószer jelenléte nélkül a komponenseket egymással megolvasztjuk, adott esetben zárt csõben vagy autoklávban. Lehetséges azonban az is, hogy a vegyületeket egy indifferens oldószer jelenlétében reagáltatjuk. Oldószerként alkalmazhatók például szénhidrogének, így benzol, toluol, xilol; ketonok, így aceton, butanon; alkoholok, így metanol, etanol, izopropanol, N¹butanol; éterek, így tetrahidrofurán (THF) vagy dioxán; amidok, így dimetil-formamid (DMF) vagy N¹metil-pirrolidon; nitrilek, így acetonitril, és adott esetben ezen oldószerek egymással képzett elegyei vagy vízzel képzett elegyei. Elõnyös lehet egy savmegkötõ szer, például egy alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid, ¹karbonát vagy ¹hidrogén-karbonát vagy egy gyenge sav alkálifémekkel vagy alkáliföldfémekkel képzett más sója, elõnyösen kálium¹, nátrium- vagy kalciumsója vagy egy szerves bázis, így trietil-amin, dimetil-anilin, piridin vagy kinolin vagy a II képletû piperazinszármazék feleslegének alkalmazása. A reakcióidõ az alkalmazott körülményektõl függõen néhány perc és 14 nap közötti, a reakció-hõmérséklet mintegy 0 és 0 C, általában 20 és 1 C közötti. Adott esetben szükséges lehet, hogy a fenti reakciók megvalósítása elõtt a további meglévõ aminocsoportokat megfelelõ védõcsoportok bevitelével megvédjük az alkilezéstõl vagy acilezéstõl. Az amino-védõcsoport kifejezés általánosan ismert, és olyan csoportokra vonatkozik, amelyek alkalmasak arra, hogy egy aminocsoportot megvédjenek a kémiai reakcióktól, de könnyen eltávolíthatók, amikor a kívánt kémiai reakciót a molekula más részén megvalósítottuk. Mivel szakember számára az ilyen védõcsoportok, valamint ezek felvitelére és lehasítására alkalmas módszerek számos irodalmi forrásból és tankönyvbõl általánosan ismertek, ezen a helyen ebbe közelebbrõl nem megyünk bele. Lehetséges továbbá az is, hogy egy I képletû vegyület elõállításához egy elõterméket, amely hidrogénatomok helyett egy vagy több redukálható csoportot és/vagy egy vagy több további C C és/vagy C¹N kötést tartalmaz, redukálószerrel kezeljünk, elõnyösen 80 és +20 C közötti hõmérsékleten legalább egy inert oldószer jelenlétében. Redukálható (hidrogénatomra helyettesíthetõ) csoportként elõnyösen alkalmazható az oxigénatom egy karbonilcsoportban, hidroxilcsoportban, aril-szulfonil-oxi-csoportban (például p¹toluolszulfonil-oxi-csoportban), N¹benzolszulfonil-csoportban, N¹benzil-csoportban vagy O¹benzil-csoportban. Alapvetõen lehetséges az, hogy olyan vegyületeket, amelyek csak egy, vagy akár egymás mellett kettõ vagy több fent említett csoportot, illetve kiegészítõ kötést tartalmaznak, reduktív módon I képletû vegyületté alakítsunk; mellyel egyidejûleg a kiindulási anyagban jelen lévõ, I csoportba tartozó szubsztituensek is redukálhatók. Erre a célra elõnyösen naszcensz hidrogént vagy komplex fém-hidridet használunk, vagy Wolff Kishner-redukciót, valamint átmenetifém-katalizátoron hidrogéngázzal végzett redukciót alkalmazunk Ha redukálószerként naszcensz hidrogént használunk, akkor ez elõállítható például fémek enyhe savval vagy bázissal végzett kezelésével. Így például alkalmazható cink és alkálilúg vagy vas és ecetsav keveréke. Ugyanígy alkalmazható nátrium vagy más alkálifém alkoholban, így etanolban, izopropanolban, butanolban, amil- vagy izoamil-alkoholban vagy fenolban oldva. Alkalmazható továbbá egy alumínium-nikkel ötvözet lúgosvizes oldatban, adott esetben etanol adagolása mellett. Naszcensz hidrogén elõállítására megfelel továbbá nátrium- vagy alumínium-amalgám vizes-alkoholos vagy vizes oldatban. A reakció megvalósítható továbbá heterogén fázisban, melynek során elõnyösen egy vizes és egy benzolos vagy toluolos fázist használunk. Redukálószerként alkalmazhatók továbbá fém-hidrid komplexek, így LiAlH 4, NaBH 