TARTALOM Képalkotó módszerek SAJÁT KUTATÁSUNK Képalkotó vizsgáló módszerek fej-nyaki daganatoknál SAJÁT ESET TANULMÁNY

Átírás

1 Multiparametrikus MR vizsgálat prognosztikai és prediktív faktorokat meghatározó szerepe fej-nyaki tumoroknál, valamint a kismedence főbb daganat csoportjaiban Doktori értekezés Dr Gődény Mária Budapest december 1

2 TARTALOM Rövidítések jegyzéke KÉPALKOTÓK SZEREPE DAGANATOS BETEGEKNÉL Bevezető Képalkotók feladatai Képalkotó módszerek Ultrahang (UH) Komputertomográfia (CT) Mágneses rezonancia vizsgálat (MRI) Funkcionális MRI mérések, molekuláris információt nyújtó MR technikák Diffúzió súlyozott MRI (DW-MRI) Multifázisos kontrasztanyagos MRI (M-DCE-MRI) Perfúziós, dinamikus kontraszthalmozáson alapuló MRI (P-DCE-MRI) MR spektroszkópiás képalkotás (MRSI) Pozitronemissziós komputertomográfia (PET/CT) Pozitronemissziós komputertomográfia-mr (PET/MR) CÉLKITŰZÉSEK FEJ-NYAKI DAGANATOK Epidemiológiai adatok A 7. TNM stádiumait meghatározó prognosztikai faktorok Új terápiás stratégia, komplex onkoterápia SAJÁT KUTATÁSUNK - Az indukciós kemoterápia (ICT) után alkalmazott chemoradio-terápia (CRT) hatékonysága és toxicitása összehasonlítva a standard CRT-val Képalkotó vizsgáló módszerek fej-nyaki daganatoknál A hagyományos röntgen-vizsgálati módszerek Ultrahang vizsgálat (UH) Komputertomográfiás vizsgálat (CT) SAJÁT ESET TANULMÁNY Zygomaticus ívben elhelyezkedő ritka csont tumor - aneurysmás csontcysta (ACsC) - CT és MRI összehasonlító tanulmánya Mágneses rezonancia vizsgálat (MRI) Funkcionális MRI mérések, molekuláris információt nyújtó MR technikák Diffúzió-súlyozott MRI (DW-MRI) Perfúziós, dinamikus kontraszthalmozáson alapuló MRI (P-DCE-MRI) MR spektroszkópiás képalkotás (MRSI) Pozitron-emissziós komputertomográfiás CT (PET/CT) Tumor terjedés szempontjából fontos nyaki anatómia

3 Nyaki terek A fej-nyaki régió rosszindulatú daganatainak képalkotása Orr- melléküreg rosszindulatú daganatai Orrgarat daganata (OG) SAJÁT KUTATÁS - Az orrgarat daganatainak vizsgálata képalkotókkal, a daganat terjedésének meghatározása, a CT és az MRI szerepe Betegek és az alkalmazott vizsgálati módszer Eredmények Megbeszélés Megállapítások SAJÁT KUTATÁS Orrgarat (OG) - low-grade adenocarcinoma SAJÁT KUTATÁS - Orrgarat (OG) carcinoma helyi kiújulásánál alkalmazott újabb sugárkezelés Szájüregi carcinoma Fontos szempontok előrehaladott T stádium értékelésekor Szájgarat daganatai Fontos szempontok előrehaladott T stádium értékelésekor Algarat (AG) daganatai Fontos szempontok előrehaladott T stádium értékelésekor Gége tumorok Fontos szempontok előrehaladott T stádium értékelésekor Nyálmirigy daganatok Pajzsmirigy malignus daganatai SAJÁT KUTATÁS - Képalkotók szerepe örökletes pajzsmirigy rákban SAJÁT KUTATÁS - Az angiográfia szerepe a medulláris pajzsmirigy carcinoma máj metasztázisainak kimutatásában Metasztatikus nyirokcsomók Nyirokcsomó drenázs útjai különböző daganat lokalizációkban Képalkotók szerepe az N státusz meghatározásában A fej-nyaki daganatok postterápiás státusának értékelése nem sebészi kezeléseknél A diffúzió-súlyozott képalkotás szerepe a daganatok változásainak értékelésében, nem sebészi kezeléseknél SAJÁT KUTATÁS - Neoadjuváns lokális immunbiológiai kezelés hatása szájüregi laphámráknál, multicentrikus fázis II klinikai vizsgálat SAJÁT KUTATÁS - A dinamikus kontraszthalmozó MR paraméterek, biomarkerek értékelése fej-nyaki lézióknál, kemoradioterápia után, 3 Tesla MR berendezéssel Betegek, alkalmazott vizsgálati módszerek Eredmények

4 Megbeszélés Megállapítások Posztterápiás szövődmények SAJÁT KUTATÁS - Radiogén myelopathia esete és szokatlan késői klinikai regressziója Ismeretlen primer tumor SAJÁT KUTATÁS - Ismeretlen primer tumor (IPT) képalkotói diagnosztikája, összehasonlítva a 3T MP-MRI és az FDG-PET/CT eredményeit Betegek, alkalmazott vizsgálati módszerek Eredmények Megbeszélés Megállapítások Javasolt CT és MRI irányelvek fej-nyaki daganatoknál Multidetektoros CT (MD-CT) Mágnesen Rezonanciás vizsgálat (MRI 1.5T) Javasolt multimodális onco-radio-diagnosztikus algorithmusok fej-nyaki daganatoknál Összefoglalás NŐGYÓGYÁSZATI DAGANATOK Képalkotók szerepe a nőgyógyászati daganatok vizsgálatában Ultrahang (UH) vizsgálat Komputertomográfiás (CT) vizsgálat Mágneses rezonanciás vizsgálat (MRI) Funkcionális MR mérések, molekuláris információt nyújtó MR technikák DW-MRI Multifázisos kontrasztanyagos MRI (M-DCE-MRI) Perfúziós-dinamikus MRI (P-DCE-MRI) Mágneses rezonancia spektroszkópiás vizsgálat (MRSI) FDG-PET/CT A PET/MR Az MRI értékelése nőgyógyászati daganatoknál Ovarium carcinoma (OC) Cervix carcinoma (CC) Endometrium carcinoma (EC) SAJÁT KUTATÁS - A preoperatív MR vizsgálat pontosságának értékelése az endometrium carcinoma lokális stádiumának megítélésében Betegek, alkalmazott vizsgálati módszerek

5 Eredmények Megbeszélés Megállapítások Javasolt multimodális onko-radio-diagnosztikus algoritmusok endometrium carcinománál RECTUM CARCINOMA Epidemiológiai tényezők Új tényezők a rectum carcinoma 7. TNM beosztásban Új terápiás szemlélet Képalkotó módszerek a rectum carcinoma vizsgálatára A transrectalis UH (TRUH) A multidetektoros CT (MDCT) A Multiparametrikus MRI (MP-MRI) Funkcionális MRI mérések, molekuláris információt nyújtó MR technikák DW-MRI A Perfúziós dinamikus kontrasztanyagos MRI (P-DCE-MRI) A mágneses rezonancia spektroszkópiás vizsgálat (MRSI) Az FDG-PET-CT Rectum carcinoma tumor stádiumának meghatározása MRI-vel Rectum carcinoma nyirokcsomó stádiumának meghatározása MRI-vel Rectum carcinoma posztterápiás statusának felmérése MRI-vel Anus carcinoma (AC) Epidemiológiai tényezők Az anus anatómiája és az anus carcinoma terjedésének sajátosságai Az anus carcinoma hisztológiája Az anus carcinoma stádium meghatározása Az anus tumorok kimutatása Az anus carcinoma terápiája Az anus carcinoma követése (Follow-up) Képalkotók szerepe anus tumoroknál Ultrahang vizsgálat (UH) szerepe Mágneses rezonancia vizsgálat (MRI) szerepe SAJÁT KUTATÁS MRI szerepe az anus carcinoma (AC) stádiumának meghatározásában és a terápia megválasztásában Betegek, alkalmazott vizsgálati módszerek Eredmények Megbeszélés

6 Megállapítások..177 Kutatás alapján kidolgozott új MRI irányelvek rectum carcinománál ÖSSZEFOGLALÁS ÚJ EREDMÉNYEK, MEGÁLLAPÍTÁSOK Irodalomjegyzék hivatkozott Dr. Gődény Mária közleményei és könyvfejezetei Köszönet nyilvánítás 6

7 Rövidítések jegyzéke 3T-MR 3Tesla térerejű MR készülék 5-FU 5-fluorouracil AC anus carcinoma ACC pontosság ACT elülső nyaki tér ACsC aneurysmás csontcysta ADC apparent diffusion coefficient AG algarat AIN analis intraepithelialis neoplasia AJCC American Joint Committee of Cancer APCRT all post chemoradiotherapy AT anus tumor BT buccalis tér CAD computer assisted diagnosis CC cervix carcinoma CE-T1-FS kontrasztanyagos T1-súlyozott zsírelnyomással készült MR kép CEA carcino-embrionalis antigén CRM circumferenciás rezekciós margin CRT chemo-radio-terápia CT carotis tér CT komputertomográfia DW-MRI diffúzió súlyozott MR képalkotás e-adc exponential Apparent Diffusion Coefficient EC endometrium carcinoma EGFR epidermalis növekedési faktor receptor EPCRT kemoterápia utáni korai státus (early post chemoradiotherapy) ESMO European Society for Medical Oncology ESUR European Society of Urogenital Radiology F+ false positive F- false negative FDG-PET/CT [ 18 F] fluorodeoxyglucose PET/CT FMPC familiáris medullaris pajzsmirigy carcinoma FOI fissura orbitalis inferior FOV field of view FPP fissura pterygopalatina FR foramen rotundum FSPGR fast spoiled gradiens echo sequentia Gy az irradiáció dózis egysége 1H-MRS hidrogén spektroszkópia HIV emberi immunhiány vírusa HPV humán papilloma vírus HR-MR nagy felbontású MR (High Resolution MRI) HSV herpes simplex vírus I gyulladás (inflammation) ICT indukciós kemoterápia LI leukocyta interleukin injekció IMRT intenzitás modulált radioterápiával IPT ismeretlen primér tumor IU nemzetközi egység IV. intravénás 7

8 IVIM-DWI KRAS K trans LPCRT LRTC LTC M-DCE-MRI MACRT MDCT MIBG MP-MRI MPC MRI MRSI MS MSCT Nex NHL NM NphCA NPV NYCS OC OG OOI OS 31P-MRS P-DCE-MRI PACS PCT PET/CT PET/MR PMT PPT PS PVT RECIST RME ROI RND RPhS RTG RWO SC SCC SHN SIend SImax SND SP SPECT STD STIR SUV SV intravoxel incohaerent motion diffusion-weighted imaging gén kapilláris permeábilitás mértéke kemoterápia utáni késői státus (late post chemoradiotherapy) locoregionális tumor control localis tumor control multifázisos kontrasztanyagos MR képalkotás kemoterápia utáni malignus elváltozás (malignant after chemoradiotherapy) multidetektoros CT Meta- 131 J-Iodobenzylguanidine multiparametrikus MR képalkotás medullaris pajzsmirigy carcinoma mágneses rezonanciás képalkotás MR spektroszkópiás képalkotás masticator tér multi-slice spirál CT number of excitations Non Hodgkin Lymphoma új malignus elváltozás (new malignant) nasopharynx carcinoma negatív prediktív érték nyirokcsomó ovarium carcinoma orrgarat Országos Onkológiai Intézet teljes túlélés (overall survival) foszfor spektroszkópia perfúziós, dinamikus kontraszthalmozáson alapuló MR képalkotás picture archiving and communication system hátsó nyaki tér pozitronemissziós komputertomográfia pozitronemissziós komputertomográfia-mr képalkotás pharynx nyálkahártya tér (pharyngeal mucosal space) parapharyngealis tér parotis tér perivertebralis tér Response Evaluation Criteria In Solid Tumors a kontraszthalmozás maximuma (relative maximum enhancement) mérésre kiválasztott régió (region of interest) radical neck dissection retropharyngealis tér röntgen a kontrasztanyag kimosódásának mértéke (relative wash-out) sinus cavernosus squamous cell carcinoma nyelvcsont feletti régió jelintenzitás a mérés végén jelintenzitás maximum szelektív nyaki nyirokcsomó disszekció (selective neck dissection) specificitás single photon emission CT sexually transmitted disease zsírelnyomásos MR szekvencia (short tau inversion recovery) standardized uptake value szenzitivitás 8

9 szsz. szükség szerint T+ true positive T- true negative T2-w T2-súlyozott TAH+BSO abdominalis hysterectomia (TAH) és kétoldali adnexectomia (BSO) TAUH transanalis ultrahang TE echo idő TEM transanalis endoscopos mucosectomia TIC átlag jelintenzitást szemléltető görbe TME totális mesorectalis excisio TNM tumor stádium beosztás TPV teljes prediktív érték TR repetíciós idő TRUH transrectalis ultrahang vizsgálat TTP az idő, ami alatt a kontraszthalmozás maximuma létrejött (time to peak) UH ultrahang vizsgálat UICC International Union Against Cancer UKCCR Egyesült Királyságban a Rákkutatást Koordináló Tanács USPIO RES specifikus MR kontrasztanyag (ultra-small-part-iron-oxid) VS visceralis tér VZ veszély zóna wash-in kontrasztanyag beáramlás wash-out kontrasztanyag kimosódás yt terápia utáni tumor stádium MEGJEGYZÉS: Az axiális és coronális síkú rétegeken a kép betűjelének helye mutatja a JOBB oldalt 9

10 Bevezető 1. KÉPALKOTÓK SZEREPE DAGANATOS BETEGEKNÉL A rák nemcsak Magyarországon, de a világ többi országában is népbetegség, társadalmi és nemzetgazdasági terheinek csökkentése közös érdekünk. Magyarországon évente 65 ezer körüli az újonnan regisztrált daganatos megbetegedések száma és 2011-ben több mint 33 ezren haltak meg rákos betegségben. (Molnár 2012) Az aktív életszakasz meghosszabbítása, az életminőség és munkaképesség javítása, és nem utolsó sorban a daganatos megbetegedések halálozásának csökkentése az egyén érdekén túl társadalmi és népgazdasági jelentőséggel bír. A korszerű, számos esetben komplexen alkalmazott terápia jelentősen javítja a beteg élet esélyeit. A korszerű terápia korszerű diagnosztikát igényel, a betegség korai felismerése mellett a betegség mindenkori stádiumának pontos felmérését, a terápia hatékonyságának követését. (Kásler 2005, 2008, 2008, 2011) A radiodiagnosztika utóbbi években ugrásszerűen megnőtt klinikai jelentősége egyrészt a rákbetegség incidenciájának növekedésével függ össze, másrészt a terápiás módszerek változásával, a komplex terápia és azon belül az agresszív kemoterápia alkalmazásával, ami képalkotó módszerek kontrollja mellett történik. (Gődény 2009 IME, 2012 IME) Az onco-radio-diagnosztika a radiológián belül speciális terület, egyre nagyobb a társadalmi jelentősége, az onkológiai diagnosztikus és terápiás algoritmus minden fázisában részt vesz. (Gődény 2004 Magy. Onk.) A képalkotó diagnosztika gyors, dinamikus fejlődése alatt alkalmazkodnia kell a kutatások eredményeihez, a daganat stádium beosztás változáshoz, melyek megváltoztatják a terápia menetét. (Gődény 2004 Magyar Onk., Kórház Szaklap, Magy. Rad., 2005 Magyar Tudomány) Fontos, hogy ismerjük a változások logikáját, a stádium meghatározó szisztéma szempontjait az átlagos és az átlagtól eltérő daganatokat is. A tumor kiterjedés jelenősége anatómiai régióként és szövettani típusonként más és más. Bizonyos tumor típusoknál, pl.: malignus lymphomáknál az anatómiai kiterjedést speciális szempontok szerint értékeljük, máshogyan, mint a többi tumornál. Az anatómiai kiterjedés mellett a hisztológiai osztályozás és a szövettani grading szintén fontos prognosztikai meghatározók a betegség stádiumában, befolyásolják a választandó kezelést, így a vizsgálatra alkalmas diagnosztikus módszert is. (Bragg 2002, Rubin 2001, Gődény 2011 Medicina, Az onkológia alapjai tankönyvben) Az onko-radio-diagnosztikával foglalkozó radiológusnak tájékozottnak kell lenni az epidemiológiában, ismerettel kell rendelkeznie a tumor patogenezisében, hisztológiájában. Annak érdekében, hogy a megfelelő vizsgálati módszert válassza ki, megfelelő klinikai információval is rendelkeznie kell. Csak ezen ismeretek birtokában lehet helyesen kijelölni a vizsgálandó régiót, meghatározni a célravezető metodikát és a vizsgálati paramétereket. Standard protokollokra, standard minőségre, megfelelő tudásra, állandó képzésre és a szakemberek együttműködésére van szükség ahhoz, hogy a képalkotói diagnosztika a megfelelő terápia kiválasztását segítse. 10

11 Képalkotók feladatai A képalkotó vizsgáló módszerek tumor morfológiai prognosztikai faktorokat határoznak meg, a tumor méretét, a tumoros invázió mélységét a környező szövetek érintettségét, a nyirokcsomók állapotát és a távoli metasztázisokat. A daganat diagnosztika első lépése a tumor detektálása és a diagnózis fölállítása. Stádium meghatározáskor a primer tumort és környezetét (T) analizáljuk, a regionális nyirokcsomóáttétek (N) régióit vizsgáljuk és a távoli áttétek (M) kimutatására törekszünk. A terápia hatékonyságának értékelésekor a daganat térfogatának, keringésének, sejt tartalmának, anyagcseréjének változását kell terápiás válaszként értékelnünk. A rákbetegség kezelésének követése a radiológia egyik legdinamikusabban fejlődő területe. (Eckhardt 2003, Rubovszky 2013) Olyan módszerekre van szükség amely, fel tudja mérni a terápia hatékonyságát abból a célból, hogy a nem kielégítő terápiát minél hamarabb meg lehessen változtatni. A terápia utáni státust rögzítő vizsgálat jelenti az alapot a követéses vizsgálatok értékeléséhez. A diagnosztika feladata, hogy kövesse a betegséget (follow-up vizsgálat), a terápia utáni státust a valóságnak megfelelően értékelje, a tumor reziduumot a posztterápiás maradványtól elkülönítse. Feladata az is, hogy minél korábban kimutassa a recidív daganatot és újabb stádiumot (restaging) határozzon meg. (Gődény 1995, Bragg 2002, Husband 2009, Rubin 2001, Gődény 1996, 2001 Gyógyforrás, 2002, 2004 Háziorvos, 2004 Kórház Szaklap, 2004 Magy. Onk Lit. Med., 2009, 2011 Medicina Az onkológia alapjai, 2012 IME) KÉPALKOTÓ MÓDSZEREK A technika fejlődésével a daganat képalkotói diagnosztikája nagy fejlődésen ment át a terápiájukhoz hasonlóan. A digitális képalkotó módszerek közül a komputertomográfia (CT), ultrahang-(uh), mágneses rezonanciás-vizsgálat (MRI) és a pozitron emissziós tomográfia- CT (PET/CT) hatalmas lehetőségek az onkológiai diagnosztikus és terápiás algoritmus minden fázisában. (Gődény 2001 Akadémia Kiadó, Gődény 2002 Medicina, Husband 2009, Gődény 2001 LAM., 2002, 2005 Magyar Tudomány, 2011 Medicina Az onkológia alapjai tankönyvben) A hagyományos röntgenvizsgálatok (RTG) jelentősége a nagy digitális réteg képalkotók birtokában csökkent. A képek digitális kiértékelése, archiválása, elektronikus továbbítása a digitális konzultáció lehetőségei tovább szélesítik az onkológiai diagnosztika lehetőségeit. A fejlődés az ún. film nélküli radiológia felé vezet (PACS, Picture Archiving and Communication System). Komputeres értékelő programok, ún. CAD (Computer Assisted Diagnosis) módszerek segítik a vizsgálatok értékelését, pl. emlő-, tüdőgócok, vastagbél polypok megtalálását. (Gődény 2011 Medicina Az onkológia alapjai tankönyvben) Az anatómiai képalkotó módszerek (RTG, angiográfia, UH, CT, MRI) jobbára csak előrehaladott tumoros folyamatot tudnak sokszor detektálni. Az angiográfia szerepe megváltozott, diagnosztikus feladata csökkent, terápiás alkalmazása (katéteres kemoperfúzió, kemoembolizáció, sztentek behelyezése) egyre gyakoribb. Az anatómiai képalkotók lehetőséget adnak arra, hogy vezérlésükkel a kérdéses elváltozásból mintavételt végezzünk. (Bak 2013) A mintavétel történhet aspirációval cytológiára vagy szövethenger (core) biopsziával hisztológiára. A funkcionális képalkotó módszerek (izotóp, Single Photon Emission CT=SPECT, PET/CT, MR-spektroszkópia, Dynamikus-MRI, Diffúziós-MRI, stb.) a metabolikus elváltozások molekuláris szinten zajló biokémiai folyamatainak 11

12 megjelenítését teszik lehetővé. A jövőbe tekintve, új lépésként az orvosi képalkotó módszerek az in vitro megközelítésről áttérnek az in vivo képalkotásra. A közeljövőben a molekuláris és mikroszkopikus képalkotók feladata lesz a daganatok individuális folyamatainak ábrázolása. A funkcionális, molekuláris képalkotói technikák (főleg az MRI funkcionális mérései és a PET/CT a különböző szövet specifikus radiofarmakonokkal) klinikai validálása és rutinba állítása napjaink kutatásának legforróbb témái közé tartozik. (Husband 2009, Gődény 2011 Medicina Az onkológia alapjai tankönyvben, 2013 Zafir Press, 2014 Magy. Onk. Bidlek 2015, Jederán 2015) Ultrahang (UH) Az UH számos szerv daganatos elváltozásának felismerésében az első vizsgáló módszer és sok esetben a folyamat rendszeres, rutin ellenőrzésére is alkalmas. Csaknem minden szervünk vizsgálható UH-val, kivéve a csont és a légtartó tüdő. Az UH közismert előnye, hogy nemionizáló sugárzással dolgozik, akárcsak az MRI, korlátja, hogy kevéssé standardizálható, mint a CT vagy az MRI, valamint nem ad átfogóan dokumentálható képet. (Gődény-Harkányi 2011 Medicina Az onkológia alapjai tankönyvben) Komputertomográfia (CT) Az eljárás alapvetően új térbeli szemléletet hozott a radiológiába és új anatómiai tájékozódást is igényel. (Hopper 2000, Gődény 1995, 2002, 2011 Medicina Az onkológia alapjai tankönyvben) A korszerű berendezés multi-detektoros-, vagy multi-slice spirál CT (MDCT, MSCT, 4, 6, 8, 10, 16, 64 vagy még több detektorsoros). Ezek a másodperc töredéke alatt készítenek szeleteket (egyszerre négyet, nyolcat, tizenhatot, stb.). A nagymennyiségű, térfogatban gyűjtött homogén adathalmazból kitűnő minőségű, tetszőleges síkú akár 0,5-1 mm vastagságú képrekonstrukciók is készíthetők, ezáltal az anatómiai felbontás, valamint a térbeli ábrázolás feltételei kiválóak. A CT annak ellenére, hogy biológiailag negatív (ionizáló röntgensugár) sugárzás abszorpcióján alapszik, jelen képalkotók között a legjobb tulajdonságokat egyesíti magában: gyors időbeli, kiváló térbeli és jó lágyrész felbontása kitűnő képalkotást biztosít, standard módon, mindezt a beteg számára kevéssé megterhelően nyújtja. A CT-vizsgálat az onkológiában új karrierjét a PET berendezésekkel együtt futja napjainkban. (Borbély 2011, 2014) Mágneses rezonancia vizsgálat (MRI) Az MRI lágyrész-felbontása kontrasztanyag alkalmazása nélkül is jobb, mint a CT-é, multiplanáris képalkotása pedig a módszer további, vitathatatlan előnye. Az MRI lágyrészfelbontó képességét a paramagnetikus kontrasztanyagok alkalmazása tovább növelte. Ionizáló sugárzás nélküli vizsgálat, mely ismereteink szerint nem jelent a szervezetre káros biológiai hatást. Az MR kép a hidrogén atomok vizsgálatán alapszik, a szövetekben lévő hidrogén atomok megoszlásáról és kötöttségi állapotáról ad tájékoztatást. A protonok gerjesztése és a mágneses rezonanciás jel mérése sokféleképpen történhet, a különböző mérési módok (szekvenciák) értékelésekor szöveti jellemzők határozhatók meg. Az MRI azokban az esetekben is hasznos, 12

13 amikor a CT vizsgálat kontraszt-érzékenység miatt nem végezhető el. Az MRI jelintenzitás az elváltozás sejt, víz, fehérje, fém, mésztartalmától, viszkozitásától, valamint vaszkularizációtól függ. Bár az esetek többségében szövettani pontosságú meghatározásra az MR sem alkalmas, vannak olyan jellegzetes MR morfológiai jelek, melyekkel az elváltozás jóindulatúságáról, vagy rosszindulatúságáról vélemény mondható. (Husband 2009, Gődény 1995, 2001 LAM, 2002, 2004 Magy. Onk., 2005, 2011 Medicina Az onkológia alapjai tankönyvben, Gődény 2011 Medicina online Gődény 2012 Orv. Hetilap, Horváth-Gődény 2012 Zafir Press, Gődény 2013 Zafir Press, Gődény 2015 Medicina) Az MR technika nyújtja a legszélesebb platformot, ahol ugyanazon a készüléken ionizáló sugárzás nélkül, egyszerre többféle mérésmód alkalmazásával a kiváló anatómiai felbontás mellett szöveti analízis is végezhető, és a tumor eredetére, összetételére, vonatkozó biológiai folyamatok mérhetők, akár kontrasztanyag adása nélkül is. (Láng-Gődény 2003, Sala 2013, Brocker 2011, Kotlán-Gődény 2015) A daganatok MR vizsgálatára magas térerejű berendezés szükséges ( 1,5 Tesla), szigorúan meghatározott technikai feltételek mellett alkalmazva. A magas mágneses térerő javítja a jelzaj viszonyt, ezáltal a térbeli felbontást is, valamint csökkenti a vizsgálati időt. (Gődény 2014 Cancer Imag., Magy. Onk., Léránt-Gődény 2015, Horváth-Gődény 2015, Jederán-Gődény 2015, Bidlek- Gődény 2015) A 3-T alkalmazásakor a magas térerőnek hátránya, hogy növekszik a mágnességből adódó műtermékek száma, ami a vizsgálat pontosságát csökkenti. A folyamatos hardware és software fejlesztések, a felbontást növelő antennák (sok csatornás tekercsek) és a parallel képalkotó technika tovább javítja a képminőséget. A kiváló morfológiát nyújtó konvencionális szekvenciák mellett új, speciális MR mérésmódokat is alkalmazhatunk, melyek funkcionális, molekuláris információval szolgálnak, valamint a szövet specifikus kontrasztanyagok (pl. hepatocyta-, RES specifikus) alkalmazásával a vizsgálat diagnosztikus pontossága javítható. (Láng-Gődény 2003, Gődény 2011 Medicina Az onkológia alapjai tankönyvben, 2012 Orv. Het., 2013 Magy. Onk., 2013 Zafir Press, 2013 Cancer Imag., Magy. Onk., Jederán-Gődény 2015, Horváth-Gődény 2015, Bidlek-Gődény 2015) A több mérésen alapuló multiparametrikus MRI (MP-MRI) fontos prognosztikai faktorokat határoz meg, a tumor stádiumát, valamint térképet ad a sebésznek, sugárterapeutának, tájékoztat a kezelés hatékonyságáról és segítségével pontosítani lehet a mintavétel helyét is. (Horváth-Gődény 2015, Jederán-Gődény 2015, Gődény 2014 Magy. Onk.) Az MR korlátja, hogy a korszerű CT-hez viszonyítva a vizsgálati idő hosszabb, a módszer költségesebb, ezáltal nehezebben hozzáférhető és a betegek egy része nehezen viseli el a CTnél zártabb vizsgálati alagutat. Egyes, a testbe épített mágnesezhető fémek (pl. pacemaker, agyi aneurysma clip, cochlealis implantátum és régi típusú szívbillentyű, stb.) a vizsgálatot kontraindikálhatják és számolnunk kell a fém zavaró műtermékével is. A magasabb mágneses térerő fokozott veszélyt jelenthet azoknál a betegeknél, akiknek fém van a szervezetükben. 13

