KÖRÖMGOMBÁSODÁS (ONYCHOMYCOSIS) Semmelweis Egyetem ÁOK, Bõr-, Nemikórtani és Bõronkológiai Klinika Munkacsoportja 1. Definíció Krónikus, a körömlemezt lassan károsító gombás fertõzés a kéz- és/vagy lábujjak körmein. Az onychomycosis fertõzéses eredetû megbetegedés, nem gyógyul magától, kiindulópontja lehet további gombás bõrfertõzésnek, ezért amennyiben nincs ellenjavallata, kezelni kell. Leggyakoribb kórokozó a Trichophyton rubrum, mely mintegy 84%-ban felelõs a bõrgyógyászati gombás fertõzésekért. Csak a dermatophytonok által okozott körömgombásodást hívjuk tinea unguiumnak. A fonalas gombák mellett penészgombák, mint pl. Scopulariopsis brevicaulis vagy Aspergillus-fajok, is okozhatnak körömgombásodást. Az onychomycosis kialakulásában hajlamosító tényezõk is szerepet játszanak, leggyakrabban angiopathiák, perifériás neuropátiák, túl szoros cipõk viselése, a lábboltozat statikai hibái, ismételt traumák (sport), diabetes mellitus és egyéb anyagcserezavarok. A klinikusnak ismernie kell az onychomycosis különbözõ formáit, a gombavizsgálat szükségességét és a terápiás lehetõségek közül a megfelelõ szer kiválasztását. DISTALIS-LATERÁLIS SUBUNGUALIS ONYCHOMYCOSIS A leggyakoribb forma; a környezõ bõrbõl kiindulva a kórokozó a hyponychyiumon át a körömlemez alá jut, és innen terjed lassan, proximalisan a mátrixba. A folyamat elõrehaladtával a köröm alatt ún. subungualis hyperkeratosis képzõdik, a körömlemez megemelkedik, sárgásan elszínezõdik. PROXIMALIS SUBUNGUALIS ONYCHOMYCOSIS Lényegesen ritkább forma, a fertõzés a proximalis körömredõ bõrén keresztül a kutikulánál kezdõdik, majd az eponychiumon át (a proximalis körömredõ alsó felének a hámja) terjed. A körömágyból a fertõzés a körömlemezbe jutva distalisan terjed tovább. LEUKONYCHIA TRICHOPHYTICA Fehér, superficialis onychomycosis, mely elsõsorban a lábujjakon fordul elõ, a leggyakoribb kórokozó a Trichophyton mentagrophytes var. interdigitale. Ilyen esetekben a gombaelemek a körömlemez felsõ rétegeiben találhatók. TOTÁL DISZTRÓFIÁS ONYCHOMYCOSIS A totál disztrófiás onychomycosis klasszikus esetben a krónikus mukokután candidosisban szenvedõ betegeknél észlelhetõ, a háttérben veleszületett immundefektus áll. A mindennapos klinikai gyakorlatban hosszasan fennálló onychomycosis végállapotaként észleljük. A kórformára a teljes körömlemez károsodása, pusztulása jellemzõ. ONYCHIA ET PARONYCHIA CANDIDOSA Csaknem kizárólag Candida-fajok okozzák, leggyakrabban Candida albicans, Candida parapsilosis és Candida tropicalis. Klinikailag a proximalis és laterális körömredõ krónikus gyulladása jellemzi, hosszabb fennállás esetén a mátrix károsodása miatt a körömlemez egyenetlenné válik. Gyakori a keresztredõzöttség, valamint a másodlagos bakteriális fertõzés következtében kialakult körömlemez-elszínezõdés. Zöldesbarna szín már kezdeti stádiumban is kialakulhat a körömlemezen, közvetlenül a körömágy mellett, keskeny csík formájában. 1