4, diizobutil-alumínium-hidrid vagy NaAl(OCH 2 CH 2 OCH 3 ) 2 H 2, továbbá diborán, kívánt esetben katalizátor, így BF 3, AlCl 3 vagy LiBr jelenlétében. Oldószerként itt alkalmazhatók elõnyösen az éterek, így dietil-éter, di¹n-butil-éter, THF, dioxán, diglim vagy 1,2-dimetoxi-etán, valamint szénhidrogének, így benzol. NaBH 4 alkalmazásával végzett redukcióhoz oldószerként alkalmasak elsõsorban az alkoholok, így metanol vagy etanol, valamint víz, továbbá vizes alkoholok. Az ilyen módszereknél a redukciót elõnyösen 80 és +0 C, elsõsorban mintegy 0 és mintegy 0 C közötti hõmérsékleten végezzük. Lehetséges továbbá az is, hogy bizonyos redukciókat H 2 -gáz alkalmazásával végzünk átmenetifém-katalizátor, így például Raney-nikkel vagy Pd jelenlétében. Ily módon például Cl, Br, I, SH vagy egyes esetekben akár OH¹csoport is hidrogénatommal helyettesíthetõ. Ugyanígy az V képletû vegyületben elõforduló NH 2 - csoport elõállítható nitrocsoportból Pd/H 2 jelenlétében metanolban végzett katalitikus hidrogénezéssel. Az egyébként az I képletnek megfelelõ, de egy vagy több H atom helyett egy vagy több szolvolizálható csoportot tartalmazó vegyületek I képletû vegyületekké szolvolizálhatók, elõnyösen hidrolizálhatók. Ezenkívül az I képletû vegyületek önmagukban ismert módszerekkel más I képletû vegyületekké alakíthatók. Az olyan I képletû vegyületek, ahol R 1 jelentése CONHR csoport, elõállíthatók megfelelõen szubsztituált I képletû vegyületek parciális hidrolízissel végzett derivatizálásával. Emellett lehetséges az, hogy a cianocsoporttal szubsztituált I képletû vegyületet elõször savvá hidrolizáljuk, és a savat primer vagy szekunder aminnal amidáljuk. A szabad karbonsav és az amin reakcióját elõnyösen a peptidszintézis körülményei között végezzük. Az ilyen reakció elõnyösen megvalósítható vízelvonó szer, például karbodiimid, így diciklohexil-karbodiimid vagy N¹(3¹dimetil-amino-propil)-N-etilkarbodiimid, valamint propánfoszfonsav-hidrid [lásd Angew. Chem. 92; 129 (1980)], difenil-foszforil-azid vagy 2¹etoxi-N-etoxi-karbonil-1,2-dihidrokolin jelenlétében inert oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, így diklór-metánban, éterben, így THF oldószerben vagy dioxánban, amidban, így DMF oldószerben vagy dimetil-acetamidban, nitrilben, így acetonitril-

6 ben mintegy és C közötti, elõnyösen 0 és C közötti hõmérsékleten. A sav, illetve az amid helyett használhatók az ilyen anyagok reakcióképes származékai is a reakcióban, például olyanok, amelyekben a reakcióképes csoportokat átmenetileg védõcsoportokkal blokkoljuk. A savak alkalmazhatók aktív észterek formájában is, amelyeket elõnyösen in situ képzünk, például 1¹hidroxi-benztriazol vagy N¹hidroxiszukcinimid hozzáadásával. Ezenkívül például a cianocsoporttal szubsztituált indolcsoportok karboxi-indolvagy karboxamido-indol-csoporttá hidrolizálhatók. Különösen elõnyös azonban a fordított mód, amikor vízhasítással amidokból kiindulva, például triklór-acetilklorid/et 3 N [Synthesis (2), 184 (198)] vagy POCl 3 [J. Org. Chem. 26, 03 (1961)] segítségével állítjuk elõ a nitrilt. A kapott I képletû bázis savval a megfelelõ savaddíciós sóvá alakítható. A reakcióhoz elõnyösek azok a savak, amelyek fiziológiailag alkalmazható sókat eredményeznek. Így például alkalmazhatók szervetlen savak, például kénsav, hidrogén-halogenidek, így hidrogén-klorid vagy hidrogén-bromid, foszforsav, így ortofoszforsav, salétromsav, szulfaminsav, továbbá szerves savak, egyenként alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos egy- vagy több-bázisú karbon¹, szulfon- vagy kénsavak, így például hangyasav, ecetsav, propionsav, pivalinsav, dietil-ecetsav, malonsav, borostyánkõsav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, tejsav, borkõsav, almasav, benzoesav, szalicilsav, 