14 Funkcionális MRI mérések, molekuláris információt nyújtó MR technikák Diffúzió súlyozott MRI (DW-MRI) DW-MRI képalkotás a vizsgálandó szövetben a vízmolekulák random diffúziós mozgását vizsgálja és alkalmas arra, hogy noninvazív módon az élő szövetekben zajló vízmolekulák mozgásának mértékéről tájékoztasson a mágneses mező gradiensek alkalmazásával. A sejt szinten zajló mikrostruktúrális elváltozások módosítják a vízmolekulák mozgását (1. ábra), ez a diffúziós képeken normálistól eltérő jelintenzitással mutatkozik. (Thoeny 2010, 2012, Gődény 2014, Bidlek-Gődény 2015, Jederán-Gődény 2015, Horváth-Gődény 2015). Az emberi test szöveteiben a vízmolekulák mozgása környezetük által befolyásolt, a sejtmembránok és makromolekulák által korlátozott. Minél sejtdúsabb egy szövet annál korlátozottabb a vízmolekulák mozgása, ezzel szemben minél sejtszegényebb a szövet vagy, ha a sejteket elhatároló sejtmembránok integritása sérült, annál szabadabban mozoghatnak a vízmolekulák. A daganatok kimutatása a sejtsűrűségen, differenciáldiagnosztikájuk a hypercellularitás különbözőségén alapszik. A DW-MRI mérés eredendően T2-súlyozott szekvencia, melyet az MR gradiens a diffúzió kimutatására érzékenyített. Daganatoknál a diffúzió súlyozott rétegeket axiális síkokban, echoplanáris szekvenciákkal, parallel képalkotás alkalmazásával készítjük. 1. ábra A vízmolekula mozgásának lehetőségei különböző szöveti környezetben A diffúzió mérésére számos modellt ajánlanak, és számos méréssel kísérleteznek. Az Apparent Diffusion Coefficient (ADC) kvantitatív paraméter, biomarker, mely a szövetek víz-diffúzióját méri, a diffúziógátlás mértékét 10-3 mm 2 /sec egységben fejezi ki. A mérés szenzitivitását a szekvencia diffúzió súlyozottságának mértékét az alkalmazott b érték fejezi ki, ez az MR gradiens bizonyos faktoraitól függ, mely a gradiens időtartamára és amplitúdójára vonatkozik. Amennyiben minimum két b-értéket (rendszerint b=0 vagy 50 és b = 800 vagy 1000 s/mm 2 ) használunk, a diffúzió gátlás által okozott jelintenzitás változást kvantitatívan mérni lehet. A környező szövetekhez viszonyított magas jelintenzitás a magas b-értékű képeken és annak csökkent ADC értéke gátolt diffúzióra utal, melyet a tumor magas cellularitása eredményez. A DW-MRI értékelése egyrészt kvalitatív módon, a képeken látható jelintenzitás elemzésével, másrészt kvantitatív módon, az ADC mérések (Apparent Diffusion Coefficient) kiszámításával történik. A módszerrel nyert adat jellegzetes lehet az elváltozás tumoros vagy nem tumoros eredetére. A malignitásra típusos lézió a magas b-értékkel készült DW rétegen magas jelintenzitású és a hozzá tartozó, kalkulált ADC kép a hypercelluláris lézió által okozott gátolt diffúzió miatt alacsony jelintenzitású. A DW-MRI fontos kiegészítő információval szolgál a stádium meghatározásához, és nagyon hasznos lehet a chemo-radio-terápia (CRT) 14

15 utáni posztterápiás reziduum és a daganat reziduum ill. recidíva elkülönítésében, valamint a terápia hatékonyságának vizsgálatában is. Nehézséget jelent, hogy nincs olyan daganat, melynél meghatározható lenne az az ADC határérték, melynek alapján a malignitás pontosan kimondható. Kérdéses, hogy az ADC érték szolgálhat-e biomarkerként a tumor malignitás fokának, agresszivitásának meghatározásában. (Thoeny 2010, 2012) Csapdát jelent az ADC értékek átfedése miatt a magas cellularitású normál szövetek-, a benignus tumorok diffúzió gátlása, a rosszul differenciált, nekrotikus daganatok, a jól differenciált rákok értékelése. (Sala 2013) A pontos tájékozódáshoz segítséget nyújt a magas (>1000s/mm 2 ) b-érték alkalmazása és a kontrasztanyagos, valamint T2-súlyozott képekkel való összevetés (Thoeny 2010, 2012, Sala 2013, Levy 2011), azaz a MP-MRI komplex értékelése. A csapdák és nehézségek ellenére a diffúzió súlyozott képalkotás az MP-MRI egyik fontos mérésmódja, rutinszerű alkalmazása javasolt. Alapvető fontosságú, hogy az értékelésben a DW-MRI képeket a morfológiai képekkel mindig összevessük, és komplex módon értékeljük A teljes test diffúzió súlyozott MRI (WB-DWI-MRI) kiváló korrelációt mutat az FDG- PET/CT-vel a távoli metasztázisok meghatározásában. Összehasonlítva a CT-vel, magas pontosságú a primer tumor karakterizálásában és szóródásának kimutatásában is. Retroperitoneális nyirokcsomó metasztázis kimutatására a DW-MRI és az FDG-PET-CT pontossága egyaránt 87%, a CT-é 71%. (Michielsen 2014) A módszer rutinszerű alkalmazását a megnyúlt vizsgálati idő nehezíti. Multifázisos kontrasztanyagos MRI (M-DCE-MRI) A többfázisú kontrasztanyagos MR vizsgálat során, mely nem tévesztendő össze a perfúziós kontrasztos vizsgálattal, az eltérő halmozású fázisok miatt a tumorok jobban elkülöníthetők a környezetüktől és a különböző vaszkularizációjuk miatt differenciál diagnosztikai előnyökhöz is juthatunk. A vizsgálatkor 3D gradiens echo T1-súlyozott sorozatokat készítünk, az első mérés natív, majd a kontrasztanyag intravénás alkalmazása után 1 percen belül, majd 2, 3 és 5 perc elteltével készülnek a mérések. A korai kontrasztos fázisban látszanak legjobban a hypervascularisált tumorok, a későbbi sorozatokon a máj áttétek nagy része, az apró, peritonealis, serosán lévő áttétek különíthetők el jól. (Gődény 2011 Medicina, 2013 Zafir Press, 2015 Medicina, Horváth 2014, 2015) Perfúziós, dinamikus kontraszthalmozáson alapuló MRI (P-DCE-MRI) A perfusiós-dinamikus MRI vizsgálat alkalmával az intravénásan alkalmazott gadoliniumkelát paramágneses kontrasztanyag által okozott jelintenzitás növekedést az idő függvényében vizsgáljuk, és jellegzetes farmakokinetikus adatokat nyerhetünk, azáltal, hogy a tumoros erek áteresztőképessége eltér a normális erekétől. A P-DCE-MRI alkalmával készített T1-súlyozott mérésekkel az extravascularis, extracellularis tér értékelése történik, a kontrasztanyag által létrehozott jelintenzitás változást lehet analizálni, mely az elváltozás erezettségéről, az erek permeábilitásáról, a patológiás erezettség terápia hatására bekövetkezett változásáról informál. A T2 * mérés alkalmazásakor a képek a szöveti perfúzióról és a vér volumenről tájékoztatnak. 15

16 A kontrasztanyag daganaton belüli halmozódásának és kimosódásának üteme a daganat aktuális vaszkularizációjára jellemző biomarker, mely kvalitatív, szemikvantitatív és kvantitatív módon elemezhető. A kvalitative elemzéskor a kontrasztanyag halmozódásának mértékét a T1-súlyozott rétegeken a jelintenzitás fokozódásával, homogenitásával illetve inhomogenitásával jellemezzük. A mérésmódok gyorsulásával a kontrasztanyag eloszlás dinamikus megítélése javul és az információgyűjtés egyre jobb térbeli-, kontraszt- és időbeli felbontás mellett válik lehetővé. Az idő-intenzitás görbét T1-súlyozott gyors gradiens echo mérésekkel készítjük, szemikvantitatív módon analizáljuk. A néhány másodperces mérések sora több percen át, dinamikus fázisban, egyenként kb. 20 szelettel történik, a vizsgálat időfelbontása pusztán néhány másodperc. (Léránt-Gődény 2015) A kontrasztanyag halmozás mértéke és időbeli lefutása több paraméter szerint értékelhető és ez alapján az elváltozás karakterizálható. A mérésre kiválasztott régióban (region of interest: ROI) leggyakrabban a kontraszthalmozás maximumát (relative maximum enhancement: RME), valamint azt az időt, ami alatt a halmozás maximuma létrejött (time to peak: TTP), és a kontrasztanyag kimosódásának mértékét (relative wash-out: RWO, a görbe alatti területet jelenti) analizáljuk. (Furukawa 2013, Lodder 2012, Chikui 2011, Bisdas 2010, Léránt-Gődény 2015) A malignus daganatok rapid wash-in és wash-out jelenséget mutatnak kontrasztanyag alkalmazásakor, de a nekrotikus daganatok hypoxiásak, a rossz perfúzió miatt a kontrasztanyagot nem halmozzák. A T1 relaxáció változásából kvantitative kinetikai paraméterek is nyerhetők, melyet a kontrasztanyag koncentráció időbeli változásából számíthatunk, matematikailag illesztett farmakodinamikai modellek segítségével. A legismertebb farmakodinamikai modell a Tofts- Ketty féle modell. (Tofts 1999) A perfúziós MRI egyik indikációja a kemoterápiás kezelés hatékonyságának mérése lehet, hatékony terápia esetén a tumor véráramlásának változása már a daganat méretének csökkenése előtt felismerhető. A kutatások arra is utalnak, hogy a P-DCE-MR ígéretes módszer a terápia utáni reziduális tumor vagy recidíva vizsgálatára is. (Gődény 2013 Zafir Press, 2014 Magy. Onk., Metcalfe 2013, Chikui 2012, Léránt-Gődény 2015) MR spektroszkópiás képalkotás (MRSI) A mágneses rezonancia spektroszkópiás képalkotás (MRSI) a szövetek metabolizmusáról olyan biokémiai információt nyújt, mely a daganatokra jellemző metabolikus biomarkereket kvantitatíve méri és a szövetek molekuláris összetételét in vivo, noninvazív módon értékeli. A kis molekulasúlyú metabolitok (cholin, kreatinin, laktát, stb.) meghatározásával a sejtfunkciós folyamatok végtermékét vizsgálja, mely az adott fehérje enzimatikus működését kvantitatívan jellemzi. (Metcalfe 2013) Leggyakrabban a hidrogén spektroszkópiát ( 1 H-MRS) használjuk, de a foszfor, fluor és a szén spektroszkópiás vizsgálata is a kutatások tárgyát képezi. (Bisdas 2007, King 2004, King 2005, King 2010) Az MRI és az MRS között az a fő különbség, hogy az MRI térbeli felbontása a víz protonjelének eloszlásán alapszik és anatómiai információval szolgál, ezzel ellentétben az 1 H-MRS elnyomja a víz jelét azért, hogy kémiai információt nyerjen az alacsony koncentrációban lévő is. Az MRSI adatait rendszerint vonalas spektrumként analizáljuk. A proton spektroszkópia ( 1 H-MRS) a cholin szint kimutatásán alapszik, mivel annak emelkedése a sejtmembrán 16

17 pusztulás biomarkere. (Razek 2013) A cholin a sejtmembrán alapvető alkotó része, szintje a sejtmembrán integritásának, megújulásának függvénye, így változik apoptosis, necrosis során. Kutatások folynak a sugárterápia hatékonyságának MRSI-vel történő korai meghatározására, az ionizáló sugárzás által okozott cytotoxicitás kimutatására agresszív tumorok esetén, például az anaplasztikus pajzsmirigy carcinománál. Az ionizáló sugárzás által okozott cytotoxicitás magas térbeli és időbeli felbontást nyújtó MRSI-vel real time vizsgálható. (Sandulache 2014) Számos kutatás bizonyítja, hogy a tumor szövet hypoxia fontos szerepet játszik a szolid tumorok sugárkezelésre adott válaszreakciójában és lehetséges, hogy a kemoterápia hatékonyságát is befolyásolja. Az eredmények azt mutatják, hogy a tumor oxigenizációjának mérésével előre meghatározható lenne, hogyan reagál a daganat a sugárkezelésre. A tumor oxigenizációjának mérése nehéz feladatot jelent, számos metodikával kísérleteznek: laser, doppler, flow metriával, oxigénelektróda mérésekkel, stb. A foszfor spektroszkópia ( 31 P- MRS) a hypoxia mérésének noninvazív alternatívája, a foszfor és a béta-atp arányával in vivo méri a tumor oxigén státuszát. A 31 P-MRS a terápiás hatás prediktálására is alkalmas lehet. Továbbá a daganat aciditása is mérhető, mely alapján a daganat oxigenizációja megbecsülhető. Protonspektroszkópiával a tejsav kimutatása a hypoxia jele. A tejsav az anaerob glikolízis végproduktuma, rossz vérellátású, hypoxiás daganatokban koncentrációja megemelkedik, egészséges szövetekben nem mutatható ki. (Adalsteinsson 1998) MR képalkotás új metodikái szinte kivétel nélkül az agyi vizsgálatokban kerülnek bevezetésre, mivel a koponya jól rögzíthető, mozgási műtermék nem akadályozza az értékelést. Napjainkban az MRSI az agydaganatok metabolikus elemzésére a rutin diagnosztika részévé vált. Az extracranialis daganatok diagnosztikájában az MRSI alkalmazását elősegíti a 3T-MR készülékek elterjedése, és ezen vizsgálatok klinikai validálása most folyik. A fent leír kutatási eredmények ellenére megállapítható, hogy bár az MRSI segít a normál és a daganatos szövet elkülönítésében, de a malignus és a benignus régió differenciálásában napjainkban még korlátokkal rendelkezik. Pozitronemissziós komputertomográfia (PET/CT) A PET anyagcsere folyamatokban résztvevő farmakonokat jelöl izotóppal (például cukor-, aminosav-anyagcsere stb.). A PET magas szenzitivitású és specificitású funkcionális képalkotó módszer, a radiofarmakon a megnövekedett anyagcseréjű tumor szövetbe fokozottan épül be. Leggyakrabban a glükóz anyagcserét vizsgáljuk, és glükóz analóg farmakont (2-fluoro-2-deoxy-D-glucose FDG) használunk. A PET és a CT software és hardware fúziója (PET/CT) a metabolikus eltéréseket kiváló anatómiai megjelenítéssel társítják, ezzel az anyagcsere folyamatok jelzésére alkalmas radiofarmakon a CT és az MR szövet specifikus felbontását javítja. A PET/CT érzékeny módszer számos daganat megtalálásában, a terápia hatékonyságának mérésében, a metasztázis, recidív tumor kimutatásában. Fontos szerepet játszik a kezelés után kialakult hegesedés, a recidíva elkülönítésében és a besugárzás tervezésben is. (Borbély 2011, 2014, Lővey 2007 Magyar Onkológia 51/4, Magyíar Onkológia 51/3) Pozitronemissziós komputertomográfia-mr (PET/MR) Napjainkban a PET és az MR hardware kombinációjával megjelent PET/MR készülékek klinikai értékelése zajlik, a kezdeti eredmények biztatóak. (Zaidi 2011, Eiber 2012, Heusch 2014, Kitajima 2014, Loeffelbein 2012, Vargas 2013, Borbély 2014) 17

18 2. CÉLKITŰZÉSEK 1. Alapvető célom volt, hogy hatékony multimodális képalkotó vizsgálati irányelveket dolgozzak ki minden daganat csoportban, az onkológiai diagnosztikus és terápiás algoritmus fázisai szerint, mely a daganatos betegek ellátását, a számukra legkedvezőbb terápia kiválasztását a nemzetközi elvárásoknak megfelelően szolgálja. Ezen cél érdekében végeztem kutatásaimat. 2. Kerestem a magas effektív felbontást nyújtó HR-MR vizsgálatok technikai feltételeit, rutinszerű alkalmazásának lehetőségeit. Alapvető feladatomnak tekintettem, hogy a megbízható képalkotói protokollok standard működtetésével a rutin betegellátás eredményeit a nemzetközileg elfogadott, magas szakmai szinten üzemeltessem. 3. Kutattam az új képalkotói módszerek-, elsősorban a folyamatosan megújuló multiparametrikus MRI mérésmódok szerepét, korszerű alkalmazását. A technikailag kidolgozott vizsgálati módszereket először klinikai kutatásokban vizsgáltam, és felmértem alkalmazhatóságukat a rutin beteg ellátásban is. 4. Célom volt, hogy a képalkotók szerepét új területeken is megvizsgáljam és saját tapasztalatot gyűjtsek a módszerek statisztikai értékeiről, több daganat csoportban, kiemelten kezelve a fej-nyaki- és a kismedencei daganatokat. 5. A mindennapi gyakorlatban fontos kérdés a terápia hatékonyságának illetve hatástalanságának korai megállapítása, a posztterápiás residuum illetve a residuális tumor elkülönítése. Ezen kérdések megoldására kerestem a multimodális képalkotói diagnosztika és a funkcionális információval is szolgáló multiparametrikus MRI alkalmazásával azokat a képalkotói markereket, melyek alapján a daganatok molekuláris szinten elemezhetők és a daganat sejtbiológiai folyamataira is válasz adható - különös tekintettel a fej-nyaki- és a kismedencei daganatokra. 6. Tanulmányozni szándékoztam a diffúzió súlyozott MRI (DW-MRI) alkalmazását különböző daganat csoportokban, különböző szempontok szerint. Kutattam, hogy mely klinikai kérdés megválaszolásánál növeli a diagnosztikus biztonságot a DW- MRI? 7. Fontosnak tartottam, hogy a daganatok vascularizáción alapuló tulajdonságait is megvizsgáljam és az MR kontrasztanyag halmozásának jellegzetességei alapján javítsam a differenciál diagnosztika lehetőségeit. Kutattam a több fázisú dinamikus MRI alkalmazásának előnyeit. 8. A perfúziós dinamikus MRI (P-DCE-MRI) alkalmazásával a kontrasztanyag által nyújtott kvalitatív eltéréseken túl vizsgáltam a daganatos erek permeábilitás változásán, eltérő perfúzióján alapuló adatokat és a daganat halmozását az idő függvényében semiquantitatíve elemeztem. 9. Kutatásaimban fontos kérdésnek tartottam, hogy a funkcionális MR mérés módok (DW-MRI, P-DCE-MRI) beilleszthetők-e kompromisszum nélkül a rutin MRI 18

19 protokollokba, mivel alkalmazhatóságukat a diagnosztikus hasznosságuk mellett ez is befolyásolja. 10. Célom volt, hogy olyan onko-radio-diagnosztikai osztályt szervezzek, melynek tagjai azonos feltételek alapján működnek, azonos szakmai elveket képviselnek, mivel csak ez által válik lehetővé, hogy a klinikus kollégák a beteg számára megfelelő oncoterápiás irányelveket alkalmazzák. 11. Igen fontosnak tartottam, hogy a képalkotó szakemberek multidiszciplináris onkoteamben betöltött szerepe megalapozott tudás által erősödjön és stabil legyen. 12. Feladatomnak tartottam, hogy a folyamatos önképzés, konzultáció és továbbképzés alapján megszerzett tudással egy olyan megbízható szakmai közeget biztosítsak, mely hitelesen képviseli és gyakorolja az onco-radio-diagnosztikai ismeretek átadását, terjesztését intézeten belül és kívül, konferenciákon, rendszeresen szervezett továbbképző kurzusokon. 19

20 Epidemiológiai adatok 3. FEJ-NYAKI DAGANATOK Európában mind a férfiak mind a nők körében Magyarországon a legmagasabb a fej-nyak rák morbiditása és mortalitása, férfiaknál a harmadik leggyakoribb daganatos halálok. (Remenár 2009) A fej-nyak területén előforduló rosszindulatú daganatok több mint 90%-a a szájüreg, száj- és algarat, valamint a gége nyálkahártyájáról kiinduló laphám rák. A világ ranglistán fej-nyaki rákok közül leggyakoribb a szájüregi nyálkahártyából kiinduló laphámrák 11-ik, a garat laphámrákja a 20-ik helyen áll, évente több százezer új eset fordul elő. (Gaudi 2002) A magyar betegek többnyire előrehaladott stádiumban kerülnek orvoshoz. Kelet-Közép Európa országaiban három-tízszeresére emelkedett ezen daganatoknak az incidenciája egy generáció alatt. (Boyle 2003) Az elmúlt ötven évben a mortalitási adatok is jelentős változáson mentek át, Európában a fej-nyaki laphám rákos halálozás megkétszereződött, hazánkban az ajak, szájüreg és garat rák meghatszorozódott. (Boyle 2005, Kásler 2005) A szájüregi rákok előfordulási gyakorisága Magyarországon 1970 és 2000 között 265 százalékkal növekedett, amely a dohányzásnak, ill. a nagymértékű alkoholfogyasztásnak tulajdonítható. A fej-nyaki laphám rák jelentős férfi dominanciával, a tüdőrákhoz hasonlóan, olyan egyénekben alakul ki, akik hosszú idő óta rendszeresen dohányoznak és alkoholfogyasztók. (Ostoros 2012) Relatíve ritka a nőkben, a férfi-nő arány 10:1. Eredetüket tekintve két csoportba sorolhatjuk őket, a nagyobbik csoport külső karcinogén - leggyakrabban dohányzás és alkohol - hatására alakul ki (Ottó 2002), kisebb részükben pedig a humán papilloma vírus (HPV) fertőzésnek tulajdonítanak szerepet. (Szentirmay 2002, 2005) Egy multicentrikus tanulmánya kimutatta, hogy a szájüregi- és a garat rákok esetében a HPV DNS incidenciája 18,3 %. Az esetek 97,4 %-ban a HPV 16-os magas rizikójú törzse játszik szerepet. (Herrero 2003) Az elmúlt években a fej-nyaki laphám rákok egyre alacsonyabb korosztályokat érintenek, korábban döntően 40 év felett fordultak elő. Mivel fiatalabb nem dohányzó, alkoholt nem fogyasztó emberekben is kialakulhat fej-nyak rák, felmerül a genetikai prediszpozíció, valamint az individuális érzékenységbeli különbségek lehetősége is. A fej-nyaki daganatokra jellemző, hogy a primer tumor megjelenését követően öt éven belül második, synchron vagy metachron tumorok gyakran alakulnak ki. A 7. TNM stádiumait meghatározó prognosztikai faktorok Felkért referátum Gődény M. Prognostic factors in advanced pharyngeal and oral cavity cancer; significance of multimodality imaging in terms of 7th edition of TNM. Cancer Imaging,14(1):15,2014, DOI: / Számos kutatás foglalkozik mind a tumor függő, mind a nem tumor függő, a beteg sorsát, túlélését befolyásoló prognosztikai faktorok értelmezésével, alkalmazásukkal a TNM rendszerben. (American Joint Commitee 2010, Takes 2010) A beteg túlélését alapvetően befolyásolja a szövettani diagnózis, a tumor differenciáltsága (grade), lokalizációja, lokális 20

21 terjedése, mérete, a nyirokcsomók státusa, a távoli metasztázis megléte (Chong 2007 American Joint Commitee 2010, Sobin 2009) és a beteg általános állapota is. A metasztatikus nyirokcsomók jelenléte mellett, számuk, méretük, pozíciójuk és az extracapsularis tumor terjedés szintén fontos prognosztikai faktorok. (Nakamura 2007) A mediastinalis nyirokcsomók áttétei távoli metasztázisok, kivételt képeznek azok, melyek a VII. nyirokrégióban helyezkednek el. A távoli metasztázis a legmagasabb tumor stádiumba emeli az esetet, rizikója jobban függ az N stádiumtól, mint a T státustól. Fej-nyaki daganatoknál a távoli metasztázisok leggyakrabban a tüdőben, csontban jelennek meg, ritkábban a májban és az agyban. Az irodalmi adatok szerint az újonnan diagnosztizált fej-nyaki laphám carcinomáknál előforduló tüdő metasztázis - CT-vel diagnosztizálva % gyakoriságú. (De Bree 2001, Loh 2005) A nasopharyngealis és az adenoid cysticus carcinomák fokozott rizikót jelentenek távoli metasztázis kialakulására. A tumor terápia előtti pontos feltérképezése az aktuális, kollaboratív TNM rendszerek (AJCC 2010) szerint történik. A besorolás figyelembe veszi a tumor nagyságát, lokalizációját, terjedésének mértékét, a nyirokcsomók daganatos érintettségét és a távoli áttéteket. A TNM beosztást periodikusan revízió alá veszik (6-8 évente), módosítják a klinikai adatok szerint, melyek az új terápiás stratégiákra reflektálnak, és a rák biológiai tulajdonságait és a prognózist befolyásoló faktorokat egyre növekvő mértékben veszik figyelembe. A 7. TNM, mely január 01. óta érvényes, továbbra is döntően a tumor anatómiai kiterjedését veszi figyelembe. (AJCC Cancer 2009, Sobin 2009, Takes 2010) Az osztályozás csak négy domináns változót tartalmaz: tumor mérete, tumor lokális terjedése, nyirokcsomó- és távoli metasztázisok. A szövettani grading, a beteg kora és a daganat helye szintén fontos kiegészítő faktorok, melyek jelentősége kutatás tárgyát képezi és feltételezhető, hogy a jövőben szintén stádium meghatározó faktorok lehetnek. Fej-nyaki daganatoknál a T4-es tumorok T4a és T4b csoportba osztása a szerint történik, hogy az elváltozás operábilis-e, avagy nem, hogy a tumor lokális kiterjedése mérsékelten vagy nagyon előrehaladott-e. Az a tumor, mely destruálja a koponyabázist, infiltrálja a bázis alatti mély nyaki lágyrészteret (infratemporális/masticator teret), az agyidegeket, átlépi a retropharyngeális-prevertebrális mély nyaki fasciát, vagy körbeveszi a carotis-, illetve mediastinális ereket, a legújabb TNM beosztás szerint a T4b stádiumba sorolandó és nem operálható. (Hermans 2006, 2012, Som 2011) A klinikai prognosztikai stádium IVA alcsoportja mérsékelten előrehaladott tumoros folyamatot jelez, mely sebészetileg még rezekálható. A IVB stádium nagyon előrehaladott, sebészileg nem rezekálható, mert a tumor vitális szempontból fontos anatómiai struktúrákat infiltrál és rezekciója technikailag nem kivitelezhető, de radio-kemoterápiával gyógyítható. A IVC stádium, melybe a metasztatikus folyamatok tartoznak, csak palliatív kemoterápiára és/vagy radioterápiára alkalmas. Az ESMO guidelines/2010 figyelembe veszi az új terápiás lehetőségek által vezérelt 7. TNM beosztást és új diagnosztikus és terápiás stratégiát fogad el. (Grégorie 2010) 21

22 Új terápiás stratégia, komplex onkoterápia Hasonlóan más daganatokhoz a beteg sorsa, a betegség prognózisa nagyban függ a daganatos betegség kiterjedtségétől, mivel a kezelést döntően a tumoros folyamat stádiuma határozza meg. (Knegjens 2011) Korainak, I vagy II klinikai stádiumúnak tartjuk a T1 vagy T2 stádiumú daganatot, amennyiben nincs nyirokcsomó áttéte, ilyenkor a kezelés műtét, vagy sugárterápia (külső forrásból vagy brachyterápia, Takácsi-Nagy 2013). Előrehaladott III-IV stádiumú a daganatos betegség, ha a primer tumor T3 vagy T4 vagy ha bármely stádiumú primer tumor mellett nyirokcsomó és/vagy távoli áttét is kimutatható. Ha a daganat operábilis, standard kezelés a műtét, a daganat eltávolításával, rekonstrukcióval és posztoperatív sugárterápiával. Az előrehaladott fej-nyaki daganatok kezelésében a nem sebészi kezelési formák alkalmazása, a szerv és a funkció megtartása az által válhatott fontos szemponttá (Remenár 2011 Remenár- Gődény 2007), hogy a kemoterápia és a sugárterápia fejlődése, kombinációjának sikeres alkalmazása révén nem romlottak a beteg túlélési esélyei a nagy radikalitású, csonkoló műtétek eredményeihez viszonyítva. A fej-nyaki tumoros betegek megközelítőleg 60 %-a részesül sugárterápiában, ami lehet kizárólagos vagy chemo-radio-terápia (CRT, cisplatinnal vagy cetuximabbal), illetve műtéttel kombinált. Amennyiben a patológiai lelet alapján magas rizikójú a beteg (nyirokcsomó áttét tokáttöréssel és/vagy a rezekció széle tumorhoz közeli, R1 rezekció) műtét után CRT-t is alkalmaznak. Az utóbbi tíz év prospektív és randomizált klinikai vizsgálatai megerősítették a komplex onkoterápia második komponensének, a sugárterápiának a központi szerepét a fej-nyak rákok kezelésében. (Mendenhalls 2006) A korszerű diagnosztikus eszközök alkalmazásával, a sugárterápia fejlődésével, a 3D konformális és az intenzitás modulált radioterápiával (IMRT) lehetőség nyílt arra, hogy a tumor céltérfogatára jobban fókuszálhassunk, a környező normál szöveteket pedig megkímélhessük. (Nuyts 2007, Fodor 2007) A daganat lokális kiújulását a dózis emelésével lehet csökkenteni. A dózis eszkaláció egyik biztonságos módszere az intersticiális brachy-terápia (BT). Az Ir-192 intersticiális, lokálisan nagy dózis teljesítményű BT-t az OOI-ben az elsők között vezettük be a nyelvgyök-rák kezelésében. (Polgár 2007, Takácsi Nagy 2004) A nagydózisú, definitív sugárkezelést egyedül vagy kemoterápiával kombinálva egyre gyakrabban alkalmazzák, mint szerv- és funkció megőrző kezelést a csonkító műtétek helyett. Az utóbbi években a szájüregi, garat és gége tumorok, köztük különösen a nyelvgyökrák esetében is a szervmegőrzést hangsúlyozzák, mert a nyelvgyöknek kritikus szerepe van a beszédben, nyelésben és a légút formálásában is. (Takácsi Nagy 2004) A gyógyszeres kezelésre és a sugárterápiára azonban nem minden beteg reagál egyformán, vannak daganatok, melyekre a kezelés nem vagy csak kevéssé hatékony. Ezekben az esetekben úgynevezett második vonalbeli eljárást, un. salvage műtétet végeznek, nagy radikalitást és rekonstrukciót alkalmazva. (Goodwin 2000) Helyi recidíva, regionális nyaki, vagy távoli áttét jelentkezésekor a lehetőségektől függően sebészi kezelés, reirradiáció, vagy palliatív kemoterápia (cetuximab + cisplatin vagy carboplatin + 5-FU) mérlegelése történik. Előrehaladott fej-nyaki daganatoknál az egy időben alkalmazott CRT a standard kezelési forma. Az utóbbi néhány évben a fej-nyaki daganatok ellátásában a sugárkezelés- vagy a műtét előtt alkalmazott indukciós kemoterápia (taxán-platina-5-fluorouracil kombináció) szerepét számos kutató csoport értékelte. (Remenár-Gődény 2011, Ma 2013, Takácsi Nagy 2015) 22

