Diabetes klasszifikációjának jelentőssége - Ritka diabetes formák (MODY, LADA, stb ) Dr. Nagy Géza SE II Bel Klinika

Átírás

1 Diabetes klasszifikációjának jelentőssége - Ritka diabetes formák (MODY, LADA, stb ) Dr. Nagy Géza SE II Bel Klinika

2 Miért fontos a diabetes felállításának pontos diagnózisa?

3

4

5

6

7

8 DM diagnózisának felállításakor felmerülő jogos kérdések Jobban leszek-e? Nem is vagyok rosszul, minek szedjem ezt a sok gyógyszert? Minden tünetem csak a cukorbetegségtől van? Akkor én most örökre cukorbeteg maradok? Inzulinos leszek? A születendő gyermekem örökölni fogja tőlem ezt a betegséget? Tudok-e tenni valamit azért hogy meggyógyuljak? Hosszú távon mire számíthatok? Járhat-e más betegséggel cukorbetegségem?

9 Milyen vizsgálatok segítenek a betegségek diferenciálásában? Családi anamnesis Anamnesis (társbetegségek) Fizikális vizsgálat VC, OGTT, Étkezés utáni inzulin válasz Inzulin, C-peptid Vizelet cukor/aceton HgA1C Autoimmun markerek (GADA, ICA) Inzulin rezisztencia számítása (HOMA) Kezelésre adott válasz. Genetika (80%) ( $, ismert mutatio esetén 100$)

10 I.

11 69 éves nő 10 éve ismert hypertonia, negativ coronarographia. 66 éves korában diagnosztizált DM DM tünetek nincsenek 3 évig Diéta+OAD kezelés (metformin, SU, vildagliptin) 2 év alatt 9 kg-ot fogyott. HgA1C:10,2% Tm: 156 cm Ts: 46 kg Szövődmények nincsenek

12 C peptid meghat ng/ml C-Peptid meghatározása 60perc: 0.82 ng/ml Pancreas szigetsejt ell. AT,IIF: pozitív GADA: UI/mL H

13 gr szénhidrát tartalmú diéta mellett gyógyszeresen 7 órakor 6 E Actrapid penfill, 12 órakor 5 E Actrapid penfill, kor 5 E Actrapid penfill, kor 5 E Insulatard penfill, valamint gyógyszeresen 1x2,5 mg Nebilet, este 5 mg Xeter, 1x2,5 mg Tritace és 100 mg Aspirin protect

14 Követés HBA1C 6.0 % TSH: (H) mu/l; FT4: pmol

15 gramm szénhidrát tartalmú diéta mellett NE Novorapid, 22 órakkor 4 E Lantus. este 0,25 mg alprazolam (Xanax) 1x2,5 mg nebivolol (Nebilet) 2x2,5 mg ramipril (Tritace) 1x100 mg Aspirin protect reggel 25 ug L-thyroxin

16 Dg: Latent Autoimmune Diabetes in Adults (LADA)

17

18

19 II.

20 43 éves nő 27-éves kora óta ismert DM. ICT kezelés Ezalatt meghízott. Fogyni szeretne. Nem tud. Ts: 93 kg Tm: 170 cm BMI: 31 HBA1C: 9.3% (sosem volt jó, mindig csak hízott) Gyógyszerei: Novorapid: E Metformin 2x750 mg. Levemir 22 órákkor 48 E HOMA_index 3.07 Éhomi Inzulin umol/ml Megtartott C peptid GADA, ICA: neg.