2¹fenil-propionsav, citromsav, glükonsav, aszkorbinsav, nikotinsav, izonikotinsav, metán- vagy etánszulfonsav, etándiszulfonsav, 2¹hidroxi-etánszulfonsav, benzolszulfonsav, p¹toluolszulfonsav, naftalinmono- és ¹diszulfonsav, lauril-kénsav. Az I képletû szabad bázis kívánt esetben a sóból felszabadítható erõs bázis, így nátrium- vagy káliumhidroxid, nátrium- vagy kálium-karbonát alkalmazásával, amennyiben a molekulában további savas csoportok nem fordulnak elõ. Minden olyan esetben, amikor az I képletû vegyület szabad savcsoportokkal rendelkezik, a bázissal végzett kezeléseknél szintén sóképzés érhetõ el. Bázisként alkalmazhatók alkálifém-hidroxidok, alkáliföldfém-hidroxidok vagy szerves bázisok primer, szekunder vagy tercier amin formájában. A találmány szerinti I képletû vegyületek farmakológiai tulajdonságait az alábbiak szerint vizsgáljuk. A biológiai hozzáférhetõséget egy, a farmakokinetika sok tankönyvében leírt standard eljárással határozzuk meg po. és iv. adagolás után mért AUC-érték (koncentráció/idõ görbe felületi integrálja) alapján. Az abszolút biológiai hozzáférhetõség meghatározásához az említett hatóanyag intravénás (iv.) és orális (po.) adagolás utáni plazmakoncentráció-lefutását Wistar-patkányokon (hím, N=3 állat/adagolás) mérjük. A következõ vizsgálati körülményeket választjuk: adagolás: iv. és po. dózis: iv. 0,2 mg/kg; po. 0, mg/kg vérvétel idõpontja a plazmakoncentráció meghatározásához: iv.: 0,1, 0,, 1, 2, 4, 6 és 24 óra po.: 0,2, 0,, 1, 2, 4, 6 és 24 óra A plazmakoncentráció mérését LC/MS/MS módszerrel végezzük. A plazmakoncentrációk alapján az AUC-értéket (area under the curve, illetve koncentráció/idõ görbe alatti terület) az úgynevezett trapézképlet alapján számoljuk. Az AUC-értékbõl a biológiai hozzáférhetõség a következõ képlettel számolható: Biológiai hozzáférhetõség [%]= =0 (AUC¹po.)/(AUC¹iv.)/(dózis¹iv./dózis¹po.) A mérés alapján a DE számú iratból ismert 3¹(4¹(4¹(2¹oxo-2H-1-benzopirán-6¹il)-1-piperazinil)-butil)-indol--karbonitril-vegyületre (EMD 13894) a biológiai hozzáférhetõség %. Ezzel ellentétben a (6¹{4¹[4¹(¹ciano-1H-indol-3¹il)-butil]-piperazin-1¹il}-2- oxo-2h-kromen-3¹il)-karbamidsav-etil-észter- (lásd Ib képlet; EMD ) vegyület biológiai hozzáférhetõsége lényegesen nagyobb, nevezetesen 20%. Az anyagoknak patkány in vivo kortikális szerotoninszintre gyakorolt hatásának vizsgálatához az agyba egy szemipermeábilis membránnal ellátott mikrodialízisszondát juttatunk be, és a cerebrospinális folyadék összetételéhez igazított oldatot áramoltatunk át rajta (ehhez lásd például Di Chiara: Trends Pharmacol. Sci. 11, , 1990). Az extracelluláris tér molekulái, így például a neurotranszmitter szerotonin, a koncentrációgradiensnek megfelelõen ezen a membránon keresztül a szonda belsejébe diffundálnak. Onnan a keringtetett árammal együtt egy gyûjtõedénybe jutnak. Az így nyert dializátumban ezután a szerotoninkoncentrációt egy nagy érzékenységû analízis módszerrel mérjük. A rendszeres idõközökben (például 20 perc) nyert frakciók ezek után a vizsgált transzmitter agyban mért koncentrációjának változását mutatják többórás idõtartamban. Elõször mérjük a szerotonin koncentrációját a dializátumban befolyásolás nélkül. Ezután adagoljuk a vizsgálandó anyagot, és összehasonlítjuk az anyag adagolása elõtti és utáni szerotoninkoncentrációkat. Mint az 1. ábrán látható, az EMD jelû vegyület (lásd Ia képlet) adagolása lényegesen nagyobb szerotoninszintet eredményez az agyban, mint a DE számú iratban ismertetett és összehasonlító anyagként alkalmazott 3¹(4¹(4¹(2¹oxo-2H-1- benzopirán-6¹il)-1-piperazinil)-butil)-indol--karbonitrilvegyület (EMD 13894) azonos koncentrációja (1 mg/kg ip.). Az EP B1 számú iratban ismertetett, és már klinikai vizsgálatok alatt lévõ Vilazodont (¹{4¹[4¹(¹ciano-3-indolil)-butil]-1-piperazinil}-benzofurán-2-karboxamid; EMD 68843) összehasonlító anyagként alkalmazzuk, mivel szintén HT újbóli felvételt gátló és HT x -agonista és/vagy ¹antagonista tulajdonságokkal rendelkezik. Ezzel a vegyülettel szemben is, amely a szerotonin koncentrációját az agyban összehasonlítható módon növeli, mint az EMD 13894, lényegesen nagyobb szerotoninszintet eredményez az agyban az EMD Mint a 2. ábrán látható, egy további I képletû találmány szerinti anyag, a 6