23 SAJÁT KUTATÁSUNK - Az indukciós kemoterápia (ICT) után alkalmazott chemo-radio-terápia (CRT) hatékonysága és toxicitása összehasonlítva a standard CRT-val (Takácsi Nagy 2015) Takacsi-Nagy Z, Hitre E, Remenar E, Oberna F, Polgar C, Major T, Godeny M, Fodor J, Kasler M. Docetaxel, cisplatin and 5-fluorouracil induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy or chemoradiotherapy alone in stage III-IV unresectable head and neck cancer: Results of a randomized phase II study. Strahlenther. und Onkol. 191(8): , 2015 Az Országos Onkológiai Intézetben fázis II. randomizált vizsgálatban hasonlítottuk össze az indukciós kemoterápia (ICT) után alkalmazott CRT hatékonyságát és toxicitását a standard CRT-val. Hatvanhárom betegnél (30 ICT+CRT és 33 CRT) értékeltük a localis tumor control (LTC), a locoregionális tumor control (LRTC), a teljes túlélés (overall survival = OS), a progresszió mentes túlélés (progression free survival= PFS) és a toxicitás adatait. Minden betegnél a diagnózis felállításához, a stádium meghatározására fizikális, endoszkópos, CT vagy MRI vizsgálat, valamint szövettani verifikálás történt. CT-t vagy MRIt készítettünk az ICT hatékonyságának mérésére, majd 8-12 héttel a CRT után, valamint follow-up vizsgálatként 6 havonta. A túlélő betegek általános követési ideje 63 hónap volt (53-82 hónap). A radiológiai komplett remisszió arányát 63%-nak találtuk ICT+CRT után és 70 %-nak CRT után. Nem volt szignifikáns különbség az ICT+CRT és a standard CRT 3 éves értékelésekor sem az LCT (56% vs. 57%), LRTC (42% vs. 50%), OS (43% vs. 55%) sem a PFS (41% vs. 50%) értékelése alapján. Azonban a grade 3-4 neutropenia szignifikánsan magasabb volt az ICT+CRT csoportban, mint a standard CRT csoportban (37%-12%, p=0.024). A késői toxicitás (grade 2-3 xerostomia) az ICT+CRT csoportban 59%-ban, a CRT alkalmazása után 42%-ban fordult elő. Az ICT+CRT csoportban fellépő 3 haláleset felhívta a figyelmet arra, hogy ICT alkalmazásánál igen fontos a megfelelő beteg szelekció. Az irodalomban az ICT eredményeként a nem műtéti kezelés hatékonyságának prognosztizálását, elősegítését, és a távoli metasztázisok kockázatának csökkentését fogalmazták meg. Amennyiben az ICT vagy a CRT nem kellően sikeres, salvage műtétet kell mérlegelni. (Ma 2013) Megállapítások Eredményeink alapján megállapítható volt, hogy az ICT+CRT alkalmazása nem jelentett előnyt a CRT-hoz képest, de a kedvezőtlen mellékhatások gyakrabban fordultak elő, ezért igen fontos a megfelelő beteg szelekció. Az eddigi tapasztalatok szerint az ICT egyértelmű feladata az ICT hatására regressziót mutató betegek kiválasztása, mivel náluk a személyre szabott szervmegtartó kezeléstől, a CRT-tól hatékonyság várható. A terápia előtt a tumor stádium meghatározására, majd a terápia hatékonyságának megítélésére CT vagy MRI szükséges. A korábbi kutatások eredményei alapján bizonyított, hogy a komplex onkológiai kezelés viszonylag új lehetősége az immunterápia, relatíve specifikus daganatellenes kezelés, melyben 23

24 az immuneffektor mechanizmusok aktiválása révén érjük el a daganatsejtek pusztulását. (Tímár 2004, 2005) Az új terápiás lehetőségek a képalkotók felé azzal az igénnyel léptek fel, hogy a tumor széleket és a tumor volument, valamint a biológiai céltérfogatot pontosan határozzuk meg. Megnövekedett annak jelentősége, hogy a kezelés előtti tumor felmérés megbízható legyen, és hogy a klinikai és képalkotói stádium az aktuális patológiai stádiumnak feleljen meg. (Gődény 2013 Magy. Onk., 2014 Cancer Imag., 2014 Magy. Onk.) A korszerű beteg ellátásnak elengedhetetlen feltétele az is, hogy a nem műtéti kezelés hatására létrejött változásokat a képalkotó pontosan kövesse. KÉPALKOTÓ VIZSGÁLÓ MÓDSZEREK FEJ-NYAKI DAGANATOKNÁL A fej-nyak régió bonyolult anatómiája, a kóros elváltozások régiónként változó formái, azok komplex morfológiai és patológiai kapcsolatai miatt a radio-diagnosztika speciális területe. A radiológus feladata, hogy precízen feltérképezze a lézió kiterjedését, pontos anatómiai és patológiai képi információt nyújtson. (Gődény 2003 Springer, Gődény 2005 Melánia, Gődény 2006 Melanis Onco Update, Gődény 2011 Medicina online) Részletes képi analízis szükséges ahhoz, hogy a daganat stádiumát az onkológiai diagnosztikus és terápiás algoritmus minden fázisában meghatározhassuk, annak érdekében, hogy a sebész, a sugárterapeuta vagy a klinikai onkológus a legjobb terápiás módszert választhassa, tisztában legyen a terápia hatékonyságával és pontosan informálhassa a beteget a beavatkozás várható, majd elért eredményességéről, a várható következményekről, esetleges szövődményekről. A fej-nyaki daganatok klinikai stádium meghatározása elsődlegesen a fizikális vizsgálaton, a megtekintésen, tapintáson, valamint az indirekt és a direkt endoszkópos vizsgálaton alapszik. A klinikai vizsgálatok a nyálkahártya felszín megítélésére kiválóan alkalmasak, de nem tudják megítélni a mélyben zajló elváltozásokat. Abban az esetben, ha a tumor stádium meghatározása pusztán a klinikai vizsgálaton alapul, a stádiumot gyakran alábecsülik. (Gődény 2007 Cancer Imag. absztrakt) A képalkotó technikák rohamos fejlődésével egyre pontosabbá váltak a daganat kimutatásának módszerei. Az onko-radio-diagnosztika a radiológián belül speciális területté fejlődött, a daganatok multidiszciplináris ellátásának szerves részévé vált. A képalkotók feladata, hogy meghatározzák a daganat méretét, terjedésének mértékét, a daganatos betegség stádiumát, ezáltal vezérlik a klinikust a terápia kiválasztásában, majd a terápia hatékonyságának megítélésében, a beteg követésében és a recidív tumor megtalálásában is. (Gődény 2006 Canc. Imag.) A képalkotók stádium meghatározó felelőssége az által is megnőtt, mert a nem sebészi terápia alkalmazásakor nem történik patológiai stádium felmérés. Az a törekvésünk, hogy a klinikai vizsgálatokkal, valamint a képalkotókkal felmért stádium közelítse meg a valós, patológiai tumor stádiumot. A korszerű, un. konformális besugárzás tervezéséhez is nélkülözhetetlenek a modern képalkotó vizsgálatok. Számos lehetőség közül kell kiválasztanunk az optimális módszert és technikát, mellyel a vizsgálatot meghatározott protokoll szerint, standard módon végezzük el. (King 2007 Cancer Imag., Kösling 2011, Som 2011, Hermans 2012, Gődény 1993 Springer, 2004 Magyar Onk., 2005 LAM, 2005 Melania, 2007 Magy. Rad., 2010, 2011 Medicina online, 2013 Magy. Onk., 2014 Magy. Onk., 2014 Cancer Imag.) 24

25 A hagyományos röntgen-vizsgálati módszerek alkalmazása a fej-nyaki daganatoknál háttérbe szorult. A mandibula panoráma röntgenfelvétel a csont alakjáról és szerkezetéről jól informál, egyebekben a hagyományos röntgen-vizsgálati módszereket az arckoponya daganatainál nem alkalmazzuk. A nyelési vizsgálat a nyelési funkció megítélésére kiválóan alkalmas, és a tápcsatorna nyálkahártyafelszínéről is kaphatunk hasznos információt, de a daganat mélybe terjedéséről nem. (Gődény 2011 Medicina online, Som 2011) Ultrahang vizsgálat (UH) Az UH széles körben elérhető, olcsó módszer, a nyakon felszínesen tapintható terimékről kitűnő felbontással informál. Legnagyobb érdeme, hogy a vezérlésével készülő percutan biopsziák gyors cytológiai vagy részletes hisztológiai diagnózist tesznek lehetővé. UH-val viszont nem látunk a mélybe, a garat, gége, melléküregek primer daganatai és egyes nyirokcsomó régiók (retropharyngealis lateralis, felső mediasztinális) egyáltalán nem vizsgálhatók, és nem kapunk átfogó, komplex információt a viszonyokról. (Gődény 2007 Magy. Rad., Gődény 2011 Medicina online) Komputertomográfiás vizsgálat (CT) A multidetektoros CT (MDCT) többsíkú ábrázolása lehetővé teszi, hogy kimutassuk a daganatot, annak volumenét, terjedésének mértékét és meghatározhassuk a daganat stádiumát. Fej-nyaki CT alkalmával nemcsak a primer daganatról, hanem a nyaki, valamint a felső mediasztinális nyirokrégiókról is informálódunk. Nagy felbontású, HR (high resolution) technikával javítjuk a vizsgálat felbontását. Az MDCT szemléltetően megmutatja a különböző régiók kapcsolatát a fontos anatómiai képletekkel, az intracraniummal, a koponyabázis képleteivel, erekkel, és az elváltozás vaszkularizációjáról is fontos adatokat közölhet. Amennyiben mellkas és teljes has CT vizsgálatot is végzünk a daganat távoli szóródásáról is tájékozódhatunk. Azokban az esetekben, ha MRI nem készül, a CT-t a lágyrészek jobb megítélése céljából kontrasztanyaggal kiegészítve kell elvégezni. (Gődény 1993, 2002) Garat, gége, szájüregi tumorok vizsgálatánál natív szériára ritkán van szükség. (Gődény 2004 Magy. Onk., 2011 Medicina, 2011 Medicina online) Amennyiben a CT jó minőségű MRI után történik, CT kontrasztanyag alkalmazására ritkán van szükség, mivel a lágyrész viszonyokat az MRI jól tisztázza és a CT szerepe pusztán a csont struktúra kiegészítő megítélése. (Gődény 2010, 2013 Magy. Onk., 2014 Magy. Onk., Cancer Imag.) (2. ábra) Abban az esetben, ha az intravénásan adott kontrasztanyag megoszlását az idő függvényében vizsgáljuk, perfúziós CT-t készítünk, mely az elváltozás erezettségéről, az erek áteresztőképességéről, a permeabilitási-, perfúziós viszonyokról tájékoztat, és az elváltozás természetéről szemikvantitatív és kvantitatív módon vonhatunk le következtetéseket. (Bisdas 2012, Truong 2011) A perfúziós CT szerepét az ionizáló sugárzás nélküli perfúziós MRI vette át. Az ESMO guideline fej-nyaki daganatok előrehaladott tumor stádiumában tüdő metasztázis, vagy második primer tüdő tumor igazolására vagy kizárására mellkas röntgen helyett CT-t javasol. (Gregorie 2010, Chan 2012) 25

26 SAJÁT ESET TANULMÁNY Zygomaticus ívben elhelyezkedő ritka csont tumor - aneurysmás csontcysta (ACsC) - CT és MRI összehasonlító tanulmánya Lerant G, Ivanyi E, Toth E, Levai A, Gődény M. Aneurysmal bone cyst of the zygomatic arch: a case report. Clin Imaging, 37(5): , ábra Aneurysmás csont cysta. Az MRI szerepe a lágyrész elváltozások vizsgálatában, a CT szerepe a csontstruktúra kiegészítő megítélésében van Férfi páciens, 18 éves. Panaszai: egy éve bal arcfélen elődomborodást észlel, mely lassan növekszik, erős nyomásra, ütésre érzékeny. Korábbi traumát nem említ. Fizikális vizsgálata során a bal arcus zygomaticustól distal felé ép bőrrel fedett csontkemény, kb. 6 cm átmérőjű terime tapintható. MR vizsgálattal a bal arcus zygomaticus terime szerkezete inhomogén, T1-súlyozottan közepes, és magas jelintenzitású (A), T2-súlyozottan (B) és STIR szekvenciával (C) az erősen magas jelintenzitás dominál. Azok a részek, melyek T1-súlyozottan magas jelintenzitást mutatnak, T2- súlyozottan és STIR szekvenciával közepes, illetve annál alacsonyabb jelmenettel ábrázolódnak, mely vértartalomra utal. Kontrasztanyag adása után intenzív, inhomogén halmozás mutatkozik (D) és a gócos struktúra betelődési tendenciát mutat. Rekeszes belső szerkezet látható, melyen belül néhány folyadéknívó is megfigyelhető. Az elváltozás a musculus massetert komprimálja és kisebb mértékben a parotis felületes lebenyét is. A mandibula szára kóros eltérést nem mutat. CT vizsgálattal (E) az arcus zygomaticus felfújt, corticalisának folytonossága megtartott. A 3-D rekonstrukciós kép (F) szemléltetően mutatja az elváltozás elhelyezkedését, a járomívhez való viszonyát. Képalkotó véleménye: aneurysmas csont cysta, melyet a szövettan igazolt. Megállapítás 1. Az ACsC ritkán előforduló, benignus csont tumor, mely a bemutatott fej nyaki régióban különösen ritka, mégis gondolnunk kell rá, ha a megfelelő anamnesztikus adatok és fizikális tünetek mellett, a fenti, karakterisztikus radiológiai jeleket látjuk. 2. A diagnózis alapköve a jó minőségű CT, és MR képalkotás. 26

27 Mágneses rezonancia vizsgálat (MRI) A fej-nyaki daganatok kiterjedésének meghatározására az MRI általános pontossága 90-96%. (Hermanns 2012) Az MRI az erekhez való viszonyt pontosabban megmutatja, mint a CT és az elváltozás vaszkularizációjáról is fontos adatokat közöl. Új mérésmódokkal a vizsgálat gyorsítható, a fej-nyaki daganatoknál szükséges felületi tekercsek alkalmazásával a felbontó képesség tovább javítható. Az MR technika fejlődésével lehetővé vált, hogy a daganat szóródását nemcsak PET/CT-vel, hanem teljes test MR vizsgálattal is felmérhessük. (Schmidt 2009) A különböző MR mérésmódok analízise alapján nemcsak a tumor terjedéséről kapunk kiváló információt, hanem fontos ismeretet nyerhetünk az elváltozás szerkezetéről, annak lágyrész, folyadék, vér, vagy zsír tartalmáról. (2. ábra) A képalkotóknak feltett gyakori kérdés: mi az elváltozás eredete? Tumor és gyulladás elkülönítésére vannak speciális MR jelek. A melléküreg daganatok nagy többsége sejtben gazdag és víz-szegény, ezáltal a T2-súlyozott képeken alacsonyabb jelintenzitású, mint a vízben gazdag gyulladás. A garat, gége, nyaki lágyrész daganatai lehetnek sejtgazdagak és vízszegények, de a fordítottjuk is előfordul. Néha láthatók egy-egy daganatra jellegzetes szerkezeti jel is, pl. melanománál, mely a melanin paramagnetikus tulajdonsága miatt a natív T1-súlyozott felvételeken magas, T2-súlyozottakon alacsony jelintenzitású. (Gődény 2005 LAM, 2011 Medicina Az onkológia alapjai tankönyvben, 2011 Medicina online) Az MRI képalkotás CT-hez viszonyított hátránya, hogy a meszesedést, velő nélküli vékony csontlemezeket, a csont corticalisát rosszabbul ábrázolja, mint a CT. A jobb láthatóság érdekében a lágyrész kontraszt növekedésére törekszünk, melyet CT-nél kontrasztanyag adásával, MRI-nél a mérési paraméterek széles körű változtatásával, különböző szekvenciák használatával és kontrasztanyag alkalmazásával érünk el. A tumor jelintenzitása a környezethez képest mindig relatív, és attól függ, hogy elsődlegesen az izom, vagy a zsír dominál a környezetben. A sejtgazdag tumort az izomtól a víz gazdag tumort a gyulladásos reakciótól nehéz elkülöníteni. Előnyt jelent a zsírelnyomásos technikák használata, hiszen a daganatok gyakran zsíros lágyrészterekben terjednek, és a zsír elnyomása javítja a tumorterjedés megítélhetőségét. A tumorok különböző mértékben, de többnyire halmozzák a kontrasztanyagot, a gyulladásos eltérések változóan viselkednek. Lehetnek csapdák, amikor egy tumor a gyulladáshoz hasonlóan viselkedik, illetve, ha a posztoperatív, posztirradiációs gyulladás, hegesedés recidívát utánoz. Gondot jelentenek a különböző műtéti technikák által megváltoztatott ér- és ideg ellátás, a lebenyes pótlások által okozott jelintenzitás eltérések. (Hermans 2006, 2008 Eur J Radiol 2012) A képalkotók elsődleges feladata a tumor stádiumának, terjedésének meghatározása. A beteg sorsa, a terápia megválasztása szempontjából kiemelkedő jelentőségű az intracranialis terjedés értékelése, a tumor durához való viszonya. Fontos kérdés, hogy a folyamat infiltrálja-e a durát, vagy már átlépte és az agyállományba is terjed? (3. ábra) A perineuralis tumorterjedés kimutatása nehéz feladat, elnézése gyakori tévedés, pedig súlyosak a következményei. A retropharyngeális terjedés, a mély szájfenéki izmok infiltráltsága inoperábilissá teszi a folyamatot. Magas felbontást nyújtó, multiplanáris és multiparametrikus natív, valamint kontrasztanyagos MR vizsgálattal lehet a vizsgálat felbontását növelni és a fent leírt diagnosztikus problémát legjobban megközelíteni. (Gődény 2014 Cancer Imag., 2014 Magy. Onk., Hermans 2012, Som 2011) 27

28 3. ábra Kiterjedt nasopharynx carcinoma (NPhCA) a koponyabázis destrukciójával és perineurális terjedéssel az agytörzsbe (T4 stádium) A,B,C képek MR rétegek, D kép CT réteg A, B: coronalis és axiális kontrasztanyagos T1-súlyozott zsírelnyomással készült rétegek (CE-T1-FS). A tumor a jobb foramen ovalen át (nyíl), a V3 mentén terjed az intracraniumba és a sinus cavernosus, Meckel cavumon át (B nyíl) infiltrálja az agytörzset. C: axiális T2-súlyozott rétegen látható legjobban az agytörzsbe terjedés (nyíl) mértéke. D: axiális CT rétegen a clivus (nyíl) destrukciója mutatható ki. A fej-nyak régió daganatainál a pontosabb adatgyűjtést csak a magas térerejű (1,5-3 Tesla) MR berendezések szolgálják. Hardware és software fejlesztések, sok csatornás, magasabb térbeli felbontást nyújtó felületi tekercsek, jel felfogó antennák, gyorsabb mérések, a parallel képalkotó technika javítja a képminőséget, a vizsgálatok térbeli, kontraszt és időbeni felbontását. (Som 2011, Hermans 2012, Gődény 2014 Cancer Imag., 2014 Magy., Onk.) A fej-nyaki régió MR vizsgálatakor nemcsak a daganat régiójáról, hanem annak várható terjedéséről is informálódunk, ezért a koponyabázistól a trachea bifurcatióig vizsgálunk, hogy mind a nyaki, mind a felső mediasztinális nyirokcsomókról tájékozódjunk. Rutinszerűen multiplanáris vizsgálatot végzünk, kontrasztanyag nélkül T1-súlyozott, STIR vagy T2- súlyozott zsírelnyomásos rétegeket csinálunk, és a daganat célzott megítélésére HRtechnikával T2-súlyozott méréseket is készítünk. Kontrasztanyag adása után, mindhárom fő síkban T1-súlyozott szekvenciákat alkalmazunk a zsír elnyomásával, hogy a zsírban terjedő halmozó daganatot pontosabban tudjuk megítélni. Szubtrakciót alkalmazva a kontrasztanyag halmozást szemléletesebbé lehet tenni. Tumor recidíva keresésekor a kontrasztanyag használata kiemelkedően fontos, mivel nélküle a kezelés utáni heges környezetben a daganatos szövetet elnézhetjük. (Hermans 2006, Hermans 2008 Eur J Radiol, Som 2011, Gregorie 2010) 28

29 Az ESMO (European Society of Medical Oncology) guidelines/2010 a fej-nyak laphám carcinoma vizsgálatára az MRI jelentőségét emeli ki, mind a stádium meghatározásban, mind a terápia hatékonyságának megítélésében. A betegek követésére is MRI a leginkább javasolt módszer mindegyik fej-nyak lokalizációban. Az MRI mellett gége és hypopharynx carcinománál a CT előnyét is hangsúlyozza. (Grégorie 2010) Funkcionális MRI mérések, molekuláris információt nyújtó MR technikák Ma még a nem operatív terápiás válasz megállapítására a tumor méretváltozását analizáljuk a keresztmetszeti CT-, vagy MRI képalkotás során, de a fej-nyaki daganat méretének meghatározása már nem elégséges az új terápiás lehetőségek által igényelt korai válaszadás értékelésére. Ígéretes eredmények utalnak arra, hogy a terápia hatékonyságát vagy hatástalanságát már a tumor méret változása előtt meg lehet határozni. A kutatások biztató eredményei szerint a funkcionális és molekuláris információval is szolgáló képalkotó módszerek lehetőséget nyújtanak arra is, hogy előre meghatározzuk a kezelés várható hatékonyságát, és a beteg életkilátását. (King 2010, Kim 2010, Vandecaveye 2010, Chawla 2009, Chawla 2013) A modern képalkotói módszerek között kiemelkedő jelentőségű a DW-MRI, a dinamikus kontraszt halmozáson alapuló MRI (DCE-MRI) és az MR spektroszkópia (MRSI). Ezen eljárások klinikai vizsgálata, validálása, a rutin diagnosztikában való alkalmazhatósága napjainkban is folyik. Diffúzió-súlyozott MRI (DW-MRI) Az első kutatások eredményeit, mely a diffúzió súlyozott mérések hasznosságát mutatta fejnyaki daganatoknál, 2001-ben közölték Wang és munkatársai. (Wang 2001) A DW-MRI a MP-MRI része és használatával fontos prognosztikai faktorokat határozunk meg, az anatómiai és a funkcionális adatgyűjtést együttesen alkalmazzuk, ezzel pontosítjuk a tumor volument, a tumor stádiumát, a mintavétel helyét, javítani lehet a biológiai cél-térfogat meghatározását. (Kauczor 2006, Eida 2010) (4, 5. ábrák) A szövetek diffúziós viszonyainak elemzésével fontos adatokat nyerhetünk a malignus és a benignus léziók elkülönítésére, fej-nyaki daganatoknál is. (Barbero 2013) Az ADC érték benignus daganatnál magasabb, malignusnál alacsonyabb. (Metcalfe 2013) Srinivasan és munkatársai 3T-MR berendezésen vizsgálták a DW-MRI alkalmazását és szignifikáns különbséget találtak a benignus és a malignus nyaki lágyrész elváltozások ADC értékeiben. Benignus tumoroknál 1.51X10-3 mm 2 /sec, malignus daganatoknál 1.07X10-3 mm 2 /sec-ot mértek és a benignus-malignus elkülönítésére határértéknek 1,3X10-3 mm 2 /sec-ot adtak meg. (Srinivasan 2008) Tanulmányozták, hogy vajon a mágneses tér erőssége befolyásolja-e az ADC értéket s azt találták, hogy nincs statisztikailag szignifikáns különbség a fej-nyak daganatok ADC értékeiben a 1,5 és 3T térerő között. Az ADC értékeket a mágneses térerőtől független tényezőnek tartották. (Vandecaveye 2010) Amennyiben a tumor nekrotikus régiót tartalmaz, az a magas b-értékű képeken alacsony jelintenzitást mutat és ADC értéke magasabb a sejtmembrán pusztulás, permeábilitás változás miatt. (Thoeny 2010, 2012) (6. ábra) 29

30 4. ábra Rostasejt carcinoma, bal oldalon beterjed az orbitába (rövid nyíl), a rhinobasison át epidurálisan is terjed (hosszú nyilak) A: T2-súlyozott (T2-w) axiális, B: T2-w coronalis, C: kontrasztanyag alkalmazása mellett T1-súlyozott zsírelnyomással készült (CE-T1-FS) coronalis síkú réteg. A coronalis síkú magas felbontású rétegek alkalmasak arra, hogy a tumor intracranialis terjedését, durához való viszonyát meghatározhassuk. Az alsó sorban (D, E, F) diffúzió súlyozott sorozat látható (b érték: 1000 s/mm 2 ), mely a tumor volumenét szemléltetővé teszi, a tumor helyén a DW képen (D) magas, az ADC képen (E) alacsony és az e-adc képen (F) magas jelintenzitás gátolt diffúzióra utal. 5. ábra A jobb tonsilla palatina régiójában submucosusan elhelyezkedő, nyirokcsomó metasztázist adó daganat, melynek stádiuma T3N2b A multiplanáris, multiparametrikus és funkcionális információt is nyújtó rétegeken jól értékelhető a tumor submucosus elhelyezkedése (hosszú nyíl) és az azonos oldali nyirokcsomó metasztázis (rövid nyíl) is. A, B, C axiális, D coronális képek, anatómiai információt nyújtó magas felbontású rétegek. A: T2-súlyozott, B: CE-T1-FS, C: STIR (T2-súlyozott információ a zsír elnyomásával), D: coronalis síkú CE-T1-FS, az E és az F rétegek diffúzió súlyozott mérések (b érték: 1000 s/m 2 ). A diffúzió gátlás magas jelintenzitású a DW rétegen (E), az ADC érték (F) malignus tumorra jellemző. 30

31 6. ábra Supraglottikus, kisméretű carcinoma jobb oldalon (hosszú nyíl), azonos oldali nagyméretű, colliquálódott nyirokcsomó metasztázissal (rövid nyíl) A: coronalis síkú CE-T1-FS réteg, B: diffúzió súlyozott réteg (b érték: 1000 s/mm 2 ), C: axiális FDG-PET/CT réteg. A metasztatikus nyirokcsomóban kialakult colliquatio a kontrasztanyagot nem halmozza, benne diffúzió gátlás nem mutatható ki, colliquatio helyén centrálisan FDG halmozás nincs. A hagyományos MRI mérésmód kiegészítve diffúziós technikával részben átveheti a PET/CT szerepét mind a primer tumor keresésben (7. ábra), a stádium meghatározásban, mind a terápia követésében, figyelembe véve azt is, hogy az MRI nem jár sugárterheléssel. (Gődény 2014 Magy. Onk.) 7. ábra Jobb oldali nyaki nyirokcsomó metasztázis, képalkotókkal felfedezett primer tumor a nyelvgyök jobb oldalán (nyíl) A, B: axiális síkú CE-T1-FS, C, D: DW rétegek (b érték: 1000 s/mm 2 ), E: ADC kép, ADC érték: 0,743 x10-3 mm 2 s -1, F: FDG-PET/CT. A DW-MRI rétegek és az ADC értékelés alapján a klinikailag ismeretlen primer tumor az FDG-PET/CT-hez hasonló pontossággal volt kimutatható a nyelvgyök jobb oldalán. Nem találtak összefüggést az ADC értékek és a SUVmax között különböző tumor stádiumokban és eltérő hisztológiai differenciáltságban sem. (Fruehwald-Pallamar 2011) Mindezek mellett a DW-MRI-nek vannak gátjai, mivel a nyelésből adódó mozgási- és a fémfogak műtermékei a képet torzítják. (Metcalfe 2013) Csapdát jelent, hogy a benignus és a 31

32 malignus adatok átfedésben lehetnek, hogy egy nem tumoros elváltozás tumorhoz hasonló diffúzió gátlást mutathat. A diffúziós viszonyok adatainak összehasonlítása, a határértékek meghatározása problémás feladat, mivel standard viszonyok nehezen teremthetők és a méréskor nyert adatok az adott gépre és a rendszer által alkalmazható mérésmódra jellemzőek. A klinikai rutinban alkalmazható ADC határérték malignus és benignus elkülönítésre még nincs meghatározva. (Yuan 2014) A pontos értékeléshez segítséget nyújt, ha a magas b (>1000s/mm 2 ) értékkel készült mérést összevetjük a kontrasztanyagos, valamint T2-súlyozott képekkel. (Vandecaveye 2010, Fong 2010) A kutatások biztató eredményei arra utalnak, hogy a funkcionális és molekuláris információval is szolgáló képalkotó módszerek lehetőséget nyújtanak arra is, hogy előre meghatározzuk a kezelés várható hatékonyságát, és a beteg életkilátását. (Chawla 2013, Kim 2010, King 2010, Vandecaveye 2010, Vandecaveye 2010) Perfúziós, dinamikus kontraszthalmozáson alapuló MRI (P-DCE-MRI) A perfúziós viszonyokat elemző dinamikus kontraszthalmozáson alapuló MRI (P-DCE- MRI) a tumor vaszkuláris denzitását és az erek integritását méri fel, mivel a tumoros, neoangiogenetikus erek áteresztőképessége eltér a normális erekétől. (Chikui 2011, 2012, Furukawa 2012, Lodder 2012, Lee 2012) Furukawa és mts kutatása alapján jól körülírható a P- DCE-MRI potenciális előnye fej-nyaki daganatoknál. Az idő-intenzitás görbe analízise a magas temporális felbontású P-DCE-MRI vizsgálatkor pontos információt nyújt a fej-nyaki lágyrész viszonyok mikrocirkulációjáról, melynek alapján el lehet különíteni a benignust a malignus tumortól és a posztirradiációs elváltozást a reziduális, illetve recidív tumortól. (Léránt 2015) A kontrasztanyag halmozás mértéke és időbeli lefutása több paraméter szerint értékelhető és ez alapján az elváltozás karakterizálható. (8. ábra) A kvantitatív perfúziós MRI hasznos lehet a kemoterápiás kezelés hatékonyságának mérésére is, azáltal, hogy hatékony terápia esetén a tumor véráramlásának változása már a daganat méret csökkenése előtt kimutatható, és a terápia utáni recidíva is korán felfedezhető. (Agrawal 2012, Donaldson 2011) Úgy tűnik, hogy a P-DCE-MRI az irradiáció alatti és utáni perfúzió változásokról, a sugárkezelés szövődményeiről is értékes adatokat szolgáltat. (Lee 2012, Mayr 2010, Juan 2009) Nem zárható ki annak lehetősége sem, hogy további vizsgálatok alapján értékes adatok gyűjthetők, melyek a tumor karakterizálására, a tumor biológiájának meghatározására is pontos információval szolgál. (Furukawa 2012) MR spektroszkópiás képalkotás (MRSI) Fej-nyaki daganatoknál az MRSI alkalmazása erősen limitált, de a magas térerejű berendezések elterjedése, a multivoxel MRSI használata javítja a technikai lehetőségeket és növelheti a módszer klinikai alkalmazhatóságát. (Razek 2013) Leggyakrabban a hidrogén spektroszkópiát ( 1 H-MRS) használják, de a foszfor, fluor és a szén spektroszkópiás vizsgálata is a kutatások tárgyát képezi. (Bisdas 2007, King 2004, King 2005, King 2010) A protonspektroszkópia potenciális klinikai alkalmazhatósága a fej-nyaki daganatok terápia alatti monitorozása lehet. 32

33 8. ábra Tonsilla linguális carcinoma bal oldalon azonos oldali nyirokcsomó metasztázissal Axiális síkú rétegek, A: STIR, B: CE-T1-FS, C: a kontraszthalmozás dinamikáját feldolgozó idő-halmozás görbe, D: DW (b érték: 1000 s/mm 2 )-, E: ADC-, F: e-adc képek. A tonsilla carcinoma halmozási görbéje - gyors wash-in és wash-out jele - malignus görbére jellemző. Az alsó sorban lévő diffúziós képek jelmenete és a mért ADC érték (0,863 x10-3 mm 2 s -1 ) is malignus tumorra típusos. Pozitron-emissziós komputertomográfiás CT (PET/CT) A PET/CT szerepe és helye a fej-nyaki daganatok onkológiai diagnosztikus és terápiás algoritmusában már jól körvonalazódik. Az FDG-PET a cukor anyagcsere aktivitásáról tájékoztat, daganatoknál, és gyulladásos folyamatban is fokozott lehet. (Udvaros 2001) Ezzel a módszerrel, mely teljes test információval szolgál, esély lehet rejtett helyzetű primer tumor, occult nyirokcsomó és távoli áttét kimutatására, valamint a terápia hatékonyságának értékelésére is, mivel elkülönítheti a fibrosist a daganattól. (Bisdas 2010, Hafidh 2006, Remenár- Gődény 2009) A PET/CT-t tartják a legjobb módszernek a recidív daganat kimutatására, bár a kísérő gyulladások miatt lehet fals pozitív az eredménye. A PET/CT szerepe primer staging vizsgálatoknál statisztikai értékelés alatt áll, eddigi eredmények szerint úgy látszik, hogy specificitása alacsonyabb, mint a szenzitivitása és hasznosabb a távoli áttétek és a második primer tumor kimutatásában, mint a nyaki áttétek diagnosztikájában. (De Bondt 2007) (9. ábra) Folynak a klinikai kutatások a PET/MR hasznosságáról, egyrészt a metabolikus (PET), másrészt a kiváló anatómiai és funkcionális információt (MRI) nyújtó legújabb hibridtechnikáról. (Zaidi 2011, Loeffelbein 2012, Eiber 2012, Heusch 2014, Bolbély 2014) 33

34 9. ábra FDG-PET/CT vizsgálat, kettős tumor képe A és C képek: nyaki régióban jobb oldali nyelvgyök carcinoma (hosszú nyíl) és azonos oldali nyirokcsomó metasztázis (rövid nyíl) fokozott FDG felvétele mutatható ki. B, D képek: rekesz alatt, belek között szövettannal igazolt non- Hodgkin lymphoma fokozott halmozása látható (rövid nyilak). Tumor terjedés szempontjából fontos nyaki anatómia (Gődény 1993, 2003, 2011Medicina online) A kóros elváltozások terjedését a patológiai tulajdonságok mellett a környezet anatómiája, valamint az elváltozás és a környezet pato-anatómiai kapcsolatai határozzák meg. A nyak különböző lágyrészterekre osztható, melyeket fasciák határolnak. A fasciák közvetlenül ritkán láthatók, helyzetükre a szimmetrikusan elhelyezkedő izmok és zsírral töltött terek utalnak. (Harnsberger 1991, 1995) A nyaki tereket alapvetően nyelvcsont fölöttiekre és alattiakra osztjuk. Alapvetően két elsődleges fascialemezt különítünk el, a felületes és a mély nyaki fasciát. A felületes körbeveszi a fejet és a nyakat. A mély fascia három lemezre oszlik, felületesre, középsőre és mélyre. A mély fascia felületes lemeze szintén körbeveszi a nyakat és proximálisan a koponyabázison tapad. A középső lemez (fascia pharyngobasilaris, fascia pharyngea) a retropharyngealis tér ventrális falát alkotja. A csontos koponyabázison, a pterygoideus patkó mediális lamelláján tapad. Csőformát képezve halad distal felé. A nyelvcsont alatti régióban - a visceralis térben - körbeveszi a pajzsmirigyet, mellékpajzsmirigyet, tracheát, oesophagust. A mély nyaki fascia mély lemeze további két lemezre oszlik. A felületes helyzetű a retropharyngealis térnek a hátsó és oldalsó falát képezi, és a diaphragma szintjében végződik. A mély lemez mögött a praevertebralis tér húzódik. A mély fascia két lemeze közötti vékony középvonalas teret a veszély zónájának nevezik, mivel distal felé a hátsó mediastinumban egészen a rekesz szintjéig követhető - szabad utat biztosítva a fertőzésnek. A veszélyzóna és a retropharyngealis tér egymástól morfológiailag nem különíthető el. A cervicothoracalis átmenetben a retropharyngealis tér megszűnik, mivel a teret alkotó fasciák egyesülnek. Mindkét térben csak zsírszövet található, a retropharyngealis térben a nyelvcsont szintje felett nyirokcsomók is vannak. 34

35 Nyaki terek A nyelvcsont feletti nyaki terek (suprahyoid neck=shn) parapharyngealis tér (PPT) garat, pharyngealis mucosa tér (PMT) masticator tér (MT) parotis tér (PT) buccalis tér (BT) carotis tér (CT) retropharyngealis tér (RPT) veszély zóna (VZ) Dominánsan a nyelvcsont alatti nyaki terek (Infrahyoid neck=ihn) visceralis tér (VT) posterior cervikális tér (PCT) anterior cervikális tér (ACT) Nyelvcsont fölött és alatt is húzódnak carotis tér (CT) retropharyngealis tér (RPT) perivertebralis tér (PVT) Supra-hyoid terek a koponyabázistól a nyelvcsontig tartanak (kivéve az orbitákat, melléküregeket és a szájüreget). Az Infra-hyoid terek a nyelvcsonttól a mellkas bementig húzódnak. A parapharyngealis térek fascia pharyngeától laterálisan fekszenek, háromszög alakú, zsírral kitöltött terek. A garatot kétoldalról szimmetrikusan határolják a koponyaalaptól a mesopharynx distalis részéig. Elváltozásaik gyakran terjednek a koponyaalapra, direkt összeköttetésben vannak proximálisan az ékcsont bázisával, pyramiscsúccsal. Distal felé a submandibularis- és sublingualis térrel, szájfenékkel kapcsolatosak. A carotis tér a koponyabázistól (foramen jugulare) az aorta ívig húzódik, körkörösen hüvely határolja, melyhez a mély nyaki fascia mindhárom lemeze társul. Fölső szakasza a parapharyngealis tér retrostyloid része. A hüvelyen belül helyezkedik el az a. carotis communis, a. carotis interna, a v. jugularis interna, IX-XII agyidegek, valamint a szimpatikus idegek. A hüvelyen kívül és belül mély nyaki nyirokcsomólánc fut. A masticator térben /szinonim fogalmak: infratemporalis-, retromaxillaris tér/ négy rágóizom található, a musculus pterygoideus medialis, -lateralis, musculus temporalis, - masseter, melyeket a trigeminus harmadik ága lát el. Az ideg tumoros infiltrációja, sérülése vagy hegesedése izom-atrophiát eredményez. Proximalisan szintén a koponyaalapig követhető, distál felé a mély nyaki térbe megy át. Ventrál felé a zsírtartalmú buccinator térben folytatódik. A retropharyngealis tér a koponyabázistól a Th-3 csigolyatestig tart, zsírt, és nyirokcsomókat tartalmaz. A prevertebralis tér a csigolyatest és a cervicalis fascia mély lemeze között a koponyabázistól a farokcsigolyákig húzódik, a retropharyngeális tér mögött. A gerincet, a prevertebrális izmokat, brachiális plexust, nervus phrenicust, a vertebralis artériákat és vénákat tartalmazza. 35

36 A hátsó nyaki tér a carotis hüvely mögött van, benne fut a n. accessorius és az azonos nevű mély nyirokcsomó láncolat. A ventralis nyaki tér a carotis hüvely előtt helyezkedik el, csak zsírt tartalmaz. A nyak gazdag nyirokcsomókban, melyek elhelyezkedésük alapján számozott rendszerbe sorolhatók. A nyirokcsomókban a daganatok terjedése a lymphaticus drenázs útjai, szabályai szerint történik, ezért a nyirokrégiók ismerete tudatossá teszi a tumor stádiumának értékelését és az occult tumor keresését is. Azért is fontos a nyirokcsomók rendszerének ismerete, hogy a radiológus és a klinikus az elváltozás felmérésében összhangban legyen. (A nyirokrégiókkal külön fejezet foglalkozik, old) A nyaki fasciákat és tereket a 10. ábra, a tumor terjedés útjait az 1. táblázat szemlélteti. A B C D 10. ábra Nyaki fasciák, nyaki terek sémás rajzai A: szagittális síkban, B: axiális síkban az epipharynx szintjében, C: nyelvcsont felett, D: nyelvcsont alatt (Gődény, Fej nyak fejezet, Szlávy CT és MR diagnosztika könyvből) 36

37 1. táblázat A tumor terjedés útjai NYAKI LÁGYRÉSZEKBEN Lágyrészterekben parapharyngeálismasticatorcarotisaccessoriussubmandibularisretropharyngealisprevertebrális térbe fossa pterygopalatina fossa sphenopalatina pharynx mentén orr- és melléküregekbe orbitába intraspinálisan mediastinumba INTRACRANIÁLIS TERJEDÉS IRÁNYAI foramen lacerum foramen ovale foramen rotundum canalis vidian sinus cavernosus Meckel cavum canalis caroticus fossa jugularis canalis nervi hypoglossi direkt csontdestrukción át sinus sphenoidalison át csontos koponyabázison át NYCS LÁNCOKBA A FEJ-NYAKI RÉGIÓ ROSSZINDULATÚ DAGANATAINAK KÉPALKOTÁSA Orr- melléküreg rosszindulatú daganatai (Gődény 1993 Springer, 1993 Fül Orr Gége., 2005, 2006 Melania, 2007 Magy. Rad., 2010 IME, 2011 Medicina, 2011 Medicina online, 2013 Magy. Onk Magy. Onk, Thalacker-Gődény 1995, Iványi-Gődény 2001, Balatoni-Gődény 2008) Az orr- melléküreg daganatai az összes fej-nyaki daganatok 3%-át teszik ki. Döntő többségük az arcüregből (55%), az orrüregből (35%) és a rostasejtekből (9%) indul ki, a homloküreg és az iköböl primer daganata igen ritka. A jó és a rosszindulatú tumorok megoszlási aránya 50-50%, a leggyakoribb malignus daganat a laphámrák. A daganatok kevesebb, mint 10%-a malignus glandularis tumor, az adenocarcinoma (rendszerint a rostasejtekből, ritkábban az arcüregből indul ki) és az adenoid cysticus carcinoma, ezek perineurális terjedésre (11. ábra) recidívára és áttétképzésre hajlamos daganatok, szoros klinikai és képalkotói követést igényelnek. A többi rosszindulatú daganat közül kiemelendő: malignus lymphoma, melanoma, mesenchymális tumorok, plasmocytoma, metasztázisok (rendszerint emlő-, vese carcinoma, melanoma áttétei). Nyirokcsomóáttét átlagosan 10-12%-ban fordul elő, rendszerint az IB és a IIA, B nyirokcsomó szinteken. A betegek 80-90%-a már kiterjedt csontdestrukcióval kerül felvételre. A tumor csontdestrukción át a nyaki lágyrész terekbe, foramenek, fissurák útján, idegek és erek mentén az intracranium felé terjed. Előrehaladott tumor stádiumban a környező lágyrész infiltráció meghatározására, de főleg az intraorbitális, intracraniális, valamint a perineuralis terjedés vizsgálatára kontrasztanyag alkalmazásával, a zsír elnyomása mellett készült MRI az elsődlegesen választandó vizsgálati módszer. 37

38 11. ábra Orrüregből, rostasejtekből kiinduló adenoid cysticus carcinoma, T4b stádium A, B: 1.5T MR képek, A: axiális T2-súlyozott, B: axiális iv. kontrasztanyaggal, zsír elnyomással készült T1- súlyozott (CE-T1-FS) rétegek. C, D: natív 16-MDCT rétegek, axiális- (C), coronális reformált kép (D) a csont értékelésére alkalmas megjelenítéssel. Az MR képeken a sejt gazdag daganat jól elkülönül az iköböl magas jelintenzitású gyulladásos nyálkahártyájától. A daganat a fissura pterygopalatinából (A, C, rövid nyilak) beterjed a Vidián (pterygoid) csatornába (C, D, hosszú nyílak), szájadékának destrukcióját okozza. A kontrasztanyagos MR képen (B) a csatornában perineurális tumor terjedés jele látható (hosszú nyíl). A csontvelőbe terjedés MRI-vel, a velő nélküli csont lemez, és a csont corticálisának állapota CT-vel ítélhető meg jobban. A velő nélküli melléküregfalak vizsgálatára, a koponyabázis, pterygoideus patkó érintettségének megítélésére, valamint az ide közlekedő nyílások elemzésére gyakran készül az MRI mellett CT is, a CT és az MRI által nyújtott információ egymást kiegészíti. (Iványi 2001, Balatoni 2008) (12, 13. ábrák) Amennyiben MRI-re nincs lehetőség, olyan kontrasztanyagos, multiplanáris CT-t készítünk, mely mind a lágyrészek, mind a csont megítélésére alkalmas. A malignus elváltozást gyakran gyulladás kíséri. A sejtgazdag daganat a víz gazdag gyulladásos nyálkahártyától, retineálódott szekrétumtól legjobban a T2-súlyozott MR rétegeken különíthető el. Vannak atípusos esetek, csapdák, amikor a daganat víztartalma magasabb, ez gyulladást utánozhat (3-5%-ban). Másfelől viszont az alacsonyabb víztartalmú, krónikus, agresszív polyposis tumorhoz hasonlóan viselkedhet. (Som 2011, Gődény 1993, 2005, 2006 Acta Medicina Marisiensis, 2007, 2010 IME, Magy. Rad., 2011 Medicina, 2011 Medicina online könyv, 2013 Magy. Onk.) Orr-melléküreg daganatoknál MRI-vel a daganat-gyulladás elkülönítésének pontossága 90% felett van. Problémát jelenthet a granulomatozus betegségektől való elkülönítés. (Thalacker 1993) A tumor intracranialis terjedésekor dura infiltráció megítélésére az MRI pontossága meghaladja a 90%-ot, perineurális terjedésre 50-90%. (Hermans 2012, Som 2011) (14, 15. ábrák) 38

39 12. ábra Rostasejtekből kiinduló laphámrák, T3 stádium A, B: 1.5T MR-, C, D: CT képek. T2-súlyozott koronális síkú zsírelnyomás nélkül- (A) és T2- súlyozott axiális síkú a zsír elnyomásával (B) készült rétegek: A közepes jelintenzitású daganat jól elkülöníthető a környező, magas jelintenzitású gyulladástól. A tumor hozzáfekszik a mediális orbita falhoz (rövid nyíl), eléri a rhinobasist (hosszú nyíl), de sem az orbitába, sem intracraniálisan nem terjed. C, D: koronális és axiális síkú CT képek alapján a lamina cribrosa (C kép, nyilak) és az orbita mediális fala (D kép, nyíl) a tumor nyomása következtében csökkent mésztartalmú. 13. ábra Orrüregből, rostasejtekből kiinduló adenoid cysticus carcinoma, T4b stádium A, B, C: 1.5T MR, D:16MDCT képek. A: coronális T2-súlyozott, B: coronális CE-T1-FS, C: sagittalis CE-T1-FS rétegek. A daganat mindkét arcüreg szájadékát lezárja, beterjed a bal sinus maxilláris mediális harmadába, és következményes gyulladást eredményez, melynek magas jelintenzitása jól elkülönül a tumor alacsony jelintenzitásától (A). A tumor átlépi mindkét mediális orbita falat és extraconalisan is terjed (hosszú nyilak). A daganat áttöri a rhinobasist, intracraniálisan domborodik, megvastagítja (B kép, nyíl fej) és infiltrálja (B kép rövid nyíl) a durát. Intracerebrális propagáció jele nincs. D: a coronális síkú CT rétegen a tumor meszesedése és a csontlemezek destrukciója jól értékelhető. 39

40 14. ábra Sinus maxilláris laphámrák perineurális terjedéssel a V/2 mentén és a sinus cavernosusban, T4/b stádium 1.5T MR képek, CE-T1-FS mérések, A és C axiális síkú, B és D coronális síkú. A bal arcüreg tumor terjedése látható dorsomediálisan (A, B képek, hosszú nyilak) a fissura pterygopalatina (FPP), fissura orbitális inferior (FOI) felé, V/2 ideg mentén a foramen rotundumon (FR, D kép, hosszú nyíl) át a sinus cavernosusba (SC, D kép, rövid nyíl). 15. ábra Orr- melléküreg carcinoma intracraniális terjedése, T4b stádium A, B, C: 1.5T MR képek, kontrasztanyaggal készült T1 súlyozott mérések. A: epidurálisan elhelyezkedő tumorterjedés, fölötte a dura egyenletes megvastagodása látható (rövid nyilak). B: dura a tumor által infiltrált, a daganattól nem különíthető el (nyíl fejek). C: a daganat áttörte a durát, frontálisan beterjed az agyba (hosszú nyíl), és a környezetében látható alacsonyabb jelintenzitás következményes, fokális agy ödéma jele. A posztoperatív és posztirradiációs státuszban a reziduális-, recidív tumor és a hegesedés elkülönítésére a multiparametrikus, funkcionális módszereket is alkalmazó MP-MRI a legeredményesebb. (Herman 2006, 2012) 40

41 Fontos szempontok előrehaladott T stádium értékelésekor Sinus maxillaris carcinoma értékelésekor T3 tumor destruálja a sinus maxillaris hátsó falát, infiltrálja a subcutan szövetet, orbita medialis / distalis fala-, sinus ethmoidalis destruált, tumor terjedés a fossa pterygoideába. T4a lokálisan mérsékelten előrehaladott: tumor terjedés az orbita ventrális részébe, arc bőrébe, fossa infratemporalisba (masticator térbe), sinus sphenoidalisba /frontalisba, processus pterygoideus lemezei-, lamina cribrosa-, keményszájpad destruált. T4b lokálisan nagyon előrehaladott: tumor terjedés az orbita csúcsba, durába, agyba, középső koponya gödörbe, agyidegek tumoros infiltrációja (V/2 extracraniális szakaszát nem számítva), tumor terjedése nasopharynxba, clivus destrukció. Rostasejt és orrüreg carcinoma értékelésekor T3 tumor destruálja az orbita medialis / distalis falát, sinus maxillarist, keményszájpadot, lamina cribrosát T4a lokálisan mérsékelten előrehaladott: tumor infiltrálja az orbita ventrális részét, orr-, arc bőrét, mellső koponyagödör minimális érintettsége (dura, agy infiltráció nélkül), processus pterygoideus destructio, tumor terjedés a sinus sphenoidalisba, sinus frontalisba T4b lokálisan nagyon előrehaladott: tumor terjedés az orbita csúcsba, dura-, agy-, középső koponya gödör-, agyidegek (V/2 extracraniális szakaszát nem számítva), nasopharynx-, clivus tumoros infiltrációja. Orrgarat daganata (OG) (Gődény 1993 Springer, 2003, 2010, 2011 Medicina online, 2011 Medicina, 2014 Canc. Imag., Lengyel- Gődény 1999, 2000, 2002, 2003, Gődény 2013 Magyar Onk.) Az orrgarat (epi-, vagy nasopharynx, továbbiakban OG) carcinoma az összes daganat közel 0,5%-át, a garat daganatok kb. 10%-át teszi ki, a férfi-nő arány 2.5:1 és a korosztályt tekintve a középkorúak a legveszélyeztetettebbek. Az Ázsiai országokban, főleg Dél-Kínában, az előfordulás lényegesen magasabb, melyet környezeti és genetikai faktorok okozhatnak. (Heng 1999) Az OG rosszindulatú daganatainak közel 80% különböző differenciáltságú laphám carcinoma, mely elszarusodó, el nem szarusodó és differenciálatlan alcsoportba osztható. (Chong 2008) A differenciálatlan formánál szérum IgA emelkedést, az Epstein Barr vírus ellenanyagot lehet kimutatni. Lymphoma (non Hodgkin lymphoma) közel 20 %-ban fordul elő. A tumorok 1-2%-ában a szöveti szerkezet változatos, a nyálmirigyekből kiinduló adenocysticus carcinoma, adenocarcinoma, illetve melanoma, plasmocytoma, rhabdomyosarcoma egyaránt megtalálható. A felületesen elhelyezkedő carcinoma rendszerint tünetmentes, és mind klinikailag mind radiológiailag nehéz elkülöníteni az adenoid szövettől. Az OG a garat felső része, transversalis átmérője 4 cm, distalisan a lágyszájpadig ér. Teteje a sinus sphenoidalis bázisa és a clivus fölső része. A clivus alsó része és a nyaki gerinc fölső szakasza adja a dorsalis fal csontos vázát, ventral felé az orrüreg dorsalis része, a choana jelenti a határát. Oldalsó falán a recessus pharyngeus lateralis (Rosenmüller-üreg) található 41

42 és a laphám carcinoma, melynek kb. 50%-a innen ered, komprimálja a tuba auditívát, ezzel váladék retenciót eredményez a dobüregben, mastoideális sejtrendszerben. OG tumorra gyakran a dobüreg gyulladása hívja fel a figyelmet, de a klinikailag tünetmentes serosus otitis aspecifikus jel, például gastro-oesophageális reflux következtében is kialakulhat. (Polony- Gődény 2002) A 7. TNM változást hozott a T besorolásban. Klinikai kutatás bizonyította, hogy a tumor orrüregbe terjedése nem rontja a beteg életkilátását, ezért a régi T2a helyett T1 az új stádiuma. (16. ábra) Distal felé a mesopharynxba terjedés, amennyiben a garat falát nem lépi át, a daganat stádiumát nem növeli. A jelenlegi beosztás szerint a T2 stádiumot a parapharyngeálisan terjedő daganat számára tartják fenn. (17. ábra) Fontos szempont a rostasejtek, pterygoideus lemezek értékelése, mivel a csont destrukciója T3-ra emeli a stádiumot. Oldal irányú terjedéskor a masticator tér infiltrációja, dorsalisan a retropharyngeális terjedés már T4-nek felel meg. (18. ábra) 16. ábra Nasopharynx carcinoma, T1N1 stádium 3T MR képek, CE-T1-FS mérések. A: axialis síkban a daganat csaknem kitölti az orrgarat lumenét, bal oldalon ventrál felé meghaladja a choanát, de a pterygoideus patkót nem destruálja és a garat falán túl nem terjed. B (coronalis), C: (sagittalis) rétegeken a bal oldali II. nyirokrégióban metasztatikus konglomeratum mutatható ki. 42

43 17. ábra T2 N3b stádiumú orrgarat daganat CE-T1-FS rétegek. Bal oldalon parapharyngeális terjedés látható a vena jugularis interna koponyabázis alatti részénél (rövid nyíl). Kétoldali kiterjedt nyirokcsomó metasztázis mutatható ki, jobb oldalon a supraclavicularis árokba is beterjed. Tudatosan keresni kell az epipharynx carcinoma proximál felé terjedésének jeleit, az iköböl, carotis csatorna, foramen jugulare, -lacerum, -ovale, sinus cavernosus érintettségét, az intracranialis, perineurális invázió jeleit. (Gődény 1993 Springer, 2003, 2011 Medicina online könyv) Az intracraniális terjedés, a koponya bázis-, agyidegek infiltrációja T4-re emeli a stádiumot, ami indokolttá teszi a komplex kemo-radioterápiát és módosítja a besugárzási mezőt is. 43

44 18. ábra Nasopharynx carcinoma, T4 N1 stádium 3T MR képek, axiális síkú CE-T1-FS mérések. A, B: jobb oldalon submucosusan terjedő tumor képe látható. A daganat dorsalisan parapharyngeálisan a carotis csatorna felé terjed (rövid nyíl), valamint infiltrálja a jobb musculus longus collit (hosszú nyíl), mely arra utal, hogy átlépte a retropharyngeális fasciát. C: jobb oldalon a mély nyaki nyirokrégiókban metasztatikus konglomeratum ábrázolódik (nyíl). Fontos szempontok előrehaladott T stádium értékelésekor T3 koponya bázis / paranasalis sinusok destrukciója T4 intracranialis tumor terjedés, agyidegek érintettsége, tumor terjedés hypopharynxba, orbitába, masticator térbe A daganat felfedezésekor az esetek 80 %-ában már nyirokcsomóáttét is kimutatható, 50 %- ban mindkét oldalon. (17. ábra) A nyirokcsomók áttétképződése nincs arányban a primer tumor méretével. Első szűrők a klinikai vizsgálat és az UH számára rejtett helyzetű retropharyngeális nyirokcsomók (Rouvier csomók), majd onnan a fölső juguláris (II. szint) és az accessorius láncba (V. szint) terjed a daganat. A folyamat gyakran kétoldali. A nasopharynx nyirokcsomó stádium beosztása eltér a többi fej-nyaki daganattól. A 7. TNMben az is új keletű, hogy besorolja a retropharyngeális nyirokcsomó metasztázist, mely N1 stádiumú függetlenül az oldaliságtól. Az OG tumorok ellátásában elsődleges a sugárkezelés, mivel a koponyaalap közelsége miatt sebészileg a tumorszéleket biztonsággal eltávolítani nem lehet. A OG karcinómák 45%-a terjed intracraniálisan és 3o%-a destruálja a koponyabázist. (Chong 1996, 2008) 44

45 SAJÁT KUTATÁS - Az orrgarat daganatainak vizsgálata képalkotókkal, a daganat terjedésének meghatározása, a CT és az MRI szerepe Gődény M, Lengyel E, Polony I, Ésik O, Somogyi A, Remenár É, Németh Gy, Kásler M. CT és MR vizsgálat szerepe az orrdaganatok terjedésének kimutatásában. Orvosi Hetilap, 144(42): , 2003 A CT és az MRI képalkotását a tumor terjedés pontos meghatározása céljából tanulmányoztuk, annak érdekében, hogy kialakítsuk a legjobb vizsgálati protokollt. A CT/MR vizsgálatkor meghatároztuk a tumor méretét, elhelyezkedését, terjedését. Figyeltük a garatfal, környező lágyrész terek állapotát, a csontstruktúra-, az orr- és melléküregek státusát, az intraspinalis-, intracranialis terjedés lehetőségeit. (19. ábra, 2. táblázat) Különleges figyelmet szenteltünk a nyaki lágyrésztereknek. Meghatároztuk a nyirokláncok állapotát is. PPhT- parapharyngeális tér, RPhT- retropharyngeális tér, MT- masticator tér, PVT-prevertebralis tér - prevertebralis izmok 19. ábra Orrgarat kapcsolata a környező terekkel (Gődény, Fej nyak fejezet, Szlávy CT és MR diagnosztika könyvből) 2. táblázat Az orrgarat tumorok terjedési formái Lateralis: parapharyngealis tér masticator tér parotis tér Lateralis-posterior: carotis tér carotis csatorna Proximális, intracraniális: csontdestrukción át, iköböl, ékcsont testén át sella régiójába foramen lacerum sinus cavernosus (III-VI agyidegek) masticator tér foramen ovale (V/3) sinus cavernosus középső scala carotis csatorna fossa jugularis hátsó scala Dorsális: retropharyngealis tér prevertebrális tér paraspinális tér gerinccsatorna Ventrális: orrüreg, rostasejtek pterygoideus patkó fossa pterygopalatina arcüreg Distális: mesopharynx lágyszájpad tonsillaágy szájfenék submandibularis tér 45