21 Jelenlegi Kezelés 2x5/1000 mg empaglifozin/metformin 5 mg linagliptin Jó cukrok, HgA1C: 6% 20 kg fogyás Ismételt gyermekvállalási szándék miatt jelenleg Humán ICT

22 Dg: Korai 2-es típusú diabetes mellitus Korai glucotoxicitás elmúlását követően javult vs. béta sejt functió. IR perzisztált. Iatrogen hyperinzulinaemia. Iatrogen obesitas

23 Mikor gondoljunk arra hogy a T1DM diagnózisa nem helyes? 6 hónapos kor elött jelentkező DM + családi anamnesis (érintett szülő) A diagnózis felállításakor antitest nincs Endogén inzulintermelés a diabetes diagnózisát követő mézeshetek periódus után (3 év) 8 mmol/l feletti VC értéke esetén 200 nmol/l C-peptid

24 III.

25 65 éves nő (Szül: ) Családi anamnesis: Lánya T1DM. Hypertonia, Hyperlipidaemia decemberében spontán vércukormérés során diabetes mellitus, igazolódott Diéta+OAD-vel kezeltek. HgA1C: 9,3% DM szövődmény nincs. TS: 61 kg, Tm: 155 cm Diéta+Metformin+Inzulinkezelés: E Actrapid, 5 E Insulatard

26 Probléma: 4 kg-os hízás hypo és hyperglicaemiás epizódok inzulin kezelés mellett. Végtagzsibbadás, Fájdalom.

27 TSH: 2,3 IU/ml PM FNAB: Az extrém sejtdús keneteken heterogen lymphoid sejtpopulatio észlelhetô. Kis érett lymphocyták mellett centrum germinati- vum eredetμ blastos alakok, epitheloid karakterμ histiocy- ták, valamint kifejezett oncocyter átalakulást mutató, szemcsézett cytoplasmájú folliculushámsejtek is megjelennek. DG: HASHIMOTO THYREOIDITIS

28 ATPO: 392 U/L Glutamin sav dekarboxiláz ellenes antitest (GADA): >2000 UI/mL Szigetsejt ellenes antitest (ICA): erősen pozitív B12-vitamin 109 pg/ml (n: ) Gastric Pariet. AT U/L (n: ) Gastrin pmol/l (n: ) Transglut. IgA 8.4 U/L (n: ) PTH: 41,9 ug/dl (n:15-65) Mellékvesekéreg elleni AT: negatív

29 (Mucocutan candidiasis) (Hypoparathyreosis) (Addison kór) Hashimoto thyreoiditis (M. Basedow) Anaemia perniciosa T1DM/LADA (Myesthaenia gravis) (Coeliacia) (Vitilligo) (Primer hypogonadismus) APS-(1)-(2)-3-4

30 Kezelés 7:00 9E NovoRapid, 13 E Levemir 12:00 5E NovoRapid 17:00 7 E NovoRapid 21:00 16 E Levemir Reggel éhgyomorra: L Thyroxin ug tabl.(napi lebontásban) Havi 1000 B12 im. Covigoal 1x5mg Covercard R: 1x5mg D vitamin: 1000NE Zocor este 40 mg tabl Aspirin Protect100 mg

31 IV.

32 Szül Fiatal férfi Családi anamnesis: Pater 21 évesen DM, Pater Testvére is. 29 évesen 2017-ben dg. DM. (tünetmentes) Metformin kezelést kezdtek Elhagyta (GI tünetek miatt) Testsúly (kg): Magasság (m!): 1.87 BMI érték: 20.00

33 Glükóz 8.6 mmol/l HBA1C 7.7 % HOMA_index 4.66 "" inzulin umol/ml ATPO <0.16 U/mL Pancreas szigetsejt ell. AT,IIF 1:4 negatív Glutaminsav dekarboxiláz elle.a <5 IU/mL 0-10 viz.fajsúly g/cm3 viz.vegyhatás 5,5 Nitrit Negativ viz. glükóz minőségi +++ viz.fehérje Negativ Viz.aceton Negativ Vizelet vér (kémiai vizsg) Negativ ubg normális viz.bil Negativ Viz.leukocyta (kémiai vizsg) Negativ