7 ¹{4¹[4¹(3¹amino-2-oxo-2H-kromen-6¹il)-piperazin-1¹il]- butil}-1h-indol--karbonitril (EMD , lásd Ie képlet) még nagyobb szerotoninszintet eredményez, mint az EMD és EMD összehasonlító anyagokat már meghaladó EMD A Vilazodon (EMD 68843) hatását lényegesen meghaladja továbbá a (6¹{4¹[4¹(¹ciano-1H-indol-3¹il)-butil]-piperazin-1¹il}-2- oxo-2h-kromén-3¹il)-karbamidsav-etil-észter (EMD , lásd Ib képlet) (lásd 3. ábra). Ezekbõl adódik, hogy a találmány szerinti I képletû vegyületek lényegesen meghaladják a DE és az EP B1 1 számú iratokban ismertetett vegyületeket a biológiai hozzáférhetõség és a szerotoninszintet növelõ, illetve a szerotonin újbóli felvételét gátló hatás vonatkozásában. A találmány tárgya továbbá az I képletû vegyületek és ezek gyógyszerészetileg alkalmazható prodrug formái, származékai, szolvátjai, sztereoizomer formái és sói és ezek tetszõleges arányú elegyei alkalmazása gyógyszerkészítmények elõállítására, elõnyösen nem kémiai úton. Ennek során ezek például egy szilárd, folyékony vagy félig folyékony hordozó- vagy segédanyaggal és adott esetben egy vagy több további hatóanyaggal kombinálva megfelelõ adagolási formává alakíthatók. A találmány tárgya továbbá készítmény, elõnyösen gyógyszerkészítmény, amely legalább egy I képletû vegyületet és/vagy ennek gyógyszerészetileg alkalmazható prodrug formáját, származékát, szolvátját, sztereoizomer formáját és sóját tartalmazza. Az ilyen készítmények gyógyszerként alkalmazhatók a humánés állatgyógyászat területén. Hordozóanyagként alkalmazhatók szerves és szervetlen anyagok, amelyek enterális (például orális), parenterális vagy topikális adagolásra alkalmasak, és az új vegyületekkel nem reagálnak. Példaként említhetõ a víz, növényi olaj, benzil-alkohol, polietilénglikol, zselatin, szénhidrát, így laktóz vagy keményítõ, magnézium-sztearát, talkum, vazelin. Enterális adagolásra alkalmasak különösen a tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok, szaftok, cseppek vagy szuppozitóriumok, parenterális adagolásra alkalmasak az oldatok, elõnyösen olajos vagy vizes oldatok, valamint szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok, topikális adagolásra alkalmasak a kenõcsök, krémek és púderkészítmények. Az új vegyületek ezenkívül liofilizálhatók, és a kapott liofilizátum felhasználható például injekciós készítmények elõállítására. A megadott készítmények sterilizálhatók és/vagy segédanyagokat, így csúsztatószereket, konzerválószereket, stabilizátorokat és/vagy nedvesítõszereket, emulgeátorokat, az ozmotikus nyomást befolyásoló sókat, pufferanyagokat, színezékeket, ízesítõszereket és/vagy aromaanyagokat tartalmazhatnak. Kívánt esetben tartalmazhatnak egy vagy több további hatóanyagot, például egy vagy több vitamint. Az I képletû vegyületek és ezek gyógyszerészetileg alkalmazható prodrug formái, származékai, szolvátjai, sztereoizomer formái és sói felhasználhatók az emberi vagy állati test terápiás kezelésére és betegségek ellen. Alkalmasak a központi idegrendszer betegségei kezelésére, melyekre példaként említhetõk a feszültségállapotok, depressziók, félelmi állapotok, skizofrénia, a gyomor- és béltraktus zavarai, émelygés, retardált diszkinéziák, Parkinson-kór és/vagy pszichózisok, valamint hipertónia kezelésénél (például ¹metil-dopa alkalmazásánál) jelentkezõ mellékhatások. A vegyületek felhasználhatók továbbá az endokrinológiában és a gineakológiában, például akromegália, hipogonadizmus, szekunder amenorrhoea, premenstruális szindróma, nem kívánt gyermekágyi tejelválasztás kezelésére, valamint cerebrális zavarok (például migrén) megelõzésére és kezelésére, és elõnyösen a geriátriában bizonyos ergot-alkaloidákkal hasonló módon. Különösen elõnyösen alkalmazhatók továbbá cerebrális infarktus események (apoplexia cerebri), így gutaütés és cerebrális ischaemia következményeinek kezelésére és agyi és gerinctrauma kezelésére. Különösen elõnyösen alkalmazhatók azonban anxiolitikum, antidepresszáns, antipszichotikum, neuroleptikum, antihipertonikum gyógyszerkészítmények hatóanyagaként és/vagy kényszeres viselkedések (OCD), alvási zavarok, retardált diszkinéziák, tanulási zavarok, korosodással járó emlékezetzavarok, étkezési zavarok, így bulimia és/vagy szexuális funkciók zavarai befolyásolására. Ennek során a találmány szerinti vegyületeket általában a kereskedelemben kapható készítményekkel (például Citalopram és Fluoxetine) analóg módon adagoljuk, elõnyösen dózisegységenként mintegy 0,2 és 00 mg közötti, különösen elõnyösen 0,2 és 0 mg közötti dózisokban. A napi dózis elõnyösen mintegy 0,001 és mg/kg testtömeg közötti. Az alacsonyabb dózisok értéke mintegy 0,2 és 00 mg közötti, elõnyösen 0,2 és 0 mg közötti dózisegységenként. Az alacsony dózisokat (dózisegységenként mintegy 0,2 1 mg, mintegy 0,001 0,00 mg/kg testtömeg) elõnyösen migrén elleni szerként történõ alkalmazáskor használjuk, míg más indikációk esetén dózisegységenként a és 0 mg közötti dózisok elõnyösek. A meghatározott betegekre vonatkozó speciális dózisok értéke azonban különbözõ faktoroktól függ, melyekre példaként említhetõ az alkalmazott speciális vegyület hatékonysága, a kezelt beteg kora, testtömege, általános egészségügyi állapota, neme, táplálkozása, az adagolás gyakorisága és módja, a kiválasztás sebessége, a hatóanyag-kombináció és a kezelt betegség súlyossága. Elõnyös az orális adagolás. Ábrák 1. ábra: Szerotoninkoncentráció (¹hidroxi-triptamin, ¹HT) idõbeli lefutása dializátumban EMD 13894, EMD és EMD adagolása (ip.) elõtt és után (mindenkori koncentráció: 1 mg/kg testtömeg). 2. ábra: Szerotoninkoncentráció (¹hidroxi-triptamin, ¹HT) idõbeli lefutása dializátumban EMD és EMD adagolása (ip.) elõtt és után (egyenként 1,3 mg/kg testtömeg). 7

8 3. ábra: Szerotoninkoncentráció (¹hidroxi-triptamin, ¹HT) idõbeli lefutása dializátumban 0,3 mg/kg testtömeg, illetve 1,0 mg/kg testtömeg EMD adagolása (ip.) elõtt és után Vilazodonnal (EMD 68843, 1 mg/kg testtömeg) összehasonlítva. Példák 1. példa N-(6¹{4¹[4¹(¹Ciano-1H-indol-3¹il)-butil]-piperazin- 1¹il}-2-oxo-2H-kromén-3¹il)-metil-amid elõállítása a) ,0 g (91,7 mmol) 1 vegyületet klór-benzolban (0 ml) felveszünk, 16,4 g (91,7 mmol) bisz(2¹klór-etil)- ammónium-kloridot és 12,7 g mg (92,0 mmol) káliumkarbonátot adagolunk hozzá, és 4 napon keresztül b) 20 visszafolyatás közben forraljuk. A maradékot szûrjük, sok vízzel mossuk, és vákuumszekrényben szárítjuk. Kitermelés: 14 g színtelen, szilárd anyag (2). [M+H] (HPLC¹MS). 3 4 c) 3 A 3 vegyületet (0 g, 0,6 mol) 00 ml acetonban (száraz) oldjuk, és nátrium-jodidot (80 g, 3,87 mol) keverünk hozzá. A szuszpenziót szobahõmérsékleten kevertetjük. 118 óra elteltével további 18 g nátrium-jodidot (0,12 mol) adagolunk hozzá, és szobahõmérsékleten további 3 napon keresztül kevertetjük. A szuszpenziót leszûrjük, acetonnal (száraz) mossuk, és 0 g nátriumjodidot (morzsolt) adagolunk hozzá, és szobahõmérsékleten kevertetjük. 