46 Betegek és az alkalmazott vizsgálati módszer Retrospektíve az 1995-től 2002-ig vizsgált 84 beteg stádium meghatározó vizsgálatát dolgoztuk fel, indikációként különböző eredetű primer vagy recidíváló OG daganat szerepelt. Recidív daganatot 34 betegnél vizsgáltunk, a recidíva az első sugárkezelés befejezését követően átlagban 27 hónap elteltével jelent meg. A vizsgálatok szövettan szerinti megoszlását a (3. táblázat) mutatja. Valamennyi recidív OG daganat laphám carcinoma volt. 3. táblázat Orrgarat daganatok szöveti megoszlása (84 beteg) Laphám carcinoma 62 primér 28 recidív 34 Lymphoma 15 Adenocarcinoma 2 Adenoid cysticus carcinoma 2 Malignus hemangiopericytoma 1 Malignus fibrosus histiocytoma 1 Rhabdomyosarcoma 1 Negyvennyolc CT és 51 MRI vizsgálatot analizáltunk. Tizenöt betegnél mindkét vizsgálat elkészült, így a két módszert össze tudtuk hasonlítani. A betegek nem szerinti megoszlása: 59 férfi, átlagéletkor 57 év (31-79 év) és 25 nő, átlagéletkor 53 év (32-69 év). A betegek először klinikai vizsgálaton estek át, tükrözésen, endoszkópián és a látottak alapján mintavétel is történt a kérdéses lágyrészből. Akkor is elvégeztük a CT és/vagy MRIt, ha a klinikai vizsgálatok direkt elváltozást nem találtak, de a panaszok, klinikai tünetek OG tumorra vagy annak recidívájára utaltak. Az alkalmazott vizsgálati technikát a 4. táblázat mutatja. A CT vizsgálatok (48 vizsgálat - 39 hagyományos-, 9 spirál módban), folyamatos axiális szeletekkel készültek a suprasellaris cisternától distal felé a mellkas bemenetig. Az infraorbitomeatalis vonallal párhuzamosan 3-5 mm vastagságú szeleteket készítettünk, kontrasztanyag alkalmazása mellett. Intracraniális terjedés gyanujakor, 28 esetben, a vizsgálatot koronális rétegekkel is kiegészítettük, melyek síkja az OG tetőre volt merőleges. Az MRI vizsgálatok (51 vizsgálat) magas térerejű berendezésekkel (1 és 1.5Tesla), magas térbeli felbontást biztosító antennával és mérésmóddal készültek. Mindhárom fősíkban történtek mérések, T1-, T2-súlyozott és a zsír elnyomását eredményező STIR szekvenciákat használtunk. Négy beteg kivételével (nem járultak hozzá a kontrasztanyag alkalmazásához) kontrasztanyagot is adtunk (Gd-DTPA,,1 ml/tskg), utána T1-súlyozott mérések készültek, zsírelnyomással vagy anélkül. Azoknál a betegeknél, akik CT és MRI vizsgálaton is átestek, a két módszert összehasonlítva aszerint is értékeltük, hogy a lágyrészben való terjedés és a csontdestructio milyen mértékben ítélhető meg, az egyik és a másik módszerrel. 46

47 4. táblázat CT és MR vizsgálati technika CT Vizsgáló szerkezet: Vizsgálat síkjai: Szeletelés: I.v. kontrasztanyag: MR Vizsgáló szerkezet: Tekercs: Vizsgálat síkjai: Szeletelés: Mérésmódok: I.v. kontrasztanyag: Siemens DR, CR, HiQ axialis szeletek /a zygomaticus ivvel párhuzamosak, gantry-döntés nélkül készülnek/ coronalis szeletek az epipharynx tetejére merőlegesek 3-5 mm-es, folyamatos Omnipaque / ml 300, 350 mg J/ml, Siemens Magnetom l.5 T Helmholz és/vagy koponya tekercs lehetőség szerint mindhárom sík, azonban legalább két sík /coronalis+axialis/ 4-5 mm-es szeletvastagság, l mm-es szeletközzel, kisebb elváltozásnál folyamatosan hagyományos technikával, T1-, T2 -súlyozott és protondensitású mérésekkel, natíve és kontrasztanyag alkalmazásával Magnevist, 0.1 mmol/kg Eredmények A betegeknek több, mint fele (46 beteg, 55%) tapintható nyaki nyirokcsomó miatt fordult kezelő orvosához. Huszonnégy esetben orr panaszok vezették a klinikai képet, vérzés, orrdugulás. A betegek negyede fül eredetű panaszokat, hallás csökkenést, tinnitust is említett. A betegek kb. egyharmada panaszkodott fejfájásról. Intracraniális terjedéskor (38 beteg, 45%) trigeminális arcfájdalom és anaesthesia, hypoglossus paresis következménye volt a leggyakoribb panasz (13 esetben, 15%), de a klinikai kép a többi betegnél jellegtelen volt. A recidív daganatok (34 esetben) csaknem felénél, 16 betegnél, az endoszkópos kép nem mutatta az elváltozást, mivel a daganat a mélyben, a nyálkahártya alatt helyezkedett el. Lateralis terjedés. A tumor 58 betegnél (69%) parapharyngealisan terjedt, egyrészt lateral felé, másrészt dorsolateralisan a parapharyngealis tér retrostyloid részébe (39 esetben), azaz a carotis tér bázis alatti szakaszába, onnan 12 esetben (14%) beterjedt a csontos carotis csatornába és 7 betegnél (8%) a fossa jugularison keresztül vált intracraniálissá. További laterális irányú terjedés a masticator térben 18 betegnél (21%) volt kimutatható. Kétoldali tumorterjedést 21 betegnél (25%) láttunk. (20, 21. ábrák) Proximális terjedés. Intracraniális terjedés 38 betegnél (45%) volt kimutatható, a koponyabázis destructióját 25 betegnél (30%) láttuk. A folyamat 14 betegnél (17%) beterjedt az iköbölbe, onnan 4 esetben az intracraniumba is. A foramen lacerumban 12 (14%) betegnél, a masticator térből a foramen ovalen át 10 (12%) esetben láttunk tumor infiltrációt. A kóros lágyrész denzitás a bázis destrukción át, foramenek és csatornákon keresztül 14 esetben (17%) terjedt a sinus cavernosusba. (22. ábra) Distális terjedést a mesopharynxban (tonsilla-ágyban, lágyszájpadban) 15 betegnél (18%) tapasztaltunk. 47

48 20. ábra Orrgarat rák parapharyngeális terjedése T1-súlyozott axiális síkú réteg. Bal oldalon kiterjedt parapharyngeális terjedés, mely elfoglalja a masticator teret (nyíl) is, T4 tumor stádium. 21. ábra Orrgarat rák terjedése a masticator térbe T1-súlyozott axiális síkú réteg. Bal oldalon diszkrét parapharyngeális terjedés (nyíl), T2 tumor stádium. A B 22. ábra Orrgarat rák terjedése koponyabázis destrukción át a sinus cavernosusba, T4 stádium A: coronális síkú CE-T1-FS réteg a sinus cavernosus régiójában. A jobb oldali bázis destrukción keresztül az orrgarat daganata szélesen terjed intracraniálisan a sinus cavernosusba (nyíl). B: coronális síkú CT réteg, bázis destrukción át bal oldali tumor terjedés látható a sinus cavernosusba (nyíl). Ventrális terjedés 16 esetben (19%) volt megfigyelhető, 9 betegnél (11%) a medialis pterygoideus izom mentén a processus pterygoideus destrukciójával jutott a tumor a pterygomaxilláris fissurába, orrüregbe, 11 betegnél (13%) rostasejtekbe, 7 betegnél (8%) sinus maxillarisba is. Tizenkét betegnél (14%) az orrgarat üregét kitöltő daganat meghaladta a choanát és csontdestrukció nélkül direkt terjedt az orrüregbe. (23. ábra) Dorsalis terjedés a retropharyngealis-, prevertebralis térben 15 (18%) esetben volt megfigyelhető, 5 betegnél (6%) intraspinális, 4 esetben paraspinális terjedés is. (24. ábra) 48

49 23. ábra Orrgarat rák terjedése ventrálisan a processus pterygoideus mediális lemez destrukciójával, T3 stádium Axiális síkú kontrasztos CT réteg. A bal processus pterygoideus mediális lemezének destrukcióját okozva (fehér rövid nyíl) terjed a daganat az orrüreg laterális fala mentén a ductus nasolacrimalisig (fekete nyíl). Perineurális terjedés lehetőségét a tumor elhelyezkedése, terjedése szerint 18 (21%) betegnél vetettük fel, a direkt és indirekt jelek összevetése alapján. Direkt jelnek tartottuk az ideg megvastagodását, az ideghez tartozó foramen kiszélesedését, az ideg lefutása mentén elhelyezkedő tumoros infiltrációt és a sinus cavernosusba történő tumoros propagációt. Indirekt jelként az atrophiás izom STIR szekvenciával magasabb jelintenzitását és fokozott halmozását, valamint a környező zsír kompenzatorikus felszaporodását láttuk. (25. ábra) Nyirokszűrő. CT/MR-el az első szűrő érintettségét, kóros retropharyngealis lateralis un. Rouvier nyirokcsomókat (5mm-nél nagyobb és/vagy kóros szerkezetű) 62 betegnél (74%) diagnosztizáltunk. A második nyirokszűrőben, a jugularis és az accessorius láncban 44 betegnél (52%) véleményeztünk kóros nyirokcsomót (itt az 1 cm-nél nagyobb és/vagy kóros szerkezetű csomók tekinthetők áttétesnek. A 15 lymphomának bizonyuló eset közül7-nél képalkotóval is felvetettük a lymphoma gyanúját. Az OG tumorok terjedését, saját anyagunkban, az 5. táblázat szemlélteti. Megbeszélés 24. ábra Orrgarat rák dorsalis, paravertebralis terjedése, T4 stádium Axiális síkú CE-T1-FS MR réteg, széles retropharyngeális, prae-, paravertebrális tumor infiltráció. A jobb oldali musculus longus colli (hosszú nyíl) csaknem teljesen, a bal oldali részlegesen infiltrált. A paravertebrális tumor eléri a dura zsákot (rövid nyíl). Az orrgarat daganatos elváltozásai a nyálkahártyatérében fejlődnek, leggyakoribb a planocellularis carcinoma, melynek kedvenc kiindulási helye a recessus pharyngeus lateralis és az epipharynx tető, innen terjed a tumor a mélybe. Az orrgarat klinikai vizsgálata megtekintéssel történik, indirekt tükrözéssel, valamint direkt endoszkópiával (merev, ill. flexibilis eszközzel). A klinikai tünetek attól függnek, hogy a tumor hol helyezkedik el. A felületesen elhelyezkedő carcinoma rendszerint tünetmentes, és mind klinikailag mind radiológiailag nehéz elkülöníteni az adenoid szövettől. A betegek több mint felénél első tünetként a fölső 49

50 A B C D E F 25. ábra Intracraniális, perineurális terjedés a nervus trigeminus mentén, T4 stádium Felső MRI képek, A. Coronális-, B. Axiális CE-T1-FS, C: T2-súlyozott; az V/3 mentén a tumor által kiszélesített foramen ovalen (hosszú nyíl) keresztül a sinus cavernosusba, Meckel cavumba (rövid nyíl), és onnan az agytörzsbe (hosszú nyíl). Alsó sor CT rétegek, D, E: coronális síkúak, F: axiális síkú, a csontos koponyabázis destrukciója jelzi a tumor terjedését. jugularis vagy accessorius láncban tapintható nyaki nyirokcsomó jelentkezik. A terjedés korai formája a submucosában infiltrálja a musculus veli palatinit, mely a tuba auditiva hibás működését okozza és következményes serosus otitis mediát eredményez. A nasalis obstrukció, epistaxis, trismus a daganat terjedésével kapcsolatos tünetek. Idegi tünetek az irodalom szerint kb. 10%-ban jelentkeznek, eseteinkben a betegek 15%-nál (13 betegnél) tapasztaltuk, főleg a sinus cavernosus vagy fossa jugularis érintettsége következtében. (Thomas, 1965) Betegeink között a perineurális terjedés lehetőségét 18 esetben (21%) vetettük fel. Az irodalmi adatok szerint daganat felfedezésekor az esetek közel 80 %-ában (a mi kutatásunkban 74%-ban) már nyirokcsomóáttét is kimutatható, 50 %-ban mindkét oldalon. A nyirokcsomók áttétképződése nincs arányban a primer tumor méretével. A nyaki laphámrák nyirokcsomó metasztázisok felét orrgarat carcinoma okozza. (Som 1996) A tumorterjedés első szűrői a retropharyngeális laterális nyirokcsomók, innen lép a folyamat az accessorius és a jugularis nyirokcsomó láncokba. Lymphománál az elváltozás elhelyezkedése gyakran szimmetrikus, az epipharynx tetőt lágyszájpad ívét vastagítja meg, de az oldalsó garatfalra is ráterjed és az egész Waldeyer gyűrű nyirokállományát, környező nyirokcsomókat is infiltrálhatja. Ha a lymphoma a nasopharynxra lokalizálódik, a planocelluláris carcinomától nem különíthető el, sem CT-vel sem MRI-vel. (Som 1996) A fasciák és terek jelentősége, hogy meghatározzák a kóros elváltozások terjedését. Harnsberger kimutatta, hogy a fasciák által határolt nyaki lágyrészterek ismeretében sokkal hatékonyabban lehet az elváltozás lokalizációját feltérképezni, terjedésének módját megérteni és segít a differenciál diagnózisban is. (Harnsberger 1991, 1995) 50

51 A malignus elváltozás kezdeti infiltrációja kötegezettséget okoz a környező terekben, a levator- és a tensor palatini izmok körül. A folyamat terjedésekor az infiltratív folyamat vagy átszövi a pharyngobasillaris fasciát vagy annak szabad alsó széle alatt terjed át a mély nyaki lágyrészterekbe, a parapharyngeális-, masticator-, parotis-, carotis-, retropharyngealis, prevertebralis térbe. 5. táblázat Az orrgarat tumorok terjedése 84 betegnél Terjedés irányai esetek Lateralis parapharyngealis tér 58 lateralis-posterior 39 carotis tér csontos carotis csatorna 12 masticator tér 18 Proximális intracraniális: 38 sinus cavernosus 14 bázis destrukció 25 iköbölbe terjedés 14 intracraniális 4 for. lacerum 12 for. ovale 10 carotis csatorna 12 fossa jugularis hátsó scala 6 Dorsális Retropharyngealis, prevertebrális 15 paraspinális tér 4 gerinccsatorna 5 Ventrális Orrüreg (direkt terjedéssel) 12 Rostasejtek 11 pterygoideus patkó destrukció 9 fossa pterygopalatina arcüreg 7 Distális mesopharynx (lágyszájpad, tonsillaágy) 15 Perineurális Direkt jel terjedésre 18 Indirekt jel terjedésre 11 Nyirokszűrők Retropharyngealis lateralis 62 Juguláris, accessorius 44 51

52 Vizsgálatainkban, az irodalommal megegyezően a laterális (dorso-lateralis) irányú tumorterjedés volt a leggyakoribb, 69%. (Harnsberger 1991, 1995, Som 1996) Ha a tumor, lateral felé terjed, kezdetben dislocalja majd infiltrálja a parapharyngealis tér zsíros állományát, innen proximal vagy distal felé, az izmok felszínén húzódik. Dorsalis irányú terjedéskor, a retropharyngealis tér infiltrációja után, a prevertebralis izmok infiltrációja, a clivus destrukciója jöhet létre. Ha a tumor distal felé húzódik, infiltrálja a lágyszájpadot és a garatíveket. Ventralis irányú terjedés esetén a tumor beterjed az orrüregbe, destruálhatja a pterygoideus patkó lemezeit, ezáltal beterjed a fossa pterygopalatinába, fissura pterygomaxillarisba, arcüregekbe. Az orrgarat daganatok különleges jelentőségét a koponyabázis szomszédsága adja, az irodalmi adatok szerint (Harnsberger 1991, 1999, 21, Som 1996, Vogl 1999) az esetek közel felében a koponyabázis a tumorterjedés részévé válik, csont destrukcióval vagy anélkül. (Chong 1996) A foramen ovale / V3 agyideg lép ki /, sinus cavernosus /III-VI. agyidegek/, a carotis csatorna, fossa jugularis /IX-XII. agyidegek/, sella turcica és a clivus mind szoros kapcsolatban vannak az OG nyálkahártyával. A tumor proximalis terjedése a pharyngobasilaris fasciától medialisan a foramen lacerum vagy a sinus sphenoidalis felé vezet, a pharyngobasilaris fasciától lateral felé a foramen ovale, carotis csatorna, fossa jugularis jelenti a terjedés útjait. A kóros lágyrész infiltráció a preformált nyílásokon át vagy csontdestrukció révén válik intracraniálissá. Az irodalmi adatokhoz hasonlóan eseteink 45%- ában tapasztaltunk intracraniális terjedést. A perineuralis tumorterjedés útja korrelál a tumor elhelyezkedésével. (Blandino 2000) A nervus trigeminus- és a szemmozgató idegek koponyabázis közeli szakaszának tumoros infiltrációja gyakori. A V/3 ideg tumoros infiltrációjával azoknál a betegeknél találkozunk, akiknél a masticator tér, és a parotis tér tumoros infiltrációja is kimutatható. Perineuralis terjedés mellett szól a beidegzett izmok atrophiája. A pontos stádium meghatározás fontos terápiás és prognosztikai jelentőséggel rendelkezik. A kutatások szerint a parapharyngealis-, mesopharyngealis- és idegi terjedés negatív prognosztikai faktorok. (Chua 1996, Heng 1999) A modern képalkotó módszerek feladata, hogy pontosan határozzák meg az elváltozás elhelyezkedését és terjedését, azaz a tumor stádiumát, a nyirokcsomók állapotát és az esetleges távoli metasztázisokat. CT vizsgálat alkalmával axialis és coronalis síkú szeletek végezhetők, kontrasztanyag alkalmazása mellett. Az MRI vizsgálat egyre inkább előtérbe kerül, mivel bármely sík ábrázolása lehetővé válik, lágyrészfelbontó képessége jobb, mint a CT-é. Az MRI érzékenyen és pontosan megmutatja a csontos koponya bázis mentén elhelyezkedő kóros lágyrész folyamatot, az intracranialis tumor terjedés irányait. CT után MRI-t is alkalmazva 25%-al növekszik a tumor stádium pontossága. A CT és MRI képeken a garat normál anatómiája megváltozik, a lumen deformált lesz, benne és környezetében térfoglaló lágyrészterime, kóros infiltráció mutatkozik, kóros lágyrészgócokkal, gyakran a csontos koponyabázis destrukciójával. A CT és az MRI egyaránt jól mutatja a mélybe terjedés mértékét. A natív MR képeken T1-súlyozottan a daganatos 52

53 szövet intenzíven elkülönül a normális zsíros kötőszövettől, de nem különíthető el az izomtól, nyálkahártyától. T2-súlyozottan és STIR szekvenciával az orrgarat tumor általában közepes, ritkán magasabb jelintenzitása elkülönül az izom és a nyálkahártya közepesnél alacsonyabb jelintenzitásától. MR kontrasztanyag alkalmazása után a tumor jobban halmoz, mint az izom, így a T1-súlyozott zsírelnyomásos technikával készült képeken infiltrációja mind az izomban, mind a zsírban jól kimutatható, valamint utalni lehet az intracraniális és a perineuralis terjedésre is. MRI vizsgálattal a CT-nél jobban el lehet különíteni a daganatot a környező lágyrésztől, következményes gyulladástól, valamint a sinus cavernosushoz, érképletekhez, durához való viszony megítélése is pontosabb. A csontvelő részvétele MRIvel jobban határozható meg, mint CT-vel. (Mack 1999) Amennyiben a csontos koponyabázis destruált, a csontdestrukció kimutatására a CT eredményesebb. (Chua 1998, Cooper 1998, Mukherji 1997, Som 1996) A perineuralis tumor terjedés direkt és indirekt jelei MRI-vel jobban kimutathatók, mint CTvel. Direkt jel az ideg megvastagodása, a környéki lágyrész infiltrációja, a csontstruktúra destrukciója, az ideghez tartozó foramen tumoros kiszélesedése. Indirekt jel a beidegzett izom atrophiájából adódó alaki és szerkezeti eltérések. (Blandino 2000, Lorna 2001) A metasztatikus nyirokcsomók kimutatása részben méret, részben szerkezet függvénye. Az első nyirokszűrő a retropharyngealis lateralis lánc, rejtett helyzetű, főleg MRI-vel vizsgálható. A retropharyngealis lateralis láncban 5-6 mm-es nyirokcsomó már kórosnak tekinthető, de a jugularis és accessorius láncokban csak 1 cm-es lágyrészgóc veti fel a metasztázis lehetőségét. A centrális necrosis kimutatása mérettől függetlenül, a legszenzitívebb jel metasztázisra. Az elmosódott széli kontúr tokáttörésre utal, rossz prognosztikai jel. (Som 1996, Vogl 1999, Wakisaka 2000) A legtöbb OG daganat sebészileg nem kezelhető, mivel a tumorszéleket nem lehet biztonsággal eltávolítani. A CT/MRI által kimutatott stádium teszi lehetővé a terápia meghatározását, a sugárterápia fajtájának kiválasztását, a besugárzási mező kijelölését a céltérfogat szerint. (Kásler 2001, Lengyel 2002) Az irradiáció komplikációi a besugárzott térfogat csökkenésével együtt csökkennek. A kiterjedt, mélyen infiltráló tumoroknál, koponyaalapi destrukciónál, kombinált kezelés, chemo-radio terápia alkalmazandó. (Orecchia 1992) A nyirokcsomók műtéti eltávolítása javítja a beteg túlélésének esélyét. A sugárterápia után megmaradt, reziduális vagy recidív nyirokcsomókat műtéttel eltávolítják. A beteg esélyeit rontja, ha a daganat előrehaladott stádiumú, a nyirokcsomó metasztázis kiterjedt és hematogén metasztázis is jelen van. (Lee 1998) A T1 tumor stádiumnál magas a gyógyulás aránya, %-os. Az összes stádium átlagos gyógyulása 35-65%. Metasztázis felmérésére a mellkasi és hasi szervek megítélésére korábban kétirányú mellkas felvétel, hasi UH vizsgálat történt, szükség szerint mellkasi és hasi CT-vel kiegészítve. Napjainkban a CT mellett az egész test PET/CT indokolt lehet recidív epipharynx carcinománál a tumor terjedés felméréséhez. (Lengyel 2002 OH, Udvaros 2001) 53

54 Megállapítások Az OG daganatok kiterjedésének pontos meghatározásához CT és/vagy MRI szükséges. A CT/MRI által kimutatott stádium pontossága teszi lehetővé a terápia helyes megválasztását. A tünetek jelentkezésekor, a diagnózis felállításakor az esetek több, mint 70%- ában már nyirokcsomó áttét is van - 50 %-ban kétoldali. Az OG daganatok különleges jelentőségét a koponyabázis szomszédsága adja, és az esetek közel felében a koponyabázis a tumorterjedés részévé válik. A kóros elváltozás terjedésének meghatározásában a nyaki fasciák és terek jelentős szerepet játszanak. Az MRI kiváló lágyrészfelbontó képessége és multiplanáris képalkotása miatt a tumor - környező ép lágyrész elkülönítésére, a perineurális tumorterjedés vizsgálatára, a bázis közeli intracraniális viszonyok felmérésére, a dura-, agyállomány, csontvelő tumoros infiltrációjának kimutatására elsődlegesen alkalmazandó módszer. A CT a velő nélküli csont állapotának, az arckoponya és rhinobasis ép- vagy destruált voltának megítélését javítja. SAJÁT KUTATÁS Orrgarat (OG) - low-grade adenocarcinoma Lengyel E, Somogyi A, Gődény M, Szerdahelyi A, Németh G. Polymorphouslow-gradeadenocarcinoma of thenasopharynx Case report and review of theliterature. Strahlentherapie und Onkologie, 176 (1): 40-42, 2000 Az OG tumorok nagy része radioterápiára kerül, mivel a tumor lokalizációja a radikális műtéti eltávolítást ritkán teszi lehetővé. A polymorph low-grade adenocarcinoma extrém ritka malignus daganat az OG-ban. Annak ellenére, hogy infiltratív növekedési tulajdonsággal rendelkezik, mely gyakran perineuralis inváziót okoz, a tumor alacsony lokális recidíva- és metasztatizáló képességgel rendelkezik. (Luna 1987, Norberg 1992) Amennyiben technikailag kivitelezhető, elsődlegesen sebészi eltávolításra kell törekedni, mivel a low-grade adenocarcinoma radioterápiára, chemotherápiára gyengén reagál. (Evans 1984, Freedmann 1983) Műtét után, főleg, ha a sebészi szél tumoron keresztül vezet, tanácsos sugárterápiát adni. (Crean 1996, Gates 1982) Esetünkben a daganat nem volt operábilis, mivel infiltrálta a koponyabázist (26. ábra). A sugárterápia első részében két lateralis mezőből sugaraztuk be az orrgaratot és a fölső nyaki nyirokcsomókat, összesen 60Gy-t adtunk. A napi dózis 2Gy volt hetente öt napon át. Az irradiáció után reziduális tumort észleltünk és oda boost kiegészítő terápiát adtunk, további 20Gy-t. Összességében a nasopharynx 80Gy dózis irradiációban részesült. A beteget CT-vel három, majd hat hónapos intervallumokkal kontrolláltuk 51 hónapon át és sem recidíva sem áttét nem jelentkezett. 54

55 1A 1B 26. ábra 1A és 1B Low grade adenocarcinoma az orrgaratban, kezelés előtti státus, a CT rétegeken nyíl jelöli meg a daganatot 2A 2B 26. ábra 2A és 2B Low grade adenocarcinoma az orrgaratban, kezelés utáni státus, CT rétegeken a tumor megkisebbedése látható, regressziója mutatható ki Megállapítások A polymorph low-grade adenocarcinoma bár nem sugár érzékeny tumor, de posztoperatív irradiációja ajánlott, mivel a daganat kedvező biológiai tulajdonságát előnyösen egészíti ki a radioterápia és javítja a beteg életkilátásait A CT megbízhatóan mutatta a tumor regresszióját. SAJÁT KUTATÁS - Orrgarat (OG) carcinoma helyi kiújulásánál alkalmazott újabb sugárkezelés Lengyel E, Baricza K, Somogyi A, Olajos J, Pápai Z, Gődény M, Németh Gy, Ésik O. Reirradiation of locally recurrent nasopharyngeal carcinoma. Strahlentherapie und Onkologie, 179(5): , 2003 Az OG daganatok öt éves átlagos túlélése a primer tumor kezelése után 35-60%. (Hwang 1998, Perez 1999) A túlélés 15-48% azoknál a betegeknél, akiknél helyi recidíva jelentkezik. Recidívánál a lehetséges kezelési formák a műtét, kemoterápia, radioterápia és azok kombinációja. (Eisbruch 1999, Leung 2000, Orecchia 1992, Teo 1998) A sebészeti beavatkozás csak szelektált tumoroknál lehetséges, T1-T2 és igen ritkán T3 stádiumban. A két irradiáció között eltelt időnek prognosztikai jelentősége van és befolyásolja a normál szövetek regenerációját. (Eisbruch 1999) Tekintettel a posztirradiációs késői szövődményekre, 55

56 az első, valamint a recidíva irradiációja között legalább egy évnek el kellene telnie, de legalább három év lenne szükséges ahhoz, hogy a normál szövetek regenerációja megtörténhessen. Az aktív beteg követés teszi lehetővé, hogy a recidív daganatokat korán felfedezzük. A primer tumor kezelés és a recidíva megjelenése közötti átlag idő 30 hónap volt ( hó). A stádium újabb meghatározása CT-vel és / vagy MRI-vel a koponyabázistól a trachea bifurcatióig történt. A betegek mellkas CT- és hasi UH vizsgálaton is átestek. Hat betegnél teljes test FDG-PET vizsgálat is készült. Egyik betegnek sem volt bizonyított távoli metasztázisa és szignifikáns késői posztirradiációs szövődményt sem találtunk. Tanulmányoztuk a reirradiáció hatékonyságát, mint salvage kezelést OG carcinoma recidíváknál és 2000 között 20 betegnél (12 férfi, 8 nő) consecutive alkalmaztunk újabb sugárkezelést, miután szövettanilag bebizonyosodott a recidív tumor. A Brachyterápiát főleg rt1 tumoroknál alkalmaztuk, előrehaladott stádiumban külső irradiációval kombináltuk. (27. ábra) Brachyterápia 10 betegnél önállóan, 8 esetben külső sugárkezeléssel kombinálva történt. Két betegnél az előrehaladott lokál recidíva miatt csak külső sugárkezelést alkalmaztunk. Az alkalmazott brachyterápia átlag dózisa 20Gy volt (4X5Gy vagy 5x4Gy, összesen 16-36Gy). Annak a két betegnek, akiknél csak külső sugárkezelést alkalmaztunk, Gy-t adtunk. Brachyterápia és külső sugárkezelés kombinációjakor az átlag 20Gy brachyterápia mellett 30-40Gy volt a külső irradiáció dózisa. A tumorra számított átlag dózis 36Gy volt. A konvencionális frakcionált külső sugárterápia CT vagy CT/MRI alapú 3D kezelési terv alapján indult. A kezelést lineáris gyorsítóval vagy telekobalttal végeztük el. Nyolc betegnél szimultán regionális nyirokcsomó metasztázist találtunk, ők cervicalis nyirokcsomó dissectión (6/8) vagy platina alapú kombinált kemoterápián estek át. Nasopharyngectomiát 1 betegnél végeztünk, kemoterápiát (cisplatin alapú) 11 páciensnél alkalmaztunk. A B 27. ábra Recidív daganat az orrgaratban brachiterápia előtt és után Axiális síkú T2-súlyozott zsír elnyomással készült MRI rétegek. A: A recidív daganatot (nyíl) korai stádiumban fedeztük fel. B: Brachiterápia után komplet remissio látható. A betegeket átlagban 37 (12-72 hó) hónapig követtük és a túlélés átlaga 60% (12/20) volt. A tizenkét túlélő közül hét beteg a feldolgozáskor (2001-ben) tumor mentesnek bizonyult. Mellékhatásként minden betegnél xerostomia lépett fel. Súlyos (grade III. vagy magasabb) 56