34 Maturity-Onset Diabetes of the Young? (MODY) Korai betegségkezdet (25 éves kor előtt) Autoszomális domináns öröklésmenet Obezitás hiánya Inzulin dependacia hiánya, ill. szignifikáns C-peptid termelés a diagnózis utáni 5. évet követően is Gyakran normális szérum inzulin szintek mellett kifejezetten emelkedett vércukorértékek (béta sejt defektus) Inzulin rezisztencia hiánya 5% alatti előfordulás T2DM-ben

35 MODY valószínüségének megbecslése y-probability-calculator C-peptid Autoantitestek? 25% felett

36

37

38 Maturity-Onset Diabetes of the Young (MODY) Diéta? Szulfanilureák? Inzulin?

39 MODY 1 és 3 A leggyakoribb MODY 3 és az igen ritka MODY 1 fenotípusosan nem megkülönböztethetőek 12-es kromoszómán a HNF1 gén több mint 150 mutációja ismert ) MODY 3 20-as kromoszóma MODY 1 HNF4 Magas penetranciájú, fiatalon manifeszt diabetes alakul ki Gyakori inzulin dependancia Gyakori diabeteszes szövődmények Csökkent renális tubuláris reabsorptio

40 MODY 3 folyt Ált. T1.nek kezelet szülő + Nagyszülő Fiatal korban jelentkező, nem inzulin dependens DM Nincs KA Van C peptid OGTT során VC <5 mmol-al nő. Glucose Uria Kezdetben diéta is elég SU érzékenység (kezdő dózis ¼-e elég) Inzulin kezelésnél lényegesen jobb HgA1C érhető el Nagy előny gyerekeben!

41 MODY 2 A 2. leggyakoribb (MODY 3-al az összes MODY 2/3-a) 7-es kromoszómán GCK-ben több mint 150 különböző mutáció Glükóz szenzor deficit a β-sejtben, csökkent glikogén szintézis a májban. Homozigótákban: neonatális permanens diabetes mellitus. Heterozigótákban: panaszmentesek és csak diétára szorulnak, ritkák a diabeteses szövődmények

42 Mitokondriális Diabétesz MDD (maternally inherited diabetes and deafness) Anyák örökítik utódaikra éves korban jelentkező diabétesz Hallásvesztés MELAS mitokondriális miopáthia, encefalopátia, laktát acidózis, stroke szerű epizódok

43 V.

44 III. Egyéb speciális diabétesz típusok 2. Génetikai defektusok melyek inzulin rezisztenciát okoznak 3. Egyéb genetikai betegségek melyek diabétesszel járhatnak együtt

45 2. Génetikai defektusok melyek inzulin rezisztenciát okoznak

46 Donahue szindróma (Leprechaunism) Autoszomális recesszív öröklésmenet INSR Inzulin receptor dysfunctio Extrém inzulin rezisztencia Éhezési hypoglicaemia és postprandrialis hypreglicaemia intrauterin retardáció lipoatrófia, arc diszmorfia 1 éven belüli halálhoz vezet

47 Rabson-Mendenhall szindróma AR, INS-R Inzulin receptor hiba Inzulin rezisztencia Éhezési hypoglicaemia és postprandrialis hypreglicaemia Acanthosis nigricans, Csont, köröm fejlődési rendellenességek. Hyperkeratosis. Korai pseudopubertáns, Gyakori diabeteses ketoacidózis, krónikus komplikációkkal. 1 évnél hosszabb túlélés

48 A típusú inzulin rezisztencia szindróma ből 1 érintett. Inzulin receptor hiba INSR Inzulin rezisztencia Acanthosis nigricans Hirsutizmus Primer amenorhea Obesitas és lipoatrófia hiánya Éhomi inzulin: 400 μmol/ml)

49 Kongenitális generalizált lipodisztrófia Extrém ritka 250 eset AR A zsírszövet közel teljes hiánya inzulin rezisztencia, hepatomegalia, izom hypertróphia, hyperlipidaemia mentális retardáció,

50 Familiaris parciális lipodisztófia (Dunningan típus) Progresszív szubkután zsírszövet vesztés a végtagok a törzs és glutealis regióban Zsir felhalmozódás a nyakon és az arcon. Acanthosis nigricans

51 Kezelés Inzulin Az extrém inzulin rezisztencia miatt igen nagy inzulin igény (>1000Ne/die) Metformin Életmód Thiazolidindionok Fibrátok, Statinok Zsír transzplantáció??? Rekombináns Leptin??? Gyomor bypass???