24 óra elteltével további 0 g nátrium-jodidot (morzsolt) adagolunk hozzá, és további 72 órán keresztül kevertetjük. Ezután ismét 0 g nátrium-jodidot (morzsolt) adagolunk hozzá, és további napon keresztül kevertetjük. A szuszpenziót leszûrjük, acetonnal alaposan átmossuk, a leszûrt anyagot eldobjuk, és a szûrletet bepároljuk. A maradékot vízzel elkeverjük, és etil-acetáttal kirázzuk. Az etil-acetátos oldatot szárítjuk, szûrjük, és bepároljuk. A maradékot 0 ml petroléter és 200 ml dietil-éter elegyben elkeverjük, és leszûrjük. A leszûrt anyagot 0 ml hideg dietil-éterrel mossuk, és a kristályokat levegõn szárítjuk. Kitermelés: 184 g barnás kristály (4). [M+H] + 32 (HPLC¹MS) ,4 g (43,0 mmol) 2 vegyületet N¹metilpirrolidonban (0 ml) felveszünk, 13,9 g (43,0 mmol) 4 vegyületet és 11,1 g (8,8 mmol) diizopropil-dietilamint adagolunk hozzá, és 3 napon keresztül 1 C hõmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük, és a kivált barnás csapadékot szûrjük. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (etil-acetát/meoh 9:1), és a közel tiszta frakciót terc-butil-metilészter/hexán elegybõl átkristályosítjuk. A szilárd anyagot a szokásos módon hidrokloridsóvá alakítjuk. Kitermelés: 3,8 g színtelen, szilárd anyag, HCl¹só (). [M+H] (HPLC¹MS). 8

9 2. példa N-(6¹{4¹[4¹(¹Ciano-1H-indol-3¹il)-butil]-piperazin- 1¹il}-2-oxo-2H-kromén-3¹il)-etil-amid elõállítása a) A 6 vegyületet (20,0 g, 6,1 mmol) nitro-ecetsavetil-észterrel (9,00 ml, 78,3 mmol) és dietil-ammónium-kloriddal (8,8 g, 78,3 mmol) toluolban (00 ml) 3 napon keresztül vízleválasztón melegítjük. A lehûlt reakcióelegyet vízzel mossuk, szárítjuk, a szárítószert b) 6 7 kiszûrjük, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (etil-acetát/ciklohexán). Kitermelés: 13,2 g sárgás, szilárd anyag (7). [M+H] + 376, [M ] (HPLC¹MS). c) 77 8 A 7 vegyületet (3,00 g, 7,99 mmol) MeOH oldószerben (0 ml) oldjuk, % Pd/C katalizátort (1 g) adunk hozzá, és 24 órán keresztül hidrogénatmoszférában kevertetjük. A katalizátort kiszûrjük, és a szûrletet szárazra pároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (etil-acetát/metanol). Kitermelés: 1,0 g barnás, szilárd anyag (8). [M+H] + 346, [M ] (HPLC¹MS). A 8 vegyületet (37 mg, 1,09 mmol) diklór-metánban ( ml) oldjuk, piridint (0,11 ml, 1,1 mmol) adagolunk hozzá, és 0 C hõmérsékletre hûtjük. Ezen a hõmérsékleten etil-klór-formiátot (141 mg, 1, mmol) csepegtetünk hozzá, és egy éjszakán keresztül szobahõmérsékleten kevertetjük. Az elegyet bepároljuk, és oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (etil-acetát/ciklohexán 1:1). d) Kitermelés: 320 mg színtelen, szilárd anyag. [M+H] + 418, [M ] (HPLC¹MS). Az így elõállított anyagot telített etanolos HCl-oldattal ( ml) percen keresztül szobahõmérsékleten kevertetjük, majd az oldószert eltávolítjuk. Kitermelés: 270 mg színtelen, szilárd anyag, di¹hcl¹só (9). [M+H] + 3 (HPLC¹MS)

10 3. példa N-(6¹{4¹[4¹(¹Ciano-1H-indol-3¹il)-butil]-piperazin- 1¹il}-2-oxo-2H-kromen-3¹il)-amin elõállítása a) A 9 vegyületet (200 mg, 0,1 mmol), a 4 vegyületet (lásd 1. példa; 166 mg, 0,1 mmol) és diizopropil-etilamint (0,26 ml, 1,3 mmol) acetonitrilben ( ml) 18 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (etil-acetát/metanol). A szilárd anyagot a szokásos módon hidrokloridsóvá alakítjuk. Kitermelés: 70 mg színtelen, szilárd anyag, HCl¹só (). [M+H] + 14 (HPLC¹MS) A 8 vegyületet a 2. példa a) és b) lépésével analóg módon állítjuk elõ. Ezután a 8 vegyületet (1,00 g, 2,90 mmol) telített etanolos HCl-oldatban ( ml) percen keresztül szobahõmérsékleten kevertetjük, majd az oldószert eltávolítjuk. Kitermelés: 880 mg színtelen, szilárd anyag, di¹hcl¹só (8). [M+H] (HPLC¹MS). Az így kapott 8 vegyületet (0 mg, 0,16 mmol) 4 vegyülettel (77 mg, 0,24 mmol) és diizopropil-etil-aminnal (0,08 ml, 0,47 mmol) acetonitrilben (2 ml) 18 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (etil-acetát/metanol). A szilárd anyagot a szokásos módon hidrokloridsóvá