57 késői szövődmény hét tumor mentes betegnél volt megfigyelhető, lágyszájpad necrosis és nervus glossopharyngeus paresis. A mi betegcsoportunkban az átlagos idő a két irradiáció között 2,5 év volt és 1évnél kevesebb csak egy esetben. A reirradiáció mérlegelésénél a sugárterápia által indukált késői szövődmények a lassan proliferáló szövetekben (központi idegrendszer, lágyrész, csont, etc.) a legfontosabb dózist limitáló faktorok. Súlyos késői komplikáció a temporalis agylebeny necrosisa vagy cranialis neuropathia és más komplikációk (16-30%), lágyrész és csont necrosis (20%) döntően külső besugárzás mellett lépnek fel. (Cooper 1995, Eisbruch 1999, Gilette 1995, Lee 1998, Schultheiss 1995) Megállapítások Az OG carcinoma recidívájának újabb radioterápiája hatékony kezelési forma, a külső sugárkezelést és a belső brachy-terápiát kombinálják ez hosszú recidíva mentességet és jobb túlélést biztosít elfogadható morbiditás mellett. A képalkotói vizsgálatok, főleg a CT és az MR fontos szerepet játszanak az OG kezelés utáni követésében, recidíva korai megtalálásában, az újabb stádium meghatározásában és a beteg további követésében is. Szájüregi carcinoma (Gődény 1993 Springer, 2007 Magyar Rad., 2010 IME, 2011 Medicina Az onkológia alapjai tankönyvben, 2011 Medicina online, 2013 Magy. Onk., 2014 Cancer Imag, 2014 Magy. Onk., Balatoni- Gődény 2008, Hitre-Gődény 2006) A szájüregi rákok jelentős hányada, 90 %-a - a többi fej-nyak régióhoz hasonlóan - laphám carcinoma. HPV a szájüregi rákoknál 50%-os gyakorisággal fordul elő (Hermans 2006). A daganat a nyelvben, szájfenéken, gingiván, buccán, keményszájpadon indul (Balatoni 2008). A szájüreg és a szájgarat régiójában jelentkező tumorok terjedésük révén sokszor mindkét régiót érintik. A nyelv ventralis 2/3-a a szájüreg része, dorsalis harmada a nyelv bázisa, a szájgarathoz tartozik. A két régió carcinomái eltérő megjelenésűek és prognózisúak. A nyelvben a szimmetrikusan elhelyezkedő izmokat zsíros kötőszövet határolja, ezek deviációja vagy obliteratioja utal a kóros elváltozásra. (Gődény 2014 Canc. Imag.) A klinikus számára jól látható terület elsődleges vizsgálata a megtekintés és a tapintás. A tumorok korai felismerésében fontos szerepe van a fogorvosi beavatkozások során egyszerűen kivitelezhető szűrő jellegű áttekintésnek. (Remenár 2001) Ennek ellenére az esetek nagy részében a tumor jelenlétére a már kialakult nyaki nyirokcsomó áttét utal. (Chong 2005) Nem ritka, hogy a klinikai vizsgálattal felületi fekélyként mutatkozó daganat mélybe terjedését csak az MRI képein lehet pontosan meghatározni (28. ábra) A tumor vastagsága prognosztikai faktor, mely hatással van a nyirokcsomó metasztázis előfordulási gyakoriságára, a lokális recidíva kialakulására és a beteg túlélésére. (Gődény 2013 Magy. Onk., 2014 Cancer Imag.) 57

58 28. ábra Szájüregi (szájfenék) carcinoma, T4a stádium 3T MRI, axiális síkú rétegek, A: STIR B és C: CE-T1-FS szekvencia. A szájfenék bal oldalán, a glandula sublingualis területén tumoros elváltozás látható, mely komprimálja a glandula submandibularis vezetékének szájadékát és következményes vezetéktágulatot okoz (A kép, nyíl). A kontrasztos rétegeken jól demonstrálható, hogy a tumor ráterjed a gingivára, csontot destruál (B kép, nyíl) és beterjed a csontvelőbe is, melyet a csontvelő kontraszt halmozása jelez (C kép, nyíl). A daganat gyakran submucosusan terjed és perineurális infiltráció is előfordulhat. Más esetben a klinikus által látott és szövettani vizsgálattal tumornak bizonyuló fekély az MRI során nem ábrázolódik, ilyenkor a daganat felületes elhelyezkedésű és a képalkotó szerepe, hogy kizárja a tumor mélybe terjedését és meghatározza a nyirokcsomók érintettségét. Előrehaladott szájüregi ráknál mind a lágyrész, mind a mandibula infiltrációt 90% fölötti pontossággal határozza meg az MRI. (Hermans 2006, 2012, Park 2011) Fontos szempontok előrehaladott T stádium értékelésekor T3 T legnagyobb átmérője 4 cm-nél nagyobb T4a lokálisan mérsékelten előrehaladott: tumor destruálja a mandibula corticalisát (29. ábra), nervus mandibularis inferior tumoros közegben fut, a mély / külső nyelvizmok (szájfenéki izmok) tumoros infiltráltsága (musculus genioglossus, - hyoglossus, -palatoglossus, -styloglossus), tumor terjedés a sinus maxillarisba, arc bőre infiltrált. T4b - lokálisan nagyon előrehaladott: tumor terjedés a processus pterygoideus lemezeinek destrukciójával, koponya bázis destrukció, a tumor körbeveszi az arteria carotis internát 29. ábra Szájüregi (gingiva) carcinoma, T4a stádium 3T MRI, axiális síkú, CE-T1-FS rétegek. A bal oldali gingiva carcinoma (nyíl) ráterjed a szájfenékre (A), a mandubula cortikálisát destruálja (B, nyíl) és a csontvelőt infiltrálja (C, nyíl). 58

59 A nyelv, szájfenék nyirok szövetben gazdag, emiatt ezen daganatok felénél nyirokcsomó metasztázis lép fel, mely 30%-ban kétoldali, már a kezdeti stádiumban is. Első nyirok szűrői a submentális- és submandibuláris- (I.A, B szint) majd a felső juguláris nyirokcsomók (II. szint). Az áttétes nyirokcsomók sokszor apró méretűek, nem tapinthatók, csak a képalkotó utal jelenlétükre. (30, 31. ábrák) 30. ábra Szájüregi-, nyelv carcinoma, T2N2c stádium 3T MP-MRI. A: coronalis síkú STIR szekvencia, a nyelv jobb oldalán, dorsalisan a környezeténél magasabb jelintenzitású tumor különül el (nyíl). B: T2 súlyozott, C: CE- T1-FS, D: diffúzió súlyozott (DW-MRI) axiális rétegek (b:1000s/mm 2 ). A jobb I/B, valamint a II régióban lévő nyirokcsomók metasztatikus eredetére a colliquatio utal, melyet legjobban a kontrasztos (C) és a diffúzió súlyozott (D) képen lehet megítélni. A gátolt diffúzió magas jelintenzitása alapján a bal I/B nyirokrégiókban lévő, apró (<1cm) nyirokcsomó is metasztatikusnak tartható. 31. ábra Szájüregi rák a sublinguális régióban, jobb túlsúllyal, stádium: T4aN2c A: axiális STIR B, C: axiális CE-T1-FS D: coronalis CE-T1-FS kiterjedt carcinoma a nyelvben, infiltrálja a gingivát, átlépi a közép vonalat, beterjed a jobb mandibula-bázisba (A és B képeken nyíl). A szájfenéki izmokat is infiltrálja. A coronális síkú rétegen mindkét oldalon kisméretű, colliquatiót mutató, metasztázisra típusos nyirokcsomó látható (nyilak). 59

60 Szájgarat daganatai (Gődény 1993, 2007 Magy. Rad., 2010 IME, 2011 Medicina Az onkológia alapjai tankönyvben, 2011 Medicina online könyv, 2013 Magy. Onk., 2014 Cancer Imag, 2014 Magy. Onk.) A szájgarat (garatfal, tonsilla palatina, lágyszájpad, nyelvgyök) rákja hamar terjed a környezetbe, a nyálkahártya alatti tumor terjedés gyakori jelenség és korán képez áttétet. (32, 33. ábrák) 32. ábra Mesopharynx-nyelvgyök carcinoma, T2N2b stádium 3T MRI A: axiális T2 súlyozott-, B: axialis- C: coronalis síkú CE-T1-FS rétegek. A nyelvgyök bal oldalán 2 cm-nél kissé nagyobb, endoluminálisan domborodó carcinoma (hosszú nyíl) látható azonos oldali nyirokcsomó metasztázissal (rövid nyilak). A II. régióban elhelyezkedő nagyobb metasztázis colliquálódott (mindhárom képen rövid nyíl mutat rá). Az I/b régióban 1 cm-nél kisebb nyirokcsomó áttét is kimutatható (A és B képeken). 33. ábra Mesopharynx carcinoma, T3N2c. A: axiális síkú CE-T1-FS rétegen a szájgarat jobb oldali fala, a tonsillo-linguális átmenet tumorosan infiltrált, az elváltozás beterjed a nyelvgyökbe. Mindkét oldalon a II. régiókban metasztatikus nyirokcsomók ábrázolódnak, jobb oldalon egyértelmű colliquatióval. B: a coronalis síkú rétegen a folyamat a mesopharynx teljes hosszában ábrázolódik (nyilak). C: axialis síkú DW-MR képen (b 1000 s/mm 2 ) a tumor terjedésére utaló diffúzió gátlás a nyelvgyök felszínén átterjed az ellenoldalra (rövid nyilak). Metasztasisra utaló diffúzió gátlás mindkét II. nyirokrégióban is kimutatható (hosszú nyilak). 60

61 Ezen a területen a lymphoid hyperplasia és a malignus lymphoma előfordulása is gyakori, melyeket nem mindig lehet a carcinomától elkülöníteni. A HPV státusza erős és független prognosztikai faktor, kutatások bizonyították, hogy mind a szájüregi, mind a szájgarat ráknál magas a HPV előfordulása összehasonlítva más fej-nyaki régió daganataival. A HPV pozitív tumorokat fiatalabb pácienseknél találták, jobb általános- és betegségmentes túlélést tapasztaltak. (Szentirmay 2005) Mint, ahogy a garat többi szakaszán is, fontos kérdés a retropharyngeális fascia érintettsége, mert, amennyiben a fascia áttört, a folyamat inoperábilis, T4b stádiumú. (34. ábra) 34. ábra Mesopharynx carcinoma, retropharyngeális- és masticator térbe terjedése miatt stádiuma T4b 3T MRI, axiális síkú rétegek, A: natív T1-súlyozott rétegen a prevertebrális zsírlemez a tumor retropharyngeális (RP) terjedése miatt megszakadt (nyíl). B, C: A kontrasztanyaggal készült CE-T1-FS rétegek. B: A tumor terjedésére utaló halmozás mediálisan körbe veszi a musculus longus collit (nyíl), szélesen infiltrálja a masticator (MS) és parotis teret (PS). C: A daganat destruálja a mandibulát is (nyíl). A daganat a retropharyngealis tér laza, zsíros kötőszövetében ellenállás nélkül terjed proximal, ill. distal felé. A szabályos praevertebrális zsíros lemez mind CT-vel, de még inkább MRI-vel jól demonstrálható. A zsír hiánya arra utal, hogy a tumor áttörte a fasciát és a retropharyngeális-, prevertebrális térbe került. A CT- és az MRI vizsgálatok prediktív értékei a retropharyngeális terjedés kimutatására magasak (>90%), főleg a negatív prediktív érték, a pozitív érték valamelyest alacsonyabb. (Hsu 2005) Fontos szempontok előrehaladott T stádium értékelésekor T3 T legnagyobb átmérője 4 cm-nél nagyobb /tumor terjedés az epiglottis lingualis felszínére T4a lokálisan mérsékelten előrehaladott (35. ábra) : tumor terjedése a gégébe, szájfenéki izmokba, musculus pterygoideus medialisba, keményszájpad-, mandibula destructioja T4b - lokálisan nagyon előrehaladott (34, 36. ábrák): tumor terjedése a musculus pterygoideus lateralisba, nasopharynxba, koponya bázisra, retropharyngeális-, prevertebralis fascián túl a prevertebralis térbe, a tumor körbeveszi az arteria carotis internát 61

62 35. ábra Mesopharynx carcinoma nyelvgyökben, tonsilla palatinában, T4aN2b stádium 3T MR képek, CE-T1-FS mérések. A, axiális síkú: a nyelvgyökben (hosszú nyíl) a daganat eléri a középvonalat, de nem haladja meg. A bal II. nyirokrégióban colliquatiót mutató metasztatikus nyirokcsomó (rövid nyíl) látható. B, coronalis síkú: a tumoros infiltráció a trigonum retromolare felé terjed és a mandibula szögletben a csontvelő tumoros infiltrációját (hosszú nyíl) eredményezi. C, coronalis síkú: a tonsilla palatina régiójában elhelyezkedő daganat ráterjed a lágyszájpadra (hosszú nyíl) is és a tumor a laterális széli részén a musculus pterygoideus medialis felé is terjed (rövid nyíl). 36. ábra Jobb nyelvgyöki carcinoma terjedése a mély nyaki lágyrésztereken át (B kép, nyíl) a hátsó koponyagödörbe (C kép, nyíl) A tumort tapintással T2 stádiumúnak vélték, MRI alapján stádiuma T4b. A, B, C: axiális CE-T1-FS képek. A nyirokcsomó metasztázis gyakori helye a felső (II.szint)- és a középső (III.szint) jugularis régió, ritkábban a submentalis, submandibuláris (IA és B. szint) régió. (Gregorie 2010, AJCC Cancer 2010, Hermans 2006, Hermans 2008, 2012, Som 2011) Algarat (AG) daganatai (Gődény 1993, 2007 Magy. Rad., 2010 IME, 2011 Medicina, 2011 Medicina online, 2013 Magy. Onk., 2014 Cancer Imag., 2014 Magy. Onk.) Az AG a pharyngoepiglotticus redőtől a nyelőcsőbemenetig tart, alsó szakasza a recessus piriformis. Az epiglottis a gégebemenet része, szabadon ventral felé hajlik. A praeepiglotticus teret zsíros szövet tölti ki (tumor terjedés szempontjából fontos). A rákos megbetegedés inkább az idősebb korosztályt érinti, rossz prognózisú és gyakran okoz nyirokcsomó áttétet. A beteg hosszú ideig tünetmentes lehet, és már előrehaladott stádiumban, metasztatikus 62

63 nyirokcsomókkal jelentkezik (50-70%). (Gregorie 2010, AJCC Cancer 2010, Hermans 2006, 2008, 2012, Som 2011) Az eszközös vizsgálatok a hypopharynx daganatot csak részben tudják felmérni, a pontos stádiumhoz elengedhetetlen a CT és/vagy az MRI, melyek statisztikai értékei hasonlóak. (Tshering 2010) A daganat kedvenc kiindulási helye a sinus piriformis és a hátsó garatfal. Az ismeretlen eredetű nyaki nyirokcsomó metasztázis vizsgálatakor nem ritka, hogy a CT, vagy az MRI a sinus piriformisban apró daganatra utaló eltérést talál. A terápia szempontjából döntő a gégeporcok-, prelaryngealis lágyrész állapota, a subglotticus, mediastinális tumorterjedés, a retropharyngealis fascia felmérése, arteria carotis infiltráltsága. A gégébe történő terjedés a gégeporcok mentén vagy a porcok között, vagy azok destrukciója révén jön létre. (37. ábra) Fontos szempontok előrehaladott T stádium értékelésekor T3 T legnagyobb átmérője 4 cm-nél nagyobb /hemilarynx fixáció, tumor terjedés az azonos oldali gégébe, nyelőcsőbe T4a lokálisan mérsékelten előrehaladott: tumor terjedése a pajzsporcba, gyűrűporcba, nyelvcsontba, pajzsmirigybe, praelaryngealis izmokba, subcutan szövetbe T4b lokálisan nagyon előrehaladott: tumor terjedése a retropharyngeális-, prevertebralis fascián túl a prevertebralis térbe, a mediastinumba, a tumor körbeveszi az arteria carotis internát. 37. ábra Hypopharynx carcinoma gégeporc destrukcióval, T4a N2c stádium 3T MP-MRI, axialis síkú rétegek. A: T1-, B: T2- súlyozott, C: CE-T1-FS, D: DW-MRI. A hypopharynx jobb felében elhelyezkedő daganat a pajzsporc jobb lemezének infiltratioját okozza és a középvonalat meghaladó supraglotticus terimével jár (hosszú nyíl). Az elváltozás pontos kiterjedése legjobban a DW- képen (b:1000 s/mm 2 ) ítélhető meg. Mindkét oldalon kisméretű, de metasztázisra típusos colliqua-tiót, tokáttörést és diffuzió gátlást mutató metasztatikus nyirokcsomók (rövid nyilak) is láthatók. 63

64 Fontos kérdés a retropharyngeális fascia állapota, annak felmérése, hogy a daganat bejutotte a retropharyngeális-, prevertebralis térbe. A prevertebralis zsíros lemez folyamatossága intakt fascia mellett szól. (38, 39. ábrák) 38. ábra Hypopharynx carcinoma supraglotticus-, nyelvgyöki terjedéssel, T4aN2c stádium A: axiális T2- B: axiális T1-súlyozott MRI képeken az algarat hátsó és jobb oldalsó falán tumoros lágyrész látható. A daganat reropharyngeális terjedést nem mutat, erre a megtartott prevertebrális vékony zsír lemez (B képen, nyilak) utal. A tumor ráterjed a nyelgyökre (C kép, CE-T1-FS) meghaladva a közép vonalat és ezen a rétegen kétoldali áttétes nyirokcsomók is láthatók (nyilak). 39. ábra Hypopharynx carcinoma áttörte a retropharyngeális fasciát (A kép, nyíl) és a nagy méretű nyirokcsomó metasztázissal együtt körbe veszi az arteria carotis internát (B kép, nyíl), stádium: T4bN3 A hypopharynx carcinoma gyakran kétoldali nyirokcsomó metasztázissal jár, a lymphatikus drenázs útjai: II, III, IV, VI, VII szintek. Gége tumorok (Gődény 1993 Springer, 2007 Magy. Rad., 2010 IME, 2011 Medicina Az onkológia alapjai tankönyvben, 2011 Medicina online könyv, 2013 Magy. Onk., 2014 Magy. Onk.) A gége tumorok az összes fej-nyaki tumorok 30-40%-át teszik ki, a felső légúti daganatok 30-40%-a. Főleg a férfiak betegsége, a férfi-nő arány 10:1. A daganat kialakulásában fontos szerepet játszik a dohányzás, az alkohol, az alacsony szociális helyzet, a családi hajlam és a HPV. A gégerák a következő lokalizációkban fordul elő: supraglotticus 30%, glotticus 60%, subglotticus (ritka) A gége vázát porcok (pajzsporc, gyűrűporc, kanna porcok) alkotják, ezen belül találhatók a valódi- és az álhangszalagok. Az aryepiglotticus redő a gégebemenetet oldalról határolja. 64

65 A glotticus carcinoma leggyakrabban a hangszalagból indul ki (80%), direkt terjed a szomszédos szövetekbe a ventriculus laryngisba, az álhangszalagra, a kannaporcra és a subglotticus régióba. A supraglottikus carcinoma az epiglottis infiltrációja révén garatfalra, nyelvgyökbe is terjedhet. A ritkán előforduló subglotticus primer tumorok a gyűrűporc korai destrukcióját okozzák, először a szomszédos szövetekbe, főleg praelaryngeálisan terjednek. Gége tumorok megítélésére a CT és az MRI stádium meghatározó pontossága hasonló, 85-90%. (Hermans 2008, Som 2011) A gégeporcok infiltráltsága az értékelés fontos tényezője, mind CT-vel, mind MRI-vel jól kimutatható. A paraglotticus tér tumoros infiltráltsága, mely legjobban a T1-súlyozott MR rétegeken, valamint CT-vel vizsgálható, glotticus és supraglotticus tumornál figyelem felkeltő jel arra, hogy a folyamat terjedése a gégeporcok felé elindult és a stádium T3. Ha a tumor már áttörte a gégeporcot és a praelaryngeális izmokba terjed, a stádium T4a. A gégeporcok infiltráltságára a zsír elnyomásával készült T2-súlyozott képeken a porcok jelintenzitás növekedése, a kontrasztanyagos T1-súlyozott szekvenciákon a porcok fokozott halmozása, valamint a kóros lágyrész megjelenése utal. CT-vel a kóros lágyrész mellett a porc vázának zsír- és mésztartalom csökkenése, szabálytalan szerkezete tekinthető kórosnak. A porc elváltozások kimutatására mind az MRI mind a CT negatív prediktív értéke magasabb, mint a pozitív prediktív értékük. Csapdát jelentenek a reaktív elváltozások, a peritumorális gyulladás, az ödéma, az ectopiás vörös csontvelő, melyek fals pozitivitása csökkenti a módszerek pozitív prediktív értékét. (Som 2011) A T1 stádiumú daganat egy régióban helyezkedik el, a T2 stádiumú beterjed a szomszéd régióba. Fontos szempontok előrehaladott T stádium értékelésekor T3 tumor gégére korlátozódik, a hangszalag fixált, postcricoid tumor terjedés, preepiglotticus-, paraglotticus tér infiltrációja, pajzsporc belső kortikálisának arrosioja T4a - lokálisan mérsékelten előrehaladott: tumor terjedése a pajzsporc-/ gyűrűporcon át, prelaryngeális lágyrész infiltrációja, tumor terjedése a tracheába, szájfenéki izmokba, pajzsmirigybe, nyelőcsőbe (40, 41. ábrák) T4b - lokálisan nagyon előrehaladott: tumor terjedése a retropharyngeális-, prevertebralis fascián túl a prevertebralis térbe, a mediastinumba, a tumor körbeveszi az arteria carotis internát. A supraglotticus gégerák nyirokcsomó metasztázisának rizikója 30-50%, a felső és középső juguláris nyirokcsomókba (II, III szintek) ad áttétet. Ez a régió mindkét oldal felé gazdag nyirok hálózattal rendelkezik. Az a tumor, amely a középvonalban helyezkedik el, rendszerint a preepiglotticus térben, különleges hajlamot mutat a kétoldali nyirokcsomó áttétre. Nagyméretű (>6cm) nyirokcsomó metasztázis távoli áttétre hajlamosít. (42. ábra) A glotticus carcinoma ritkán (10%-ban) ad nyirokcsomó metasztázist. A subglotticus carcinoma nyirokcsomó metasztázisa gyakoribb, elsődlegesen a paratracheális nyirokcsomókba terjed. 65

66 40. ábra Gégerák supra- és subglotticus terjedéssel, T4a stádium 1.5 T MRI, axiális rétegek, A: T1-súlyozott, C: T2-súlyozott, B, D: CE-T1-FS képek. A tumor mindkét oldalt szélesen terjed ventral felé és infiltrálja a prelaryngealis izmokat, a subcutan szövetet és a középen a bőrt is. A tumor supraglotticus terjedése (A és B képek) involválja a bal plica aryepiglotticát, infiltrálja a pajzsporc bal lemezét és azon át terjed a bőr alá (nyíl). A subglotticus terjedés (C és D képek) miatt a gyűrűporc részleges destrukciója (nyíl) mutatható ki. 41. ábra Gégerák supra- és subglotticus terjedéssel, T4a stádiumú 1.5 T MRI, axiális rétegek, A: T2-súlyozott, B, C, D: CE-T1-FS képek. A tumor mindkét oldalt szélesen infiltrálja a pajzsporc lemezeit és azokon át a prelaryngealis izmokat. Infiltrálja a subcutan szövetet és a középvonalban a bőrt is. A supraglotticus terjedés (B kép) involválja a jobb plica pharyngoepiglotticát és a vallecula glosso-epiglotticát (nyíl). A subglotticus terjedés (D kép) miatt a gyűrűporc részleges destrukciója és a felső légút tumor általi szűkülete (nyíl) mutatható ki. 66

67 42. ábra Supraglotticus gégerák, T2 N3, klinikai stádium: IV C. 16-MDCT-vel készült vizsgálat, kontrasztanyagos, multiplanaris rekonstrukciókkal. A supraglotticus gégerák (nyíl) lymphaticus terjedése hatalmas (11cm) regionális nyirokcsomó áttéttel jár, mely csaknem teljesen körbeveszi az arteria carotis communist (rövid nyíl). Hematogén disszemináció jeleként tüdő metasztázisok is láthatók (D kép, nyilak). Nyálmirigy daganatok (Gődény 1993, 2011 Medicina online, 2013 Magy. Onk.) Az izmokból, zsírból álló szájfenékben helyezkedik el a sublingualis nyálmirigy és a szájfenéki izmok alatt a submandibularis nyálmirigy. Ezeket hasonló nevű terek kísérik. A parotis a mandibula szára mögött látható, háromszög alakú mirigy. A nervus facialis rostjai a parotisban futnak, és az ideg helyzete alapján beszélünk felületes és mély lebenyről. Az ideg képalkotókkal nem látható, de a véna retromandibularis helyzete utal lefutására. A nyálmirigy tumorok 80%-a a parotisból, a többi a glandula submandibularisból, sublingualisból, kis nyálmirigyekből indul ki. A parotistumorok 80%-a benignus, 60-70%-a pleomorph adenoma, mely műtét után nem ritkán recidivál és malignus elfajulása is előfordul. (6. táblázat) Az intraparotideális gyulladásos nyirokcsomó tumort utánozhat. 6. táblázat. Nagynyálmirigy tumorok előfordulási gyakorisága Incidencia benignus malignus 75% parotis 80% 20% 10% submandibularis 50% 50% sublingualis 10% 90% 15% kisnyálmirigy 40% 60% 67

68 Ha a nagy nyálmirigyben lévő terime kontúrja egyenetlen, tokja megszakadt, környezete infiltrált, valamint metasztázisra utaló elváltozás is látható, rosszindulatú elváltozásra kell gondolni. (43. ábra) A B C D 42. ábra Adenoid cysticus carcinoma a parotis mély lebenyében, tüdő és csont áttéttel, stádiumat4a, N1, M1 A: T2-w axiális síkú MR kép, B: CE-T1-FS coronális síkú MR kép, C: axiális CT réteg csontra ablakolva, D: axiális CT réteg tüdőre ablakolva. A tumor a nervus faciális helyét (rövid nyíl) is infiltrálja, beterjed a masticator térbe (hosszú nyíl) jobb submandibularis nyirokcsomó- (nyílfej), csont- és tüdő áttétet is ad ( nyilak a C és D képeken). A submandibularis mirigy daganatainak a fele, a ritkán előforduló sublingualis nyálmirigy tumor döntően rosszindulatú. (44. ábra) A B 43. ábra Bal Sublingvális mirigy rák, klinikai vizsgálattal T2 stádiumú, MRI-vel T4a A tumor beterjed a mandibulába. A: STIR axiális MR kép, a tumor komprimálja a submandibuláris vezeték szájadékát, a vezeték tágulatát okozza. B: CE-T1-FS axiális MR réteg, a tumor fokozottan halmoz. Minél kisebb a nyálmirigy, annál nagyobb a benne lévő lágyrész elváltozás malignitásának lehetősége. A nyálmirigyek leggyakoribb malignus tumora a mucoepidermoid- és az adenoidcysticus carcinoma. Az utóbbinál a perineuralis terjedés, a távoli hematogén áttét gyakrabban fordul elő, mint az egyéb nyaki daganatoknál. A terápia szempontjából döntő 68

69 kérdések: a mandibula, sziklacsont, koponyabázis, pterygoideus patkó, kilépő agyidegek állapota, az intracraniális terjedés, az arteria carotis interna tumoros infiltráltsága, a hematogén szóródás helyeinek státusa. (45. ábra) 44. ábra Parotis adenoid cysticus carcinoma perineurális terjedéssel a V/3 mentén, T4b stádium 3T MRI, mindhárom fősíkban CE-T1-FS. A: coronális, B: sagittális, C: axiális rétegek. A, B képek: a parotis mély lebenyből kiinduló tumor diffus jelleggel infiltrálja a koponyabázis alatti lágyrész tereket, parotis-, masticator teret, a mandibula szár mentén lévő lágyrész állományt, rágóizmokat (hosszú nyíl). A tumor terjedés régiójába eső foramen ovaleban vaskos, kontrasztanyagot halmozó idegköteg látható, mely V3- nak felel meg (A kép, rövid nyíl), ez perineuralis terjedésre utal, mely a jobb sinus cavernosus dura kettőzete felé folytatódik (C kép, nyíl). A nyirokcsomó metasztázis malignus nyálmirigy daganatoknál ritkábban fordul elő, mint a garat és a szájüreg rákos elváltozásainál. High-grade tumornál nagyobb a rizikó nyirokcsomó metasztázisra és a mirigyen belüli, valamint a közvetlen közelben lévő (periparotideális, submandibuláris) nyirokcsomók jelentik az első szűrőt. A nyálmirigyeket elsőként UH-val vizsgáljuk, és UH vezérléssel mintát is veszünk belőlük. Malignus szöveti eredmény után a pontos stádium meghatározáshoz, a terápia kialakításához CT-, de még inkább MRI szükséges. Az MP-MRI pontosítja a tumor elhelyezkedését, térképet ad a sebésznek, alkalmazásával javul a benignus és malignus tumorok elkülöníthetősége. (Eida 2010) Pajzsmirigy malignus daganatai (Ésik 1994, Gődény 1993, Ésik 2001 Orv. Hetilap, Cancer, Gődény 2011 Medicina Az onkológia alapjai tankönyvben, 2011 Medicina online, Ésik-Gődény 1994, 1999, 2001, Boér-Gődény 2003, Szavcsúr-Gődény 2005, Bak-Gődény 2008) A pajzsmirigy carcinoma papillaris (55-80 %), follicularis (5-15 %) medullaris (5 %), anaplasticus (5-15%) és Hürthle sejtes típusra osztható. A papillaris carcinoma jó prognózisú, a 20 éves túlélés 90 %. Leggyakrabban lymphaticusan terjed, az érintett nyirokcsomók típusos esetben cysticussá válnak és meszet is tartalmazhatnak. A diagnózis felállításakor 50 %-ban a nyirokcsomók már érintettek, míg távoli metasztázis csak 4-7 %- ban fordul elő. 69