52 3. Egyéb genetikai betegségek melyek diabétesszel járhatnak együtt

53 Down kór Klinefelter kór Turner szindróma Wolfram szindróma Friedreich ataxia Huntington chorea Laurence-Moon-Biedl szindróma Myotonic disztrófia Porphyria Prader-Willi szindróma

54 Wolfram syndroma (DIDMOAD) Diabetes mellitus Diabetes insipidus Opticus atrophia (16 éves kor elött) Kétoldali sensoneuralis halláscsökkenés (Deafness) Vese üregrendszeri tágulat AD DM kezdet 6 évesen Átlag túlélés 30 év

55 mmol/l 79 nap Kálium 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0, nap

56 Beteg adatok: S.M. Férfi. Szül.dátum: Panasz: SBO-ról 5 napja otthonában emelkedett vércukor értékeket mér (20-25 mmol/l). Ez idõ alatt polyuria, polydypsia.

57 Anamnesis: 15 éve ismert és kezelt hypertonia ill. T2DM (OAD). Metformin 5 napja emelte meg 2x1000 mg-ról 3x1000 mg-ra. 6 éve lumboischialigia miatt opus. (L3-L4 compr.) tavaszán diabeteses retinopathia miatt bal oldali szemen opus, itt csak periférián lát. Korábban jobb oldali szem DRP miatti lézerkezelés. 3 hónapja tüskébe lépett, ezzel orvoshoz járt, be volt gyulladva, utóbbi 2 hétben e tekintetben panaszmentes, tetanust kapott.

58 Fizikális status Ts: 110 kg Tm: 175 cm Obes férfi beteg. Plethoreas arc. Hepar tompulata megtartott, csak mély belégzésben elérhetõ Onychomycosis.

59 Glükóz: 10.4(H) mmol/l; Triglicerid: 0.97 mmol/l; HDL-chol: 1.64 mmol/l; LDLC: 2.22 mmol/l; Cholesterin: 4.1 mmol/l T.bilirubin: 12.5 umol/l; Kreatinin: 63 umol/l; GFR: >90.0 ml/min/1.73 m2; Nátrium: 136 mmol/l; Kálium: 3.1(L) Hs: 322 umol/l; AP: 202 U/L; GOT: 29 U/L; GPT: 36 U/L; GGT: 138(H) U/L; Albumin: 35.0 g/l Összfehérje: 62.9 g/l; CRP: 13.8(H) mg/l; Süllyedés: 17 mm/h; WBC: 9.2 Giga/L; vvt sz: 4.35 Tera/L; Hemoglobin: 138 g/l; Hematokrit: 0.38 L/L; MCV: 88.0 fl; THRCY: 184 Giga/L; VFS: 1013 g/cm3; VH: 6.5 ; Nitrit: Negativ ; VC:2+ ; VF: 1+ ; Viz.ac: 1+ ; viz. v: 1+ ; ubg: normális ; viz.bil: Negativ Leukocyta: Negativ ; vvvt: 14 /HPF ; vfvs: < 1 /HPF ; VSQEP: 3 /HPF

60 Hasi UH

61 Pajzsmirigy UH

62 Tumormarkerek: CEA: 582.1(H) ng/ml; AFP: 2.5 ng/ml; CA19-9: 84.47(H) U/mL; PSA: ng/ml

63 Gastroscopia: Bulbitis. Erozív gastritis. Reflux eosophagitis (LA-A). Obs ad mycosis oesoph. Colonoscopia: Polypi sessilis coli. Polypectomia facta. a nagyobb polypok eltávolításra kerültek, szövettan függvénye I.- II. apró polypok, III. sigma polyp in toto, IV. rectum polyp