alakítjuk. Kitermelés: 2 mg színtelen, szilárd anyag, HCl¹só (11). [M+H] (HPLC¹MS). A) példa: Szuppozitórium 20 g I képletû hatóanyag és 0 g szójalecitin és g kakaóvaj keverékét megolvasztjuk, formákba öntjük, és hagyjuk kihûlni. Minden szuppozitórium 20 mg hatóanyagot tartalmaz. B) példa: Oldat 1 g I képletû hatóanyagot 9,39 g NaH 2 PO 4 2 H 2 O, 28,48 g NaH 2 PO 4 12 H 2 O és 0,1 g benzalkónium-klorid komponensekkel 9 ml kétszer desztillált vízben oldunk. Az oldatot ph 6,8 értékre állítjuk, 1 l térfogatra töltjük, és besugárzással sterilizáljuk. A kapott oldat szemcsepp formájában alkalmazható. C) példa: Kenõcs 00 mg I képletû hatóanyagot elkeverünk 99, g vazelinnel aszeptikus körülmények között D) példa: Tabletták 1 kg I képletû hatóanyag, 4 kg laktóz, 1,2 kg burgonyakeményítõ, 0,2 kg talkum és 0,1 kg magnéziumsztearát keverékét a szokásos módon tablettákká préseljük úgy, hogy minden tabletta mg hatóanyagot tartalmazzon. E) példa: Drazsék A D) példával analóg módon tablettákat préselünk, amelyeket ezután a szokásos módon szacharózból, burgonyakeményítõbõl, talkumból, tragantból és színezékbõl álló bevonattal látunk el. F) példa: Kapszulák 2 kg I képletû hatóanyagot a szokásos módon keményzselatin-kapszulákba töltünk úgy, hogy minden kapszula 20 mg hatóanyagot tartalmazzon. G) példa: Ampullák 1 kg I képletû hatóanyag l kétszer desztillált vízben felvett oldatát ampullákba töltjük, aszeptikus körülmények között liofilizáljuk, és sterilen lezárjuk. Minden ampulla mg hatóanyagot tartalmaz. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. I képletû vegyületek (I) ahol R 1 jelentése H, OH, CN, Hal, CONHR, OB, CO 2 B, CF 3,NO 2,NR 2, NRCOR, NRCOOR, NRCONR 2, R 2 jelentése NR 2, NRCOR, NRCOOR, NRCONR 2, NO 2, NRSO 2 R 2, NRCSR, NRCSNR 2, R 3 jelentése H, OH, CN, Hal, CONHR, OB, CO 2 B, CF 3,NO 2,NR 2, NRCOR, NRCOOR, NRCONR 2, R jelentése egymástól függetlenül H, B, Het, Ar,

11 Het jelentése szubsztituálatlan vagy egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált, telített, telítetlen vagy aromás mono¹, bi¹ vagy triciklusos heterociklusos csoport, ahol a megfelelõ heteroatom S, N vagy O, és egyszer háromszor fordulhat elõ, ahol a szubsztituens NO 2, F, Cl, Br, J, HO, H 2 N, R 3 HN, (R 3 ) 2 N, alkil¹, alkil¹o, CF 3 ¹O, alkil-co, aril¹, aril¹o, aril-co, aril-conh, arilso 2, aril- SO 2 HN, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül 0 -ször fordulhatnak elõ, Ar jelentése szubsztituálatlan vagy egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált aromás mono¹, bi¹ vagy triciklusos szénhidrogéncsoport, ahol a szubsztituensek NO 2, F, Cl, Br, J, HO, H 2 N, R 3 HN, (R 3 ) 2 N, alkil¹, alkil¹o, CF 3 ¹O, alkil-co, aril¹, aril¹o, aril-co, aril-conh, arilso 2, aril- SO 2 HN, és a szubsztituensek egymástól függetlenül 0 -ször fordulhatnak elõ, A jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, egyszeresen vagy többszörösen telítetlen 2, 3, 4, vagy 6 szénatomos szénhidrogénlánc, B jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1, 2, 3, 4, vagy 6 szénatomos alkilcsoport, valamint ezek gyógyszerészetileg alkalmazható szolvátjai, sztereoizomer formái és sói és ezek tetszõleges arányú elegyei. 2. Az 1. igénypont szerinti I képletû vegyületek, azzal jellemezve, hogy R 1 jelentése CN vagy Hal, elõnyösen CN. 3. Az 1. és/vagy 2. igénypont szerinti I képletû vegyületek, azzal jellemezve, hogy R 3 jelentése H. 4. Az 1 3. igénypontok közül egy vagy több szerinti I képletû vegyületek, azzal jellemezve, hogy R 2 jelentése NRCOR vagy NRCOOR.. Az 1 4. igénypontok közül egy vagy több szerinti I képletû vegyületek, azzal jellemezve, hogy A jelentése (CH 2 ) m, ahol m értéke 2, 3, 4, vagy 6, elõnyösen Az 1. igénypontok közül egy vagy több szerinti I képletû vegyületek, azzal jellemezve, hogy R 1 