KÖRÖMGOMBÁSODÁS 2. Differenciáldiagnózis Az onychomycosist el kell különíteni a nem fertõzéses eredetû körömbetegségektõl: a körömpsoriasistól, az ekcémás körömelváltozásoktól, a körömre lokalizálódó lichen ruber planustól, valamint veleszületett vagy szerzett krónikus körömdisztrófiáktól. Szürkésfeketén elszínezõdött körömlemez esetén pigmentált tumorok, melanoma malignum és traumás eredetû körömbevérzés kizárandó. Gombavizsgálat nélkül az onychomycosis diagnózisát nem lehet 100%-os biztonsággal kimondani. 3. Vizsgálatok KLINIKAI VIZSGÁLAT Anamnézis, megtekintés, dermatoszkópos vizsgálat (bevérzések, pigmentált elváltozások elkülönítésére), a láb keringésének vizsgálata, körömnövekedés megfigyelése, társuló betegségek, prediszponáló faktorok felmérése. VIZSGÁLATI ANYAG NYERÉSE A laboratóriumi diagnosztika, mintavétel elõtt a köröm felületét 70%-os alkohollal fertõtlenítjük. A lokális antimikotikus kezelés, elsõsorban a gombaellenes körömlakkok használata legalább 2, de inkább 4 héttel a vizsgálat elõtt felfüggesztendõ, mert a tenyésztés álnegatív eredményt adhat. A szisztémás antimikotikumok hónapokig perzisztálhatnak a körömlemezben. Élõ gombák elsõsorban a gombás elváltozás és az ép körömlemez határáról nyerhetõk, ezért amennyire csak lehetséges, a köröm proximalis részérõl nyerjük az anyagot. Fontos a betegek tájékoztatása arról, hogy a mintavétel elõtt körmüket ne vágják, a köröm alatti törmeléket ne távolítsák el. MIKROSZKÓPOS VIZSGÁLAT oldattal fedjük. A vizsgálati anyagot fedõlemezzel beborítjuk, majd nedves kamrában állni hagyjuk. Hosszabb inkubációs idõ (1 2 óra) elõsegíti, hogy a vizsgálati anyag transzparenssé váljon. 10-szeres vagy 40-szeres objektív és 10-szeres okuláris lencse segítségével mikroszkóp alatt gondosan átvizsgáljuk a készítményt. Hifák és esetleges spórák gombafertõzésre utalnak, de ennek alapján nem lehet a kórokozó fajtáját megállapítani. Lényegesen jobban felismerhetõk a gombaelemek, ha a kálilúghoz optikai törõközeget adunk, és a vizsgálatot fluoreszcens mikroszkóppal végezzük (10 mikroliter fluoreszcens fedõoldat 100 ml 15%- os kálilúghoz adva 360 390 nanométeres UV hullámhosszon vizsgálható). TENYÉSZTÉS A gombák tenyésztésére a következõ táptalajok alkalmasak: Sabouraud-glükóz agar 2 vagy 4%-os glükózzal, Kimmig-agar vagy Mykosel-agar. Minden mintából 2-3 különbözõ táptalajra oltsunk le, hogy mind a dermatophytonok, mind a sarjadzó gombák optimális növekedési feltételeit biztosítani tudjuk. Cikloheximiddel dúsított táptalajt is alkalmazunk a penészgombák növekedésének gátlására. A tenyészeteket 3 4 hétig szobahõmérsékleten tartjuk, a gombatelepek növekedését makroszkóposan hetente kontrolláljuk. A kolóniák megítélése a makroszkópos telepmorfológia és pigmenttermelés alapján, valamint mikroszkóposan a makro- és mikrokonídium vagy más típusos növekedési formák képzõdése alapján történik. A Trichophyton rubrum és a Trichophyton mentagrophytes var. interdigitale elkülönítésére további speciális táptalajok is szükségesek lehetnek, pl. burgonya-glükóz agar vagy urea-agar, mely utóbbi a Trichophyton mentagrophytes var. interdigitale urea hasításának kimutatására alkalmas. A vizsgálatra vett mintát tárgylemezre tesszük, és 10 20%-os kálium-hidroxiddal vagy 20%-os tetraetil-ammónium-hidroxid BÕRGYÓGYÁSZATI ÚTMUTATÓ 2 2010. FEBRUÁR