64 Calcitonin: 1510(H) pg/ml Chromogranin A: 140,2 ng/ml (19,4-98,1) Vizelet 5HIAA:7,1 (0,7-8,2 mg/24h)

65 Hazabocsátáskor TH: Insulin Actrapid s.c. inj. : reggel 16E, ebéd elõtt 10E, vacsora elõtt 14E Insulin Insulatard s.c. inj.: 22:00 14E Kaldyum 3x2 kapsz indapamid 1x1.5 mg, allopurinol 2x100 mg, Metformin 2x1000 mg, amlodipine este 5 mg, pantoprazol 2x20 mg, Thiogamma 1x600 mg, perindopril 8 mg/amlodipine 5 mg reggel 1 tbl. 3x1 tbl Nystatin

66 Nyaki CT

67 Has CT

68 WBC: 12.8(H) Giga/L; vvt sz: 3.96(L) Tera/L; Hemoglobin: 130 g/l; Hematokrit: 0.37 L/L; THRCY: 100(L) Giga/L; Glükóz: 13.4(H) mmol/l; AP: 279 U/L; LDH: 1414(H) U/L; GOT: 77(H) U/L; GPT: 92(H) U/L; GGT: 281(H) U/L; Nátrium: 144 mmol/l; Kálium: 2.1(L) mmol/l; Összfehérje: 60.2 g/l; Albumin: 35.0 g/l

69 Kortizol éjjeli: 56.3 ug/dl Kortizol 53.3 ug/dl ( ) ACTH pg/ml ( ) Vizelet kortizol: (H) nmol/die ( ) Reggeli kortizol nyál 7.92 ug/dl (<0.69) Éjjeli kortizol nyál 8.04 ug/dl (<0.43) Kortizol kisa.dexamethason u ug/dl Aldosteron fekvõ 3.9 ng/dl ( ) Renin aktivitás ng/ml/óra <0.1 ( ) Hypofizis MR: negatív

70 Leírás: A metszetben kissé összepréselt, de lebenykés szerkezetét megtartott májszövet részlet látható, melyben kis epidermis és harántcsíkolt izomrészletek is megfigyelhetõek. A metszetben egy portalis mezõ azonosítható, mely alapvetõen ép. A parenchymában az ép elrendezõdésû hepatocyták kb. 5%-ában vacuolumok láthatóak a kioldódott zsír helyén. A Berlini-kék és az Orcein-festés negatív. Kis körülírt gócban laza stromába ágyazva idegensejtekbõl álló kis fészkek jelennek meg, melyek nem több mint sejtet tartamaznak, ezek magja kerekded, enyhén polymorph, egy osztódás látható, a mag körül eosinophil cytoplasma-szegély látható. Immunhisztokémiai vizsgálattal a tumorsejtek egy csoportjának magjában TTF1 pozitívitás látható diffúz Calcitonin pozitívitás mellett. Egy-egy sejt cytoplasmájában ACTH pozitív szemcsék is láthatóak, a Chromogranin reakció negatívnak bizonyult. Diagnózis:Carcinoma metastasis májszövetben. Az immunfenotípus alapján a daganat megfelel ACTH-t is termelõ medullaris pajzsmirigy carcinoma áttétnek.

71 2013- pa10/09454

72

73

74 Nyirokcsomó eltáv. Pajzsmirigy FNAB Makroszkópos- és mikroszkópos leírás Pajzsmirigy: Colloidos háttér elôtt szabályos folliculus hámsejtek kisebb-nagyobb csoportjai láthatóak. Nyirokcsomók: Az extrem sejtdus kenetekben részben hámjellegµ, részben orsósejtes polymorph daganatsejt populáció észlelhetô, a daganatsejtek kihuzott széles hosszukás cytoplasmával birnak, helyenként azonban endocrin jellegµek, a mag félretolt, ezáltal nagy plasmasejtekre emlékeztetnek, a mag egyenetlen, chromatin szerkezetµ, egy-egy nucleolust tartalmaz. Immuncytokémia vizsgálattal a daganatsejtek nagy része calcytonin pozitiv. vélemény: A jobb oldali parajugularis nyirokcsomókban medullaris carcinoma áttéte azonositható,

75 Hazabocsátáskor alkalmazott kezelés: Korábbi Th mg Kálium, 2x200 mg ketoconazol, 2x100 mg Spironolactone, Bilateralis adrenalectomia terv.