70 A tiszta follicularis carcinoma ritka, gyakoribb, ha papillaris carcinomával keveredik. A tumor lehet diffúz-invazív vagy körülírt, kevésbé terjed a nyirokcsomók útján (2-10 %-ban), ritkán válik cysticussá és a papillaris carcinománál hamarabb mutat hematogén terjedést. Az anaplasticus carcinoma a fej-nyak malignomák egyik legagresszívebb daganata, rendszerint idősebb betegeknél alakul ki, gyakran struma talaján és más pajzsmirigy carcinomákkal együtt fordul elő. UH-val leggyakrabban echoszegény, CT-vel az esetek több mint felében amorph meszesedést és necrosist mutat. A környező struktúrákat szélesen infiltrálja és nyirokcsomó- vagy távoli metasztázis a betegek 80 %-ánál kimutatható. A medullaris carcinoma 80-90%-ban kalcitonint termel, jó prognózisú, %-ban familiárisan fordul elő. Az esetek 50%-ában a nyirokcsomó-, máj- és csont metasztázis is előfordul. (46. ábra) A májáttétek többnyire igen aprók és a korai artériás fázisban halmoznak. (Ésik 2001 Cancer, Szakáll-Gődény 2004) A B C D 45. ábra Medullaris pajzsmirigy carcinoma, ami betejed a mediastinumba, mediastinális nyirokcsomó-, máj és csont áttétet is ad A: coronális T1-súlyozott réteg a nyakról, felső mediastinumról, B: axiális STIR MR kép a felső mediastinumról: A mediastinumba terjedő PM carcinoma szintjében jobb oldalon metasztatikus nyirokcsomó is látható (nyíl) C: coronális T2-súlyozott MR képen máj metasztázisokra mutatnak a nyilak. D: coronális CT réteg a csontos medencéről, metasztázisokat mutathatók ki (nyilak). 70

71 UH-val a pajzsmirigy góc és a metasztatikus nyirokcsomó is rendszerint fokozott reflexiójú. Medullaris carcinoma, pheochromocytoma, valamint parathyreoid adenoma vagy hyperplasia együttes előfordulásakor multiplex endocrin neoplasiáról (MEN/IIa) beszélünk. Egyéb eredetű tumor (lymphoma, sarcoma, laphám karcinóma, metasztázis) is előfordul a pajzsmirigyben, de ritka. A pajzsmirigy jól tapintható, majd elsőként, UH és izotóp módszerrel vizsgálandó. Hypodens lágyrészgóc esetén kb. 60 % az esély, hogy malignus eredetű. A malignus gócok többnyire szabálytalan kontúrúak, szélük rosszul meghatározható, de ez nem specifikus jel. Az izotóp vizsgálat funkcionális információt nyújt, megmutatja, hogy a góc meleg, azaz halmozza az izotópot vagy hideg, azaz nem működik. A hideg göb 10-20%-a malignus. Amennyiben egy hideg göbnél a benignitás jelei UH-val (cysta, halo-jel) nem bizonyíthatók, biopszia vagy aspiráció szükséges, UH vezérléssel. A malignus daganatok stádium meghatározásának pontossága kontrasztanyagos CT-vel és MRI-vel közel azonos. Pontosan kimutatják a tumor terjedését a nyaki lágyrészben, mediastinumban, informálnak a nyirokrégiók állapotáról, egyéb tumor szóródás helyéről is. Lokális recidíva, metasztázis megítélésére a PET/CT pontosabb, mint a CT vagy az MRI, jobban elkülöníti a tumorra aktív szövetet a nem tumoros környezettől. (Ésik 2001 OH) SAJÁT KUTATÁS - Képalkotók szerepe örökletes pajzsmirigy rákban BoérA, Szakáll S, Klein I, Kásler M, Vincze B, Tron L, Gődény M,Herzog H, Péter I, Ésik O. FDG PET imaging in hereditary thyroid cancer. European Jurnal of Surgical Oncology, 29 (10): , 2003 Vizsgáltuk a képalkotók szerepét multiplex endokrin neoplasiában, MEN2A kórképekben és familiáris medullaris pajzsmirigy carcinománál (FMPC). A medullaris pajzsmirigy carcinoma (MPC) 75%-ban sporadicusan és 25%-ban herediter fordul elő. (Marsh 1995) Autosomális domináns öröklődési formája a MEN2 (Brandi 2001), mely multiplex endokrin tumorokból áll és 2/A, valamint 2/B típusai vannak (MEN2-A és MEN2-B), valamint familiáris medullaris pajzsmirigy carcinomából. A MEN2-A a leggyakoribb forma (75%), mely pheochromocytomával és/vagy hyperparathyreoidismussal társul. Az FMPC subtípus 20 százalékos familiáris MPC esetekből és 5 százalék MEN2-Bből áll. A MPC stádium meghatározása alapvetően szükséges, sebészi beavatkozás tervezése előtt képalkotó vizsgálatokat kell végezni. Hatvanöt konszekutív MPC esetet dolgoztunk fel 1992 és 2000 között, melyek között MEN2-B fenotípus nem volt, MEN2-A és FMPC mutációt találtunk. A DNA szekvenálással 25 génhordozót találtunk. A génhordozók közül 14 mutáció a 634 codonon volt. A 14 újonnan diagnosztizált génhordozónál nyaki UH, nyaki és mediastinalis CT, valamint MRI és teljes test Meta- 131 J-Iodobenzylguanidine (MIBG) scintigraphia és FDG-PET készült. Az UH vizsgálat hét esetben találta meg a primer daganatot. A CT és az MRI csak azokat a tumorokat diagnosztizálta, melyek 5 milliméteresek voltak. Az MIBG scintigraphia és az FDG-PET nem tudta kimutatni a pajzsmirigyen belül a medullaris carcinoma gócot. A teljes test FDG-PET viszont két valódi pozitív metasztatikus nyirokcsomót és egy fals pozitív nyirokcsomót írt le. Az MIBG scintigraphia nem írt le nyirokcsomó metasztázist. 71

72 A szérum Calcitonin szintet rendszeresen mértük. Az MR vizsgálatot 1,5T Symphoni Siemens berendezéssel készítettük a pajzsmirigyről és a fölső mediastinumról 5mm vastagságú rétegekben. A követéses vizsgálatok calcitonin ellenőrzéssel és nyaki UH vizsgálattal történtek, hat havonta. Azokat a betegeket, akiknél emelkedett calcitonin szintet találtunk, az előbb említett komplett diagnosztikus módszerekkel vizsgáltuk, beleértve az FDG-PET-et is. Kiegészítésként máj angiográfia is történt. A preoperatív periódusban (14 eset) az UH bizonyult a leghatékonyabb módszernek a pajzsmirigyen belüli tumoros szerkezet meghatározására (SV: 78%, SP: 100%, PPV: 100%, NPV: 71%, ACC: 86%). A CT két betegnél, az MRI három páciensnél volt hatékony, olyan esetekben, ahol a tumoros góc nagyobb volt, mint 5mm. Az MIBG és az FDG PET a MPC gócot nem találta meg. UH-val, CT-vel és MRI-vel metasztatikus nyirokcsomót nem tudtunk kimutatni, de a teljes test FDG-PET kettő esetben megtalálta a nyirokcsomó metasztázist és egy esetben fals pozitívnak bizonyult (SV: 100%, SP: 89%, PPV: 67%, NPV: 100%, ACC: 91%). A többi módszerrel nyirokcsomó áttétet nem találtunk. Standard stádium meghatározó vizsgálatként a nyaki UH-, nyaki és mediastinalis CT-, és/vagy MRI-, valamint teljes test MIBG (hogy a pheochromocytomát is megtalálhassuk) vizsgálatokat alkalmaznak. Az FDG-PET primer léziót nem tudta kimutatni, mivel a MPCnak alacsony a proliferációs aktivitása és azt a pajzsmirigy állomány háttér halmozása elnyomja, de az FDG-PET volt az egyedüli módszer, mely a nyirokcsomó metasztázisokat megtalálta. Megállapítás az UH vizsgálat a primer MPC kimutatására, az FDG- PET a nyirokcsomók megtalálására, a MIBG scintigraphia pheochromocytoma kimutatására hasznos. szűrővizsgálatként génhordozóknál felesleges rutinszerűen a CT-t és az MRI-t alkalmazni. SAJÁT KUTATÁS - Az angiográfia szerepe a medulláris pajzsmirigy carcinoma máj metasztázisainak kimutatásában Szavcsur P, Gődény M,Bajzik G, Lengyel E, Repa I, Tron L, BoérA, Vincze B, Poti Z, Szabolcs I, Ésik O.Angiography-proven liver metastases explain low efficacy of lymphnodedissections in medullary thyroid cancer patients. EJSO, 31 (2): , 2005 A MPC-nál a leggyakoribb metasztatikus manifesztációk a nyirokcsomókban, tüdőben, májban, csontban és agyban fordulnak elő. (Fraker 2001) Metasztázisok kimutatására rutin képalkotói módszerként az UH-, CT-, MRI vizsgálat, csont scintigraphia és PET készül, az angiográfiát ritkán alkalmazzuk. (Ésik 2001) Megvizsgáltuk a különböző képalkotó vizsgálatok effektivitását MPC máj metasztázisainak kimutatására június-2002 június között 60 konszekutív, szövettannal igazolt MPC esetet vizsgáltunk, akik alkalmasak voltak arra, hogy náluk angiográfiát végezhessünk. Közülük 49 betegnél perzisztáló vagy recidíváló hypercalcitoninaemia-, 4 páciensnél 72

73 jellegzetes általános tünet, diarrhea miatt, 7 esetben normális calcitonin szint és általános tünetek nélkül került a beteg vizsgálatra. A betegeknek nem volt egyéb neuroendokrin tumoruk. Közülük 13-nál gén mutációt mutattak ki, 10 multiplex endokrin neoplasiát 2A (MEN2-A), 1 páciensnél MEN2-B-t és 2 páciensnél familiáris MPC-t. Minden betegnél kezdetben nyaki és hasi UH vizsgálat, nyak, mellkas és hasi CT, teljes test MIBG scintigraphia, valamint FDG-PET történt. A nyaki és a mediastinalis, valamint a máj MRI vizsgálatot két beteg klausztrofóbia miatt elutasította. A CT vizsgálatot spirál módban készítettük el natív és kontrasztanyagos szériákkal. Az MRI vizsgálat 1,5T Siemens berendezésen történt, T1 és T2 súlyozott légzés visszatartott szekvenciákat készítettünk zsírszuppresszióval, ill. anélkül, valamint Gadolíniumos kontrasztanyag adása után, rapid bólus technikát alkalmazva, dinamikus MRI rétegeket csináltunk. A máj léziókat hipervaszkularizált gócokra, cystákra és meg nem határozható léziókra osztottuk. (Oliver 1997, Paulson 1998, Soyer 1996, Van Beers 1997) A CT és az MRI vizsgálat relatíve kevés gócot talált meg, CT-vel hét esetben, MR-rel nyolc betegnél találtunk máj metasztázist. Az angiográfia a 60-ból 54 betegnél mutatott a májban típusos, multiplex hipervaszkuláris apró gócos elváltozásokat. Egyebekben a vizsgálatok alapján három esetben miliáris pulmonalis metastasist találtunk CT-vel, egy betegnél multiplex csont metastasist MRI-vel és CT-vel és hét nyirokcsomó metasztázist CT, MRI vagy UH-val. A teljes test FDG-PET a nyirokcsomók érintettségét 53 betegnél (88%), 1-3 hepaticus metastaticus gócot nyolc betegben és multiplex csont áttétet egy betegnél valószínűsített. A neuroendokrin tumorok hypervascularisált máj áttétei rendszerint aprók, ezzel magyarázható, hogy az UH, CT és MRI a gócok kimutatására nem elég hatékony, alacsony szenzitivitásúak erre a feladatra. A scintigraphia nem alkalmas arra, hogy a MPC metasztázisokat megtalálja. Az FDG-PET bár viábilis tumor kimutatására igen szenzitív, de nem megbízható arra, hogy MPC apró metasztázisait kimutassa. (Szakáll 2002, Brandt-Mainz 2000) A gyors keringésű, főleg a korai artériás fázisban halmozó gócok angiographiával real time értékelhetők. Bár az angiographia hatékonyan megtalálja a MPC máj áttéteit, de felesleges lenne minden esetben angiográfiát végezni, mivel nincs terápiás konzekvenciája. A máj disszemináció aránya beteganyagunkban 90% volt és a nyirokcsomók involváltsága 88%. Ez a hasonlóság felveti annak gyanúját, hogy a kétfajta metasztázis között szinkron fejlődés lehet. Nyirokcsomó áttét akár 1cm-nél kisebb tumor mellett is előfordulhat és nagyobb tumor méret mellett közel 100 százalékban lehet nyirokcsomó szóródás. A máj angiográfia effektív módszer a neuroendokrin tumorok okkult máj kimutatására és akár néhány milliméteres metasztázisokat is megtalál. (Dominguez 1999 Weber 1995, Sizemore 1987) Mindezek mellett az angiográfiás kép, a gócok halmozása, multiplicitása jellegzetes képet ad a diagnózis felállításához. (47. ábra) A nyirokcsomó áttétek műtéti indikációját meggondoltan kell felállítani és csak abban az esetben tartjuk indokoltnak, ha kompressziót okozó nagyméretű konglomeratumról van szó, kompresszióval fenyegető centrális lokalizációjú tumorról. 73

74 A B 46. ábra Szövettannal igazolt medulláris pajzsmirigy carcinoma máj áttétei az angiográfiás képeken Huszonkilenc éves ffi beteg. Angiografia, A: artériás-, B: parenchymás fázis. Három darab 7-8 mm-es és számtalan 1-3 mm-es góc látható. Laparoscopos műtét során kivették a jobb mellékvesét akkor a máj felszínén 2-3 mm-es képletet láttak, amit eltávolítottak és a szövettan igazolta a MPC áttétet. Megállapítás MPC májáttétei a korai artériás fázisban halmoznak, aprók, ezért angiográfiával mutathatók ki legjobban. A CT és MRI rétegeken a kisméretű gócok a partialis volumen effektus miatt összemérődnek a környező normál máj parenchymával és abba beleolvadnak. Bár az angiográfia hatékonyan megtalálja a MPC máj áttéteit, de mivel nincs terápiás konzekvenciája, az angiográfia indikációja gyenge. Metasztatikus nyirokcsomók (Gődény 2013 Magy. Onk., 2014 Cancer Imag., 2014 Magy. Onk.) A nyaki nyirokcsomó áttétek nagy többsége fej-nyaki daganatból ered, de a nyak disztális szakaszának kóros nyirokcsomói származhatnak tüdő, emlő és nyelőcső daganatából is. Fejnyaki daganatoknál a nyirokcsomó metasztázis fontos prognosztikai tényező, a nyirokcsomó áttét rizikója általában a tumor mélységi infiltrációjának mértékétől függ. A nyirokcsomó áttét előfordulásakor a beteg túlélési esélye a felére csökken. (Hermans 2008, Som 2011) A metasztatikus nyirokcsomó megnöveli a loco-reginális recidíva- és a távoli metasztázis kockázatát, emiatt a fej-nyaki rákok nyirokcsomó státusza alapvetően meghatározza a betegnél alkalmazandó terápiát. A távoli metasztázis rizikójával főleg előrehaladott stádiumú daganatnál kell számolnunk, mely inkább függ az N státusztól, mint a T státusztól. (Tímár 2005) Igen fontos tényező, hogy a radiológusnak és a klinikusnak azonos módon kell értelmeznie a különböző nyaki nyirokrégiókat (48, 49. ábrák). A metasztatikus nyirokrégió pontos megadása fontos adat a terápia megtervezésében, valamint ismeretlen primer tumornál jellegzetes lehet a primer tumor helyére. 74

75 A nyirokcsomó szintek prognosztikai jelentőséggel rendelkeznek, mivel az alacsonyabb szintek (gyűrűporc alattiak) metasztázisai rosszabb prognózisúak. Minél közelebb van egy primer tumor a középvonalhoz, annál nagyobb a rizikója annak, hogy a nyirokcsomó metasztázis kétoldali. Rossz prognosztikai jel a 6 cm-nél nagyobb nyirokcsomó és az extracapsularis tumor terjedés. 47. ábra Nyaki nyirokcsomó régiók szintjei 48. ábra Carcinoma a hátsó garatfalon kétoldali nyirokcsomó metasztázissal 3T MR képek, multiplanáris CE-T1- FS mérések, A, B axiális-, C coronális-, D sagittalis síkú rétegeken jól értékelhető a hátsó garatfal carcinoma, a kiterjedt, kétoldali, nyirokcsomó metasztázis. A kóros nyirokcsomókban metasztázisra típusos colliquatio látható és a kontúr egyenetlensége extracapsularis tumor terjedés (ECS) jele. A számmal és betűvel jelzett nyirok régiók jól meghatározhatók. Jól láthatók a klinikailag rejtett helyzetű, retropharyngealis (RP) gócok is. C 75

76 A nyaki nyirokcsomók TNM klasszifikációja minden régióban azonos, kivéve a pajzsmirigy, orrgarat és a bőr daganatokat (AJCC Cancer 2010). (7, 8. táblázatok) A középvonalban elhelyezkedő metasztatikus nyirokcsomót azonos oldalinak osztályozzák. A fölső mediasztinális nyirokcsomók a VII. szintbe sorolandók, egyébként a mediasztinális nyirokcsomókat távoli metasztázisként osztályozzuk. Mindegyik anatómiai régió primer tumorának megvan a saját jellegzetessége a nyirokcsomó metasztázis gyakoriságát és lokalizációját illetően. (Tímár 2005, Gődény 2013 Magy. Onk., 2014 Cancer Imag.) (9. táblázat) 7. táblázat N méret - Prognosztikai factor (7. TNM) N méret - Prognosztikai faktor (7. TNM) N Méter / Szám - ha a lágyrészgóc 3cm már nem N1: Single N 3 cm N2a: Single N ipsilateral > 3cm 6cm N2b: Multiplex ipsilateral 6cm - Midline N = ipsilateral N2c: Bilateral / contralateral 6cm N3: > 6cm Legnagyobb átmérőt mérve L.H. Sobin, M.K. Gospodarowicz, Ch.Wittekind (Ed). TNM Classification of Malignant Tumours. Seventh Edition. 2009;Willey-Blackwell AJCC Cancer Staging Handbook. Seventh Edition,2010; Springer 8. táblázat TNM prognosztikai csoportok fej-nyaki laphámráknál (TNM 7th edition) Anatómiai stádium / Prognosztikai csoportok (orrgarat, pajzsmirigy kivételével) Stage I T1 N0 M0 Stage II T2 N0 M0 Stage III T3 N0 M0 T1, T2, T3 N1 M0 Stage IVA T1, T2, T3 N2 M0 T4a N0, N1, N2 M0 Stage IVB T4b Any N M0 Any T N3 M0 Stage IVC Any T Any N M1 Squamous cell carcinoma of the H and N: EHNS ESMO ESTRO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up, Ann Oncol (2010)21(suppl 5): v184-v186 76

77 9. táblázat Nyirokcsomó áttét rizikója különböző régiókban Nasopharynx CA 86-90% Oropharynx CA 50-71% Szájüreg CA 30-65% Hypopharynx CA 50-72% Supraglotticis larynx CA 31-54% Glotticus larynx CA >10% Orr-melléküreg CA >10% Az N metasztázis erős prognosztikai tényező, ez jól látható a klinikai prognosztikai stádium csoportbeosztásban. Bizonyítottan metasztatikus nyirokcsomónál előrehaladott stádium csoportba sorolható a daganatos betegség. Amennyiben 6 cm-nél nagyobb az áttétes nyirokcsomó, bármilyen alacsony a T stádium, a klinikai prognosztikai stádium csoport IVB. Nyirokcsomó drenázs útjai különböző daganat lokalizációkban Orrgarat rák: retropharyngealis laterális-, felső juguláris- (II. szint), accessorius (V szint) nyirokcsomók. (A kétoldali manifesztáció gyakori.) Szájüregi rák: submentalis, submandibularis (I A,B szintek),felső juguláris- (II szint) nyirokcsomók. Szájgarat rák: felső-, középső jugularis- (II, III szintek), ritkábban submentalis-, submandibularis (I A, B szintek) nyirokcsomók. (A kétoldali manifesztáció gyakori.) Algarat rák: középső-, alsó jugularis- (III, IV szintek), parapharyngealis, paratrachealis (VI szintek) nyirokcsomók. (A kétoldali manifesztáció gyakori.) Supraglotticus gége rák: felső-, középső juguláris (II, III szintek) nyirokcsomók. Subglotticus gége rák: paratracheális (VI szint) nyirokcsomók. Nagy nyálmirigyek: intraglanduláris, periparotideális, submandibuláris (IB szint), felső- (II szint), középső juguláris (III szint), felső accessorius (VA szint), esetenként retropharyngeális. (A kétoldali manifesztáció ritka.) Az ajak, a keményszájpad, a gingiva, a glotticus és a sinonasalis carcinomák ritkábban adnak nyirokcsomó áttétet, mint a többi szájüregi, nasopharyngeális, meso-, hypopharyngeális és supraglottikus rákok, ez utóbbiak metasztázis képzésre magas rizikójú daganatok. (AJCC 2010) A daganatok áttétei elsődlegesen a primer lymphaticus szűrőben jelentkeznek, majd onnan az alacsonyabb szintekbe jutnak. Nem ritka azonban, hogy a tumor direkt terjed az alacsonyabb szintek csomóiba. Kezelések után a lymphaticus drenázs újtai megváltozhatnak. 77

78 Képalkotók szerepe az N státusz meghatározásában (Gődény 2001 Fül-Orr-Gégegyógyászat, 2006 Melania, 2011 Medicina online, 2011 Medicina Az onkológia alapjai tankönyvben, 2013 Magy. Onk., 2014 Cancer Imag., 2014 Magy. Onk.) Képalkotókkal a nyirokcsomó metasztatikus eredetét főleg a szerkezet alapján határozzuk meg, a méret kevésbé döntő tényező. Nyaki régiótól függően a 8-14 mm legkisebb átmérőt tartjuk fölső határértéknek, de nemcsak az áttétes, hanem a gyulladásos nyirokcsomó is nagyobb lehet. A mérettől függetlenül metasztázisra utaló legerősebb adat a centralis colliquatio, necrosis jele, valamint az egyenetlen kontúr, mely tokáttörésre, a tumor szövet infiltrációjára utal. (49. ábra) Extracapsuláris tumor terjedés 3 cm alatti nyirokcsomóknál 60%-os, 3 cm felettieknél 74%-os gyakorisággal fordul elő. (Som 2011) Terápiát meghatározó fontos kérdés, hogy a metasztatikus lágyrészképlet a nyaki nagy ereket, főleg a carotisfalat infiltrálja-e? A tumoros infiltráció mértékét mind a CT, mind az MRI elég pontosan meghatározza. Amennyiben a carotisfal 270 fokban vagy annál nagyobb mértékben tumor által határolt, infiltráltnak tekinthető és az eset inoperábilisnak tartható. (Som 2011) (39. ábra) A lymphomás nyirokcsomók az esetek többségében homogén szerkezetűek. Differenciál diagnosztikai gondot jelenthet a szétesett metasztatikus nyirokcsomó, a gyulladt nyaki cysta és az abscedáló nyirokcsomó elkülönítése. A klinikai vizsgálat, a tapintás szenzitivitása és specificitása 60-70%. (Som 2011) A nem tapintható, de metasztatikus nyirokcsomók kimutatása, szerkezetük, környezethez való viszonyuk értékelése a képalkotók feladata. Az UH-val, melynek pontossága vizsgáló függő, biopszia nélkül átlagosan 70% (Hermans 2006, Takes 1998), több nyirokcsomót találunk, mint tapintással. A CT és az MRI, valamint a PET/CT pontosabb, mint az UH. Az UH legnagyobb előnye, hogy vezérlésével sejt mintát tudunk venni, ezzel a vizsgálat specificitása %-ra emelkedik. (De Bondt 2007, Gritzmann 1990, Sobin 2009) Mind a CT, mind az MRI pontossága az extracapsuláris tumorterjedés kimutatására hasonló, 73-80%. (Casteljns 2006, King 2004, King 2007, Van den Brekel 2005) Egy metaanalízis a CT találatát a fizikális vizsgálattal hasonlította össze, és megállapította, hogy a CT szenzitivitása, specificitása, pontossága 83%-83% (tapintásé 74%, 81%, 77%), tehát a CT mindegyik statisztikai paramétere jobb, mint a tapintásé. Megállapították, hogy tapintással a patológiás nyirokcsomók 75%-a mutatható ki, míg a tapintás és a CT együttes alkalmazásával 91%. (De Bondt 2007, Hermans 2006, Merritt 1997) A CT és a hagyományosan készült MRI pontossága nyaki nyirokcsomó metasztázis meghatározásában hasonló, 73-80%. (Castelijns 2006) Mindkét módszer előnye a standard módon összehasonlítható technika, és hogy az egész nyaki régiót a retropharyngeális és a felső mediastinális nyirokcsomókat is képesek felmérni. (Castelijns 2006, Som 2011, Takes 1998, Van den Brekel 2005) Számos kutatás tanulmányozta a DW-MRI jelentőségét és a számítható ADC értékek megbízhatóságát laphám carcinoma áttétes nyirokcsomóinál. (Fong 2010, Vandecaveye 2009, Herneth 2010, Park 2011) A DW-MRI szignifikánsan megnöveli az MRI statisztikai értékeit. (30, 33, 37. ábrák) Megfelelő technika alkalmazásával, a magas b értéknél (b-1000) mért ADC érték, a benignus és a malignus nyirokcsomók elkülönítésére, 84% szenzitivitású, 94% specificitású, 91% pontosságú. (Hermans 2007, King 2007, Rankin 2006, Vandecaveye 2009, Vandecaveye 2010) 78

79 Vandecaveye és munkatársai az ADC érték számításnál (b-1000) a normál és a tumoros szövet közötti határértéket 0,94-1,03 X 10-3 mm 2 /sec határozták meg. (Vandecaveye 2010) Dirix és munkatársai azt találták, hogy a 0,94X10-3 mm 2 /sec határértéknek magas negatív prediktív értéke van nyirokcsomók értékelésekor. (Dirix 2010) Lee és munkatársai kutatása alapján, 3T berendezéssel, 0 és 800 s/mm -2 b-értékeket alkalmazva a benignus és a malignus nyirokcsomók elkülönítését 91,3%-os szenzitivitással, 91,1%-os specificitással és 91%-os pontossággal, határozták meg. A benignus / malignus nyirokcsomók elkülönítésére határértéknek a 0,851x10-3 mm 2 /sec-t adták meg és meghatározták a benignus és malignus nyirokcsomók átlag ADC értékét is (benignus: 1,086±0,222x10-3 mm 2 /sec, malignus: 0,705±0,118x10-3 mm 2 /sec, P< (Lee 2013) A PET/CT pontossága ( 90%) magasabb, mint a CT-é és a hagyományosan készült MRI vizsgálaté, de normál méretű nyirokcsomónál kevésbé pontos, mivel szenzitivitása méret függő. Potenciális csapdát jelenthet az is, hogy a kiterjedt colliquatio fals negatív eredménnyel járhat. Az FDG-PET/CT specificitása alacsonyabb, mint szenzitivitása, inkább alkalmazandó távoli metasztázis és szinkron tumor kimutatására, mint a nyirokcsomók primer vizsgálatára. (Grégorie 2010, Jansen 2009, King 2007, Rankin 2006) (7, 10. ábrák) A kutatások gyakori tárgyát képezi, hogy mely diagnosztikus módszerekkel lehetne még pontosabb eredményre jutni, magasabb statisztikai mutatókat elérni. A DCE-MRI szerepét nyirokcsomóknál is vizsgálják. (Razek 2006, Razek 2011, Shukla-Dave 2012, Sumi 2014) Az MR lymphográfia alkalmával szuperparamagnetikus, ultra-kicsi szemcsékből álló, vasoxidkolloid kontrasztanyagot alkalmaztak, mely a szenzitivitást és a specificitást is megnöveli (SV 86% / SP 100%), mikro-metasztázisoknál ez a módszer is tévedhet. (Knegjens 2011) Legfőbb hátránya, hogy a vizsgálat nem költség hatékony, ezáltal a cégek a kontrasztanyag gyártásával leálltak. Az őrszem-nyirokcsomó biopszia a fej-nyaki daganatoknál is a vizsgálat tárgya volt, de kisebb sikerrel, mint az emlőráknál vagy a cutan malignus melanománál, melyeknél igen sikeresen és napjainkban rutinszerűen alkalmazzák. (Kontio 2004, Nason 2005, Werner 2004, Mátrai 2011 Orvosi Hetilap, Magy. Onk.) Jelenleg nincs olyan megbízható módszer, beleértve az FDG-PET/CT-t is, mely biztonsággal kimutatná a nem nagyobb nyirokcsomóban kialakult apró tumoros gócot, vagy minden esetben elkülönítené a reaktív nyirokcsomót a metasztatikustól. Ez az oka annak, hogy nyirokcsomó metasztázisra magas rizikójú, de a diagnosztikus módszerekkel N0-nak tartott betegeknél napjainkban is elektív nyirokcsomó rezekciót végeznek, pedig csak 20-25%-nál igazol a szövettani feldolgozás patológiás szerkezetet. (Hermans 2008) A fej-nyaki daganatok postterápiás státusának értékelése nem sebészi kezeléseknél (Gődény 2006 Canc. Imag., 2007 Canc., Imag., 2013 Magy., Onk., 2014 Magy. Onk., Tímár-Gődény 2004, Hitre-Gődény 2006, Léránt-Gődény 2015) A daganatok méret változása az alapja napjainkban is a terápia hatékonyságának megítélésében. (50, 51. ábrák). Ahhoz, hogy a diagnosztikus és terápiás protokollokban egy 79