4. Terápia A kezelés célja klinikailag egészséges köröm és tartós gombamentes állapot biztosítása. Még ha csak néhány gombafonál marad is a körömlemez alatt, recidívára lehet számítani. Mint azt a szövettani vizsgálatok mutatják, a subungualis hyperkeratosis területén számos, levegõvel töltött kis üreg található, melyekben a gombaspórák (arthrosporák) több héten hónapon keresztül életben maradhatnak. Minthogy a nyugvó arthrosporák nem képeznek hifákat, nem érhetõk el azon antimikotikumok számára, melyek nem diffundálnak a levegõben. Azt, hogy a subungualis hyperkeratosis képzõdése felelõs a griseofulvin-monoterápia hatástalanságáért, már korán felismerték, és a subungualis hyperkeratosist mutató körmöket gleccserkörömnek nevezték. Ezt a jelenséget napjainkban újra felfedezték, és a dermatophytoma nevet kapta. A gleccserköröm-jelenség a modern antimikotikumok számára is jelentõs probléma. A nyugvó stádiumban lévõ gombaelemek nem képeznek ergoszteroltartalmú membránokat, és ezért az ergoszterol-bioszintézist gátló antimikotikumok (azolok, terbinafin, amorolfin) sem hatnak rájuk. Sajnos ez a jelenség gyakori a mindennapi gyakorlatban, ezért teljes gyógyulás monoterápiával még a modern antimikotikumok esetén is csak ritkán érhetõ el. Ezt a helyzetet világította meg az a kettõs-vak, randomizált, összehasonlító vizsgálat (L.I.ON), melyben terbinafin folyamatos adását hasonlították össze itrakonazol intermittáló adagolásával, lábkörömmikózisban szenvedõ betegeknél. A betegeket hosszasan, 72 héten át követték, és az utánkövetés végén mindössze a betegek 23 55%-a mutatott teljes gyógyulást. Irodalmi adatok szerint a gyógyulási arány 25 50% között változik. Ezek az eredmények elkedvetlenítõk és farmakoökonómiai szempontból sem megfelelõk. Az onychomycosis kezelését hosszú ideig követõ vizsgálatok is jelentõs recidívaarányt mutatnak. Tosti és mtsai 22,2%-os visszaesést mutattak ki terbinafinnal vagy itrakonazollal sikeresen kezelt betegek 1 3 éves utánkövetése során. A L.I.ON vizsgálat 151 betegénél 5 év utánkövetés során 21 53%-os visszaesést figyeltek meg. Ez azt mutatja, hogy azoknál a betegeknél, akiknél subungualis keratosis is kimutatható, a szisztémás kezelés mellett a beteg körömlemez atraumatikus eltávolítása szükséges. LOKÁLIS KEZELÉS (2. TÁBLÁZAT) Distalis onychomycosis esetén (ha maximum a körömlemez 30%-a érintett) meg lehet próbálni az önálló lokális kezelést. Ciclopirox vagy amorolfin körömlakk használata mellett a körömlemez urea- vagy szalicilsav-tartalmú externával történõ leoldása is hatásos lehet. Magyarországon jelenleg III-as fázisú klinikofarmakológiai vizsgálat zajlik a terbinafin HCl körömlakk hatásosságának vizsgálatára. SZISZTÉMÁS KEZELÉS (1. TÁBLÁZAT) A szisztémás antimikotikus kezelés megkezdése elõtt meg kell vizsgálni a beteg körmök növekedését, el kell végezni a gombavizsgálatot, és az interakciók elkerülése céljából pontos anamnézisfelvétel szükséges a szedett gyógyszerek vonatkozásában. A kitenyészett gomba