76 Emisszió után 1 hétig jól volt, majd újra gyengeség, gen. odaema alakult ki. 8 kg-t gyarapodott a testsúlya. Bázisok felett pangásos szörtyzörej Jelentõs anasarca mko. Ödémás kezek. Bal lábfejen erythemas bőrelváltozás. Nyakon jobb oldalt a m. sternocleidom. mellett keménytapintatú, nem mobilis, 2 cm-es nyirokcsomók tapinthatóak.

77 WBC: 22.0(H) Giga/L; Hemoglobin: 120(L) g/l; Hematokrit: 0.35(L) L/L; THRCY: 227 Giga/L; Glükóz: 5.3 mmol/l; Nátrium: 140 mmol/l; Kálium: 3.5(L) mmol/l; CN: 9.0(H) mmol/l; Kreatinin: 94 umol/l; AP: 432(H) U/L; LDH: 1295(H) U/L; GOT: 50(H) U/L; GPT: 37 U/L; GGT: 246(H) U/L; CRP: 549.9(H) mg/l

78 Alapbetegség progressió AP: 202 U/L; GOT: 29 U/L; GPT: 36 U/L; GGT: 138(H) U/L; Albumin: 35.0 g/l Összfehérje: 62.9 g/l; Kortizol 53.3 ug/dl ( ) Calcitonin: 1510(H) pg/ml AP: 432 U/L; GOT: 50 U/L; GPT: 37 U/L; GGT: 246(H) U/L; Albumin: 18,2 g/l Összfehérje: 45 g/l; Kortizol 120,6 ug/dl ( ) Calcitonin: (H) pg/ml

79 A bal lábfejen egy zölddiónyi, véres bennékû hólyag látható, a lábfej, lábszár oedemás, fájdalmas, melegebb tapintatú. Az ellenoldali lábszáron is oedema észlelhetõ. A klinikai kép a láz hiánya ellenére megfelel bullosus erysipelasnak, Avelox th. indul

80 Jelenleg a bal lábszáron lezajlott bullosus erysipelas nyomai, erosiok,hólyag-fedél maradványok láthatók. A bal lábháton hasonló környezetben egy gyermektenyérnyi, fehér, élettelen necroticus terület, mely fasciitis necrotisansra utal. Jav: sürgõs sebészi ellátás, lágyrész-uh a folyadéknívó megítélésére, az excindált szövetekbõl ismételt bakteriológiai tenyésztés.

81 Lágyrész-UH Therápia váltás: Sebészeti punctio+drainage Tienam+Klion

82 Sebváladék tenyésztés Staphylococcus aureus Csiraszám:MRSA POZITÍV! Penicillin:R, Oxacillin :R, Amoxicillin/clav.sav:R, Cefazolin:R, Cefuroxim:R, Erythromycin:E, Clarithromycin:E, Azithromycin:E, Clindamycin:E, Vancomycin:Emic:0.50ug/ml, Teicoplanin:Emic:0.125ug/ml, Levofloxacin:R, Sulfamethoxasole/ trimethoprim:e, Doxycyclin:E, Amikacin: E, Tobramycin:E, Gentamicin:E, Mupirocin:E, Moxifloxacin:R, Linezolid:E, Rifampicin:E, Tigecyclin:E,!=MRSA törzs!:!, MINTAT:seb váladék, Th. Váltás: Vanco+Likacin

83