80 nyelven beszélhessünk, és a daganat nem sebészi kezelés hatására kialakult változásait pontosan értékelhessük, könnyen kezelhető, értékelő rendszert kell alkalmaznunk. A WHO először 1979-ben határozta meg a terápiás válasz objektív megítélésére szolgáló kétdimenziós mérést. A WHO kritériumok használata során felmerült kérdések alapján, a gyűjtött adatok széleskörű elemzésével készült el 2000-ben a RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors), mely a kétdimenziós mérés helyett az egydimenziós mérést (legnagyobb átmérőt) vezette be. A RECIST kritériumok jelen revízióját (RECIST 1.1) 2009 januárjában publikálták, mely mintegy 6500 különböző trial-ben résztvevő páciens cél lézió adatainak elemzése alapján készült. (Van Persijn 2010) A jelen verzió egyszerűsített a korábbin, és 10-ről 5-re csökkentette az értékelendő cél léziók maximumát és a szervenkéntieket 2-re. A szolid tumor méret változásának vizsgálatára változatlanul a legnagyobb átmérő (>10mm) meghatározását és több lézió esetén azok összegének változását írja elő. Nyirokcsomóknál viszont a legrövidebb átmérő szerint értékel. Normál méretű nyirokcsomónak a 10mm-nél kisebb átmérőt jelöli meg, és mérendő cél léziónak a 15mm-es lágyrész gócot tartja. A progressziót, regressziót illetve a stabil állapotot többnyire a százalékos méret változással jellemzi. Az új irányelveket ismertető közlemény külön kitér a RECIST 1.1 rendszer nehézségeire, a terápiás válasz korszerű, volumetriás és funkcionális mérésének igényére. (Van Persijn 2010) A B C D E F 49. ábra Keményszájpad tumor (stádium: T2N0) terápia előtt és után 22 éves nőbeteg MRI képei, Terápia előtt: A: STIR axi, B: CE-T1-FS axi, C: CE-T1-FS corona, a tumor helyét nyíl mutatja Sugárterápia utáni teljes képi regresszió, D: STIR axi, E: CE-T1-FS axi, F: CE-T1-FS coronalis 80

81 A B 50. ábra Bucca, gingiva tumor, T4bN1 kemoradio terápia előtt A: STIR axiális-, B: CE-T1-FS, coronalis síkú réteg Mandibulába, masticator térbe terjedő daganat (hosszú nyíl), regionális N metasztázissal (rövid nyíl) C D Bucca, gingiva tumor (fenti eset) kemoradio terápia után C: STIR axiális-, D: CE-T1-FS, coronalis síkú réteg. Részleges regresszió látható, a tumor volumen megkevesbedett, de a kóros lágyrész nem tünt el, residuális tumor vagy postterápiás residuum lehet (nyíl). Az új terápiás lehetőségek által igényelt korai válaszadás értékeléséhez a daganat méretének meghatározása már nem elégséges. Az immunhisztokémiai biomarkerek tesztelése és alkalmazása folyamatban van. (Tamás 2011) A képalkotói biomarkerek klinikai validálása napjainkban zajlik. A molekuláris képalkotás különböző módszerei (főleg nukleáris medicina és a funkcionális MRI módszerek) az anatómiai jellegzetességeken túl olyan biológiai, biokémiai információt nyújtanak, mely korán megmutatja a terápia hatékonyságát, illetve hatástalanságát, így döntő hatással van a beteg kezelésére. (Agrawal 2012, Bisdas 2010, Chikui 2012, Kim 2010, King 2010) Igen fontos, hogy a kezelés befejezése után statust rögzítő képalkotói vizsgálat készüljön, mely a követéskor az összehasonlítás alapjául szolgál és segít a recidíva korai kimutatásában. A diffúzió-súlyozott képalkotás szerepe a daganatok változásainak értékelésében, nem sebészi kezeléseknél A DW-MRI alapján a diffúzió gátlás mértéke alapján a tumorszövet tumor aktivitásáról informálódhatunk. (Metcalfe 2013, Guimaraes 2013) (52, 53. ábrák) Hatásos kemo-, radioterápia esetében, a kezelés megkezdését követően, kezdetben sejtduzzadás alakul ki, mely a vízmolekulák mozgását korlátozza, így az ADC értéke csökken. A tumor sejtek pusztulásával a diffúzió gátlás mérséklődik és az ADC értéke növekszik. (King 2010, Vandecaveye 2010) 81

82 51. ábra Posztterápiás tumor residuum, supraglotticus gégerák kemo-radioterápia után 3T MP-MRI, axialis síkú rétegek, A: T2-súlyozott zsírsuppresszióval (T2-FS), B: CE-T1-FS, C: DW- MRI, D: ADC kép. A kezelés hatékonyságának megítélése céljából készült vizsgálat a T2-FS és CE- T1-FS szekvenciái alapján a reziduális tumorról nyilatkozni nem lehetett. A DW-MRI képen (b:1000 sec/mm 2 ) magas jelintenzitású és az ADC képen alacsony jelintenzitású szerkezeti eltérés utal a tumor residuumra. 52. ábra Hypopharynx carcinoma irradiációja utáni státusz, reziduális tumor Axialis síkú rétegek, A: T2-súlyozott, B: CE-T1-FS, C: DW- MRI (b érték: 1000 s/mm 2 ), D: ADC, E: e-adc. Az alsó sorban ábrázolódó funkcionális információt nyújtó diffúzió súlyozott sorozat megerősíti a felső sorban lévő anatómiai rétegeken látható gyanút, a jobb oldalon parapharyngealisan elhelyezkedő residuális tumort, mely retropharyngeálisan is terjed (nyilak). 82

83 A DW-MRI talán a leghasznosabb módszer a terápia hatékonyságának megítélésére, és a reziduális tumor, valamint a posztterápiás reziduum elkülönítésére. (Thoeny 2010, Thoeny 2012) (54, 55, 56. ábrák) 53. ábra Recidív carcinoma a szájfenék jobb felében Axialis síkú rétegek, A: T2-súlyozott, B: STIR, C: CE-T1-FS D: DW-súlyzott (b érték: 1000 s/mm -2 ), E: ADC-, F: e-adc kép. A recidív tumorban mért ADC érték: 0,965x10-3 mm 2 s -1, mely tumorra jellemző tartományban van. 54. ábra Tonsilla palatina carcinoma posztirradiációs reziduuma az ADC érték alapján A jobb oldali nagyobb tumor helyén körülírt szerkezeti eltérés látható, mely az anatómiai (A: T2-súlyozott, B: CE- T1-FS) információt nyújtó axiális rétegek alapján felvetette a residuális tumor lehetőségét. A diffúzió súlyozott sorozat (b érték: 1000 s/mm -2 ) jelmenete residuális tumorra nem volt jellemző, mivel a mért ADC érték magas volt, 1,96 x10-3 mm 2 s -1 83

84 55. ábra Tonsilla palatina carcinoma, mindkét oldalon A jobb oldali nagyobb tumor (hosszú nyíl) beterjed a nyelvgyökbe, a bal oldali tumor kisméretű (rövid nyíl). Axialis síkú rétegek, A: T2-w, B: CE-T1-FS, C: DW- (b érték: 1000 s/mm -2 ), D: ADC-, E: mért ADC értékek átlaga: x10-3 mm 2 s -1, F: e-adc kép. SAJÁT KUTATÁS - Neoadjuváns lokális immunbiológiai kezelés hatása szájüregi laphámráknál, multicentrikus fázis II klinikai vizsgálat Timár J, Ladányi A, Forster-Horváth C, Lukits J, Döme B, Remenár E, Gődény M, Kásler M, Bencsik B, Répássy G, Szabó G, Velich N, Suba Z, Elo J, Balatoni Z, Pocza K, Zemplén B, Chretien P, Talor E. Neoadjuvant immunotherapy of oral squamous cell carcinoma modulates intratumoral CD4/CD8 ratio and tumor microenvironment: A multicenter phase II clinical trial. Journal Of Clinical Oncology, 23(15): , 2005 A daganat progressziója komplex folyamat, melyben a daganat és a daganatos szervezet reakciói egyaránt fontos tényezők és meghatározzák a daganatra fókuszáló terápia támadás pontjait, fejlesztését. (Tímár 2003/PORE) Az immunterápia a rák ellenes kezelés specifikus formája, mely aktiválja a szervezet immunrendszerét, annak érdekében, hogy a daganat sejteket elpusztítsa. (Tímár 2003/PORE, Whiteside 2001) Több kutatás vizsgálta a lokális 84

85 interleukin-2 (IL) kezelés hatását, melyet neoadjuváns immunbiológiai kezelésként a műtét előtt alkalmaztak. A korai vizsgálatok eredményei ugyan nagy variációt mutatnak, de jól demonstrálják, hogy az IL kezelés alkalmazásának lehet pozitív hozadéka szájüregi daganatoknál. (Whiteside 1993, Barrera 2000, De Stefani1996, Vlock1994,Valente 1990, Meneses 1998, Verastegui 1997, Tímár 2003 Laryngoscope) Előrehaladott primer szájüregi laphám carcinománál vizsgáltuk a lokálisan alkalmazott leukocyta interleukin injekció (IL) neoadjuváns hatását, klinikopatológiai effektusát. Harminckilenc T2-T3, N0-2, M0 szövettanilag igazolt szájüregi laphám carcinoma Fázis-II. multicentrikus vizsgálatát végeztük el, 19 az LI kezelt csoportba és 20 a kontroll csoportba tartozott. Az LI csoport betegeinek átlag életkora 59,4 év volt (40-87 év), kezeletlen szájüregi rákban szenvedtek. Bevonási kritérium: 18 évesnél magasabb életkor, a beteg írásos beleegyező nyilatkozata, hisztológiailag igazolt szájüregi laphám rák (7 szájfenék, 8 nyelv-, 1 ajak-, 1 oropharynx-, 1 bucca- és 1 gingiva daganat). A kontroll csoport átlagos életkora 57,5 év volt (40-77 év), valamennyien szájüregi laphám rákban szenvedtek, 3 daganat a szájfenéken, 12 a nyelven és 5 az ajakon helyezkedett el. Az IL-2 intradermálisan lett injektálva. A 800 IU/nap IL-2 anyagot megfelezve részben peritumorálisan, részben perilymphaticusan injektáltuk és három hétig hetente öt napon át alkalmaztuk, a kumulatív dózis IU volt. A perilymphaticus injekciót a hátsó submandibularis régióba, a jugularis nyiroklánc köré injektáltuk. Az IL kezelés után műtét, majd irradiáció történt. A műtétet az LI csoportnál a kezelés napja között végezték el. Szövettani, cytopatológiai, immunhisztokémiai vizsgálatok is készültek. A tumorok patológiai feldolgozása az Országos Onkológiai Intézet Központi Patológiai Laboratóriumában történt, egységes protokoll szerint. A betegek az anamnézis felvétele után fizikális vizsgálaton, labor vizsgálatokon, mellkas röntgenen és EKG vizsgálaton estek át. A szájüregi daganatok stádium felmérése MRI-vel történt. MRI alkalmával coronalis, axiális és sagittalis T1- és T2-súlyozott fast spin echo rétegek készültek, valamint STIR szekvencia axialisan és coronalisan, majd kontrasztanyag adása után T1-súlyozott zsírelnyomásos mérések történtek. A daganat nagyságát a legnagyobb átmérőjében adtuk meg. Az MR analízis az IL kezelés előtt és után is megtörtént. A terápiára választ adó csoportban a tumor mérete csökkent és a T2-súlyozott, valamint a STIR szekvenciák jelintenzitása és a kontraszthalmozás intenzitása szintén csökkent. A terápiára nem reagáló csoportban a multiparametrikus MR vizsgálat alapján szignifikáns változás nem volt kimutatható az IL kezelés után. Progresszió esetén a daganat mérete növekedett. A tumorok képalkotói vizsgálatát, feldolgozását egységes protokoll szerint az Országos Onkológiai Intézet Radiológiai Diagnosztikai Osztályán történt. Két kezelt beteg esetében a sebészi eltávolítás során a blokkokban daganatszövetet nem lehetett azonosítani, ennek alapján komplett patológiai válasznak tekintettük. Két másik IL kezelt beteg esetében a képalkotó technikával a daganatszövet több mint 50% volumen csökkenését észleltük, amely részleges válasznak felelt meg. Négy IL kezelt beteg esetében a képalkotó által mért tumorszövet térfogat-csökkenés 30%-nál nagyobb, de 50%-nál kisebbnek bizonyult és ez minor válasznak volt tekinthető. Progresszív betegség 40 %-nál nagyobb volumen növekedés egy beteg esetében fordult elő, míg a betegek fennmaradó 85

86 részében (10/19) stabil tumor státust észleltünk. Mindezek alapján a neoadjuváns IL kezelés hatására az objektív válaszadás 21% volt, a teljes válaszadás pedig 42%. A részletes patológiai vizsgálat a tumort infiltráló sejtek összetételének változását különkülön analizálta az ún. válaszoló, responder és a nem responder csoportban. Érdekes módon számos esetben nem tért el a két csoport patológiai, ill. infiltráló sejt jellemzője. Figyelemreméltó adat volt, hogy a kedvező klinikai választ mutató betegcsoport daganataiban és a tumor szövet körül a CD4+ T-sejtek koncentrációja megnőtt, míg a CD8+ T-sejtek aránya lecsökkent. Ennek révén a CD4, CD8 arány a kiindulási igen kedvezőtlen 1 alatti értékről a fiziológiáshoz közelítő 2-4 arányra módosult. A kezeletlen daganatos csoport intraepithelialisan és a stromában észlelt igen alacsony CD4, CD8 aránya az IL kezelt populációban szignifikánsan megemelkedett (p<0,05). A kezelésre reagáló, ill. nem reagáló betegcsoport ebben a tekintetben nem különbözött egymástól. A kedvezőbb klinikai választ mutató tumorok esetében az intratumorális és a peritumorális leukocyták mennyisége is jelentősen megszaporodott. Az objektív antitumorális válasz szempontjából az is figyelmet érdemel, hogy az IL kezelt tumorok esetében a kötőszövet a tumor szövetben felszaporodott. Mind az IL kezelt csoport, mind a kontroll csoport azonos módon lett értékelve. Egy korábbi hasonló vizsgálatban, ahol alacsonyabb dózisú IL kezelést alkalmaztak (hetente háromszor két héten át) klinikailag kimutatható objektív választ nem észleltek. (Tímár 2003/Laryngoscope) Ugyanakkor a patológiai vizsgálatok a CD4+ T-sejtek intratumorális infiltrációját és a tumorszövetben a kötőszövet felszaporodását detektálták. A jelenlegi magas dózisú 800 IU/nap IL kezelés hatására 42% teljes válaszadási arányt értékeltünk a szájüregi rákos betegeknél, amelyből 21% objektív válasznak tekinthető és ebben két komplett patológiai választ is találtunk. Ezen eredmények arra utalnak, hogy a szájüregi rákos betegek egy részében igen hatékonyan lehet stimulálni az immunrendszert, amelynek eredménye jól mérhető antitumorális hatás. A részletes patológiai, immunológiai elemzés kimutatta, hogy ennek hátterében a kezelés hatására létrejött intra- és peritumorális T-sejt-infiltráció változása áll, amely a nem kezelt csoportban döntően immunszuppresszív állapotot mutat és a kezelt csoportban szignifikánsan megváltozott. A T-sejtek közül dominálóvá váltak a T-helper CD4+ sejtek, míg a szuppresszor funkcióval is bíró CD8 sejtek aránya jelentősen lecsökkent. Ezen eltérések a responder- és nem responeder csoportban egyaránt megjelentek, bár kifejezettebbek voltak a responder csoportban. Megállapítás A szájüregi rákos betegek egy részében igen hatékonyan lehet stimulálni az immunrendszert, amelynek eredménye jól mérhető antitumorális hatás. Az IL neoadjuváns kezelés hatására előrehaladott szájüregi primer laphám carcinomáknál, a tumor volumen a betegek 42%-ban jelentősen csökkent A terápia hatékonyságát az MRI megbízhatóan követte, melyet a patológiai vizsgálatok tovább értékeltek és az IL kezelés hatásosságát cytopatológiai biomarkerek is alátámasztották. A részletes patológiai, immunológiai elemzés kimutatta, hogy ennek hátterében a kezelés hatására létrejött intra- és peritumorális T-sejt-infiltráció változása áll. 86

87 SAJÁT KUTATÁS - A dinamikus kontraszthalmozó MR paraméterek, biomarkerek értékelése fej-nyaki lézióknál, kemoradioterápia után, 3 Tesla MR berendezéssel Léránt G, Sarkozy P, Takacsi-Nagy Z, Polony G, Tamas L, Toth E, Boer A, Javor L, Gődény M, Dynamic Contrast-Enhanced MRI Parameters as Biomarkers in Assessing Head and Neck Lesions After Chemoradiotherapy Using a Wide-Bore 3 Tesla Scanner. Pathol. and Oncol. Res. Sep;21 (4):1091-9, Az utóbbi években megjelent néhány közlemény ígéretes eredményekről számol be a dinamikus kontraszthalmozó MR vizsgálatról, a fej-nyak daganatok elkülönítésében. (Furukawa 2013, Yuan 2012) A kutatásunkkal az volt a célunk, hogy olyan DCE-MRI paramétereket találjunk, melyek biomarkerként szolgálhatnak a fej-nyak lézió karakterizálásához főleg a chemo-radio terápia (CRT) utáni (post-crt) állapotokban. Vizsgáltuk, hogy találunk-e olyan biomarkert, mely el tudja különíteni a nem egyértelmű esetekben a CRT utáni elváltozásokat a malignus reziduális, vagy recidív tumoroktól. A tumor növekedése neoangiogenesisen alapul és várható, hogy a DCE-MRI hasznos haemodinamikai információval szolgálhat az elváltozás erezettségéről és az erek permeabilitásáról. (Kim 2010, Léránt-Gődény 2013) Célul tűztük ki, hogy megvizsgáljuk a DCE-MRI szemikvantitatív szerepét, mely az időkontraszthalmozás görbe analízisén alapul, vajon segítségünkre lehet-e abban, hogy elkülönítsük a CRT után kialakult posztterápiás elváltozásokat a reziduális, vagy recidív tumortól. Betegek, alkalmazott vizsgálati módszerek Intézetünkben március 01-től december 31-ig 205 konszekutív beteg vizsgálatát végeztük el, akik fej- nyaki régióban lévő elváltozás miatt kerültek MRI vizsgálatra. A beválasztás kritériuma a klinikai vizsgálattal bizonyított fej-nyak lézió volt. A betegek között 43 új malignus tumort vizsgáltunk, akik korábban semmilyen terápiás beavatkozásban nem részesültek és 107 CRT utáni esetet analizáltunk, anélkül, hogy a malignitás klinikai gyanúja fenn állt volna. Mivel a betegeket folyamatos sorban választottuk be, néhány benignus és gyulladásos lézió is értékelésre került. A malignus tumor gyanúja nélküli CRT utáni betegeket további két csoportra osztottuk, késői- és korai CRT utáni csoportra. A késői csoportot úgy határoztuk meg, hogy a kezeléstől legalább 12 hónapon át stabil képalkotói és klinikai státuszt mutasson daganat jele nélkül. Azok, akik 12 hónapnál rövidebb terápia utáni követési idővel rendelkeztek a korai csoportba kerültek. A CRT utániakból 84 beteg a késői csoportba és 23 páciens a korai csoportba került. CRT után 16 malignus tumort vizsgáltunk, melyeket reziduális tumornak tartottunk. Tizenöt benignus tumort és 6 gyulladásos léziót is értékeltünk. A betegek 10 %-át az értékelésből kizártuk, mivel a mozgási műtermékek a pontos értékelést nem tették lehetővé. Mindegyik tumoros esetnél hisztológiai bizonyítás történt. A klinikailag és képalkotóilag tumor mentes post-crt csoportban a CRT után újabb biopszia nem történt, csak a terápia előtt végeztek szövettani vizsgálatot. Ebben a csoportban a stabil klinikai és képalkotói vizsgálatok jelentették a bizonyítás alapját, legalább 12 hónappal az első MRI után. 87

88 Az új malignus esetek és a CRT utáni recidív tumorok a hisztológiai vizsgálat alapján squamous cell carcinomának (SCC) bizonyultak. A legtöbb tumor mesopharynx eredetű volt (N=74), a szájüregben 32, a gégében 27, a hypopharynxban 18 és az epipharynxban 15 carcinomát igazolt a hisztológiai vizsgálat. A 6 gyulladásos elváltozás begyulladt nyaki cystával és mellette lévő gyulladt nyirokcsomóval volt kapcsolatban. A benignus tumorok különböző szövettannal és lokalizációval rendelkeztek, volt közöttük 6 pajzsmirigy adenoma, 2 parotis pleomorf adenoma, 5 Whartin tumor. Egy glomus tumor és egy haemangioma is társult a mesopharynx elváltozásához. (10. táblázat) 10. táblázat Vizsgálatban részt vevő betegek csoportosítása Összes vizsgált beteg 205 Új malignus léziók (NM) 43 Post CRT <1 év Early (EPCRT) 23 Post CRT >1 év Late (LPCRT) 84 Malignus tumor CRT után(macrt) 16 Benignus tumor 15 Gyulladásos lézió (I) 6 Vizsgálatból kizártak a mozgási műtermékek miatt 18 Rövidítések: NM new malignant, EPCRT early post chemoradiotherapy, LPCRT late post chemoradiotherapy, MACRT malignant after chemoradiotherapy, I inflammation A vizsgálatok 3 Tesla wide-bore klinikai MR berendezéssel (General Electric Discovery 750w, Milwaukee, USA) történtek intézetünkben. A képi adatokat munkaállomáson értékeltük. A konvencionális (T1-, T2- súlyozott, STIR) rétegek közül a legnagyobb kontraszt felbontást nyújtó és legjobb anatómiai információval járó szekvenciákat használtuk. A DCE szekvencia a rutin vizsgálat része volt, majd a dinamikus mérések után mindhárom fősíkban magas térbeli felbontást nyújtó T1-súlyozott zsírelnyomásos mérések is történtek. A DCE szekvencia fast spoiled gradiens echo sequentia (FSPGR) 80 fázisból állt. A dinamikus méréssorozat 4 perc és 3 másodperc alatt zajlott le, 6 mm-es szeletvastagságot és 3 mm-es átfedést alkalmaztunk. Az általánosan 14 szeletből álló vizsgálatot a kérdéses lézióra centráltuk, melynek helyét a kontrasztanyag előtti, natív rétegeken látottak alapján határoztunk meg. A natív alaprétegek elkészítése után intravénásan 0,1 mmol/tskg gadobenate dimeglumine (Multihance) kontrasztanyagot juttattuk be injektorral 3 ml/s áramlási sebességgel, standard körülmények között. A region of interest (ROI) helyét két szakember egymástól függetlenül határozta meg. A ROI körülírta az egész kérdéses léziót kivéve a feltételezett necroticus területet. A ROI arra az axiális rétegre került, mely a léziót a legnagyobb átmérővel mutatta. (57. ábra) 88

89 56. ábra Bal oldali mesopharynx carcinoma, nyíl mutat a primer tumorra A: T2-súlyozott natív sequentia, B: Fast spoiled gradient echo (FSPGR) dynamikus méréssel készült réteg, 3 sec alatt. C: The region of interest (ROI) kijelölése után készült idő-halmozás görbe. Az X tengely az időt sec-ban mutatja, az Y tengely a jelintenzitást, D: Postcontrast fat saturated T1 weighted image (PCT1FS) mérési idő: 1perc 30 secundum FSPGR: Fast spoiled gradient echo, PCT1FS: post contrast T1 weighted fat saturated image A statisztikai módszerrel elsimított, az átlag jelintenzitást szemléltető TIC görbék alapján számos paramétert mértünk: time to peak (TTP), relatíve maximum enhancement (RME) és relatíve wash out (RWO) Ezen bio-markerek használatát már korábbi cikkek is támogatták. (Furukawa 2013, Yuan Y 2012) Mi két újabb biomarkert is vizsgáltunk, melyeknek az attack és a decay elnevezést adtuk, és nagyon hasznosnak találjunk őket a különböző görbék elkülönítésénél. Az attack azt a területet jelenti, mely a felszálló görbe fölött mérhető, a kontrasztanyag beadásának idejétől a maximális jelintenzitásig (SImax). A decay a görbe többi része fölötti területet reprezentálja, mely az SImax-tól a mérés végéig tart (SIend) (58. ábra) Mind az attack, mind a decay paraméterek statisztikailag átlagolva lettek. A sugárterápiára kerülő betegeket termoplasztikus maszkkal rögzítették és 3-D konformális sugárterápiával, vagy intenzitás modulált radioterápiával (IMRT) kezelték őket. A primer tumorra és a hozzátartozó nyirokcsomókra alkalmazott definitív radioterápia (RT)- vagy chemo- illetve bioradioterápia tervezett sugár dózisa 70 Gy volt. Posztoperatív kezelésként pozitív sebészi szélnél és/vagy extrakapszuláris tumor terjedésnél Gy-t adtunk a tumor 89

90 ágyra és az érintett nyirokcsomó régióra. Mikroszkopikus nyirokcsomó metasztázisnál az érintett régió 50 Gy irradiációban részesült (2 Gy/nap, 5nap/hét), CRT-nál 100 mg/m 2 cysplatint alkalmaztunk 2-, vagy 3-szor (RT 1., 22. és 43. napján). Bioradioterápiánál a cetuximab dózisa 400 mg/m 2 volt a RT megkezdésének 1. napján, és utána a heti dózis a sugárkezelés befejezéséig 250 mg/m 2 volt. 57. ábra Az idő-halmozás görbe alapján vizsgált paraméterek TTP (Time to peak), SI base (base signal intensity), SI max (maximum signal intensity), SI end (end signal intensity), RME (relative maximum enchancement), RWO (relative wash out), Attack és Decay. Az X tengelyen az idő millisecundumokban, az Y tengelyen a jelintenzitás mértéke Eredmények Vizsgálataink során 3 jellegzetes görbe típust találtunk, mely az alcsoportokat egymástól elkülönítette. (59. ábra) A benignus tumorok görbéje gyors wash-in és wash-out lefutást mutatott. Az új malignus esetek görbéin a gyors wash-in után látott plato vagy enyhe wash-out alakult ki. A CRT utáni malignus tumorok csaknem mindegyike az új malignus tumorra jellemző görbét adta szignifikáns különbség nélkül. A CRT utáni csoportban lassú wash-in volt megfigyelhető folyamatos emelkedéssel egészen a mérés végéig és wash-out nem, vagy alig volt látható. A gyulladásos esetek nagyon hasonló görbe lefutást mutattak a tumor mentes CRT utáni esetekhez. A mérések P értékeit a 11. táblázat mutatja Scatterplots az újonnan bevezetett paramétereinknél kiváló szeparációt mutatott a különböző csoportokban. A posztterápiás státuszban kimutatott malignus tumor és az új malignus tumoros esetek nagyon hasonló értékeket mutattak. (60. ábra) 90

91 58. ábra Idő halmozás görbe típusok Az X tengelyen az idő millisecundumokban, az Y tengelyen a jelintenzitás mértéke A: Új malignus lézió típusú görbe: gyors wash in, lassú wash out vagy plato képződés B: Chemoradiotherapia (CRT) utáni görbe, tumor nélkül: lassú wash in - folyamatos emelkedéssel és késői halmozási csúccsal C: Benignus típus: gyors wash in, gyors wash out D: Malignus görbe típus, residuális tumor CRT után: gyors wash in, lassú wash out vagy plato képződés E: Gyulladásos görbe típus, hasonló a tumor nélküli CRT utáni görbéhez, lassú wash in, folyamatos emelkedéssel és késői halmozási csúccsal. 91

92 11. táblázat P értékek NM vs Benign tu. NM vs APCRT NM vs EPCRT NM vs MACRT MACRT vs EPCRT MACRT vs APCRT EPCRT vs LPCRT IL vs APCRT IL vs EPCRT TTP 2.2x x x x x RME 6.2x RWO 6.2x x x x x Attack 2.5x x x x x Decay 3.9x x x x x sárga: nem-szignifikáns (p<0,05) narancssárga: szignifikáns (0,01<p<0,05) zöld: magas szignifikancia (p<0,01) Rövidítések: NM new malignant MACRT malignant after chemoradiotherapy EPCRT early post chemoradiotherapy I inflammation APCRT all post chemoradiotherapy LPCRT late post chemoradiotherapy 92

93 59. ábra Scatter plot megmutatja a különböző típusok attack és decay értékeit A sárga háromszögek a malignus tumort reprezentálják CRT után (MACRT), a zöld körök a benignus tumorra utalnak, a kék négyzetek jelentik a tumor mentes post CRT eseteket (APCRT) és a piros csillagok az új malignus tumorok (NM). MACRT: malignant tumors after CRT APCRT: all post CRT Megbeszélés NM: new malignant Az előrehaladott fej-nyak daganatos esetekben új kezelési forma kapott létjogosultságot. A CRT megfelelő formáinak alkalmazásával lehetővé válik a szerv funkció