fajtájától függõen az alábbi antimikotikus készítményekbõl választhatunk: Itrakonazol: ún. lökésterápia (1 héten keresztül napi 2x2 kapszula [2x200 mg] adása, majd 3 hét kezelési szünet). Ezt a kezelést kézköröm esetén 2, lábköröm esetén legalább 3 alkalommal kell ismételni. Elfogadott kezelési séma az itrakonazol adása 3 hónapon át 200 mg/nap dózisban. Terbinafin: napi 1 tabletta (250 mg) folyamatos szedése, kézköröm esetén 6 hétig, lábköröm esetén 3 hónapig, illetve a beteg köröm teljes lenövéséig. Flukonazol: heti egy alkalommal 150 300 mg 3, ill. 6 hónapon keresztül, a beteg köröm teljes gyógyulásáig. Az irodalom beszámol 5, 9, 12, 25 hónapos kezelési idõkrõl is. 3
KÖRÖMGOMBÁSODÁS Griseofulvin: kevésbé effektív. Jelenleg hazánkban csak egyedi importban beszerezhetõ (fõ indikációja: Microsporia capitis). Amennyiben a kezelés során képzõdõ egészséges körömlemez növekedése megáll vagy a folyamat újra proximalis terjedést mutat, továbbkezelés javasolt az addig sikeresen alkalmazott készítmény folyatatásával vagy esetleg hatóanyaggal. Ez a kezelés mindaddig de legalább 4 héten át javasolt, amíg teljesen egészséges körömlemez alakul ki. A Candida okozta onychia et paronychia sarjadzó gombákra hatékony készítményekkel kezelhetõ: flukonazol napi 50 mg, illetve itrakonazol napi 100 mg dózisban folyamatosan, a gyógyulásig. A Scopulariopsis brevicaulis által okozott önálló vagy társult körömgombásodás kezelésében mind az itrakonazol, mind a terbinafin hatásos, a flukonazol kevésbé hatékony. A gyermekkorban ritka körömgombásodás esetén mindeddig csak a griseofulvint hagyták jóvá, mely azonban ma már nem korszerû és nem is beszerezhetõ. Alternatív lehetõségként az 1. életévtõl adható flukonazol, illetve a lokális készítmények alkalmazhatók. Mellékhatások Minden szisztémás antimikotikum, ha ritkán is, de rendelkezik nemkívánatos hatásokkal, elsõsorban akkor, ha a beteg által szedett egyéb gyógyszerekkel interakcióba kerül. Ezt minden kezelés beállításánál figyelembe kell venni. ADJUVÁNS KEZELÉSEK Atraumatikus körömeltávolítás 35% kalium jodatum lanolinban vagy 20 30% kenõcsalapú karbamid jól alkalmazható a beteg körömlemez feloldására. Alternatív kezelésként frézerrel vagy reszelõvel lehet a beteg körömlemezt és a subungualis hyperkeratosist eltávolítani. A sebészi körömeltávolítás ma már alig indokolt, fájdalmas, a munkaképességet csökkenti, és a körömágy sérülése miatt maradandó körömlemez-károsodás léphet fel. Karbamidos kenõcs adjuváns alkalmazásával a gyógyulási esélyek lényegesen jobbak, ezt jelzi az a vizsgálat, melyben szisztémás flukonazolkezelés mellett alkalmazva az addigi 51%-os tünetmentesedés 71%-ra nõtt. DEZINFEKCIÓ A kezelés alatt és után a cipõk és zoknik fertõtlenítése (formalin) javasolt a reinfekció elkerülése céljából. A 40 fokos mosás elégtelen, de a 60 fok elpusztítja a még elõ gombaelemeket. KOMBINÁCIÓS KEZELÉSI SÉMÁK Randomizált klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a 12 hetes terbinafinkezelés amorolfin körömlakkal kiegészítve szignifikánsan nagyobb arányú gyógyulást eredményez, mint a terbinafin-monoterápia (72,3 versus 37,5%). IRODALOM 1. Baran R, Feuilhade M, Datry A, Goettmannn S, Pietrini P, Viguie C et al. A randomized trial of amorolfine 5% solution nail lacquer combined with oral terbinafine compared with terbinafine alone in the treatment of dermatophytic toenail onyhomycoses affecting the matrix region. Br J Dermatol. 