jelentése CN vagy Hal, elõnyösen CN, és R 3 jelentése H. 7. Az 1 6. igénypontok közül egy vagy több szerinti I képletû vegyületek, azzal jellemezve, hogy R 1 jelentése CN, R 3 jelentése H és A jelentése (CH 2 ) m, ahol m értéke Az 1 7. igénypontok közül egy vagy több szerinti I képletû vegyületek, azzal jellemezve, hogy az R 1 csoport az indolcsoport ¹helyzetében áll. 9. I képletû vegyületek az alábbi csoportból megválasztva: N¹(6¹{4¹[4¹(¹ciano-1H-indol-3¹il)-butil]-piperazin-1¹il}- 2-oxo-2H-kromen-3¹il)-metil-amid, (6¹{4¹[4¹(¹ciano-1H-indol-3¹il)-butil]-piperazin-1¹il)-2- oxo-2h-kromen-3¹il)-karbamidsav-etil-észter, N¹(6¹{4¹[4¹(¹ciano-1H-indol-3¹il)-butil]-piperazin-1¹il}- 2-oxo-2H-kromen-3¹il)-karbamidsav-metil-észter, N¹(6¹{4¹[4¹(¹ciano-1H-indoI-3¹il)-butil]-piperazin-1¹il}- 2-oxo-2H-kromen-3¹il)-2,2-dimetil-propionamid, 3¹{4¹[4¹(3¹amino-2-oxo-2H-kromen-6¹il)-piperazin-1¹il]- butil}-1h-indol--karbonitril, valamint ezek gyógyszerészetileg alkalmazható prodrug formái, származékai, szolvátjai, sztereoizomer formái és sói.. Eljárás az 1 9. igénypontok bármelyike szerinti I képletû vegyületek elõállítására, azzal jellemezve, hogy egy II képletû vegyületet (II) ahol R 2 és R 3 jelentése az 1. igénypontban megadott, egy III képletû vegyülettel reagáltatunk (III) ahol R 1 és A jelentése az 1. igénypontban megadott, és L jelentése Cl, Br, I, OH vagy reakcióképes észterezett OH¹csoport vagy más, nukleofil módon könnyen szubsztituálható lehasadócsoport. 11. Eljárás az 1 9. igénypontok közül egy vagy több szerinti I képletû vegyületek elõállítására, azzal jellemezve, hogy egy Michael-analóg reakcióban egy IV képletû vegyületet (IV) ahol R 3 jelentése az 1. igénypontban megadott, és R 4 jelentése amino-védõcsoport vagy H, nitro-ecetsav-etilészterrel és dietil-ammónium-kloriddal reagáltatva és ezután a nitrocsoportot redukálva V képletû vegyületté alakítunk (V) és az V képletû vegyületet egy III képletû vegyülettel reagáltatjuk. 12. Az 1 7. igénypontok közül egy vagy több szerinti I képletû vegyületek gyógyszerkészítményként. 13. Gyógyszerkészítmény, amely hatásos mennyiségben 1 9. igénypontok közül egy vagy több szerinti I képletû vegyületet tartalmaz adott esetben egy vagy,,, 11

12 több inert hordozóanyag, segédanyag és/vagy hígítóanyag mellett. 14. A 13. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy legalább egy további gyógyszerhatóanyagot tartalmaz.. Eljárás a 13. vagy 14. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény elõállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1 9. igénypontok közül egy vagy több szerinti I képletû vegyületet és adott esetben egy további gyógyszerhatóanyagot nem kémiai úton egy vagy több inert hordozóanyagba és/vagy hígítóanyagba bedolgozunk. 16. Az 1 9. igénypontok közül egy vagy több szerinti I képletû vegyületek alkalmazása az alábbi csoportból megválasztott betegségek megelõzésére és/vagy kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény elõállítására: depresszió, gutaütés, cerebrális ischaemia, neuroleptikumok, valamint Morbus Parkinson extrapiramidális-motorikus mellékhatásai, Alzheimer-kór, amiotrópiás laterális szklerózis, agyi és gerinctrauma, kényszeres viselkedés, alvási zavarok, retardált diszkinéziák, tanulási zavarok, korosodással járó emlékezetzavarok, étkezési zavarok, így bulimia és/vagy a szexuális funkciók zavarai. 17. Gyógyszerkészlet, amely elkülönített csomagolásokban tartalmaz a) az 1 9. igénypontok közül egy vagy több szerinti I képletû vegyület hatásos mennyiségét, és b) egy további gyógyszerhatóanyag hatásos mennyiségét. 12

13 HU T2 Int. Cl.: C07D /12 13

14 HU T2 Int. Cl.: C07D /12 14

15 HU T2 Int. Cl.: C07D /12

16 Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Szabó Richárd osztályvezetõ Windor Bt., Budapest