2000;142:1177 1183. 2. Evans EGV, Sigurgeirsson B. Double-blind, randomised study comparing continous terbinafine with intermittent itraconazole in the treatment of toenail onychomycosis. Br Med J. 1999;318:1031 1035. 3. Gupta AK, Gregurek-Novak T. Efficacy of itraconazole, terbinafine, fluconazole, griseofulvin and ketoconazole in treatment of Scopulariopsis brevicaulis onychomycosis of the toes. Dermatology. 2001;202: 235 238. 4. Roberts DT, Evans EGV. Subungual dermatophytoma complicating dermatophyte onychomycosis. Br J Dermatol. 1998;138:189 190. 5. Seebacher C, Kleine-Natrop HE, Kafka G. Die atraumatische Entfernung pilzinfizierter Nägel durch örtliche Anwendung von Kalium jodatum. Dermatol Monatsschr. 1973;159:631 636. 6. Sigurgeirsson B. Prognostic factors for the treatment of onychomycosis in the long term. JEADV. 2001;15(Suppl. 2):98. BÕRGYÓGYÁSZATI ÚTMUTATÓ 4 2010. FEBRUÁR
7. Tosti A, Piraccini MB, Stinchi C, Colombo MD. Relapses of onychomycosis after successful treatment with systemic antifungals: A three-year follow-up. Dermatology. 1998;197:162 166. 8. Török I. A dermatomycosisok klinikuma és korszerû kezelése. Az orvosi mikológia gyakorlati kérdései. Golden Book, Budapest, 2000, 121 128. 9. Kárpáti S. Gombás betegségek. Farmakológia. Medicina, Budapest, 2007. 10. Dermatologische Qualitätssicherung und Empfehlungen. 4. Auflage 2007. ABW Wissenschaftverlag. 1. TÁBLÁZAT Hatóanyag (csoport) Adagolás (per os) Kezelés minimális / Mely infekciókban hat? maximális idõtartama Terbinafin 1x250 mg/nap Kézköröm: 6 hét/3 hónap Dermatophytonok (allilamin) Lábköröm: 3 hónap/köröm Fajfüggõen hat sarjadzókra, teljes lenövése penészekre Itrakonazol Lökéskezelésként: Kézköröm: 2 hónap/3 hónap Dermatophytonok (azol) 2x200 mg/nap 1 héten át, majd Lábköröm: 3 hónap/köröm Sarjadzók, penészek 3 hét szünet teljes lenövése Flukonazol Heti 1x300-450 mg Kézköröm: 2/3 hónap Sarjadzók, egyes penészek (azol) Lábköröm: 6/köröm teljes Dermatophytonok lenövése Nem hat: C. glabrata, C. krusei 2. TÁBLÁZAT ONYCHOMYCOSIS: A KÖRMÖN ÁT PENETRÁLÓ KEZELÉS (TRANSUNGUAL DRUG DELIVERY SYSTEMS - TUDDS) HATÁSOS FORMÁI A KÖRÖMLAKK (KL) ÉS AZ OKKLUZÍV KENÕCS (OK) Hatóanyag/készítmény Dermatophytonok Sarjadzó gombák Penészgombák Megjegyzés Morfolin + + -/(+) Körömkeratinokba - amorolfin/kl penetrál, elhúzódó hatású, lokális kezelésre alkalmas és fungistaticus Pyridon + + + Antimikrobiális és - ciklopiroxolamin gyulladást gátló hatású (ciklopirox)/kl Azolszármazék + + + Körömoldásra 40% - bifonazol/ok karbamiddal kombinálva Az irányelvrõl további információk kérhetõk: dr. Kárpáti Sarolta, dr. Erõs Nóra Semmelweis Egyetem, Bõr-, Nemikórtani és Bõronkológiai Klinika 1085 Budapest, Mária u. 41. Tel.: 06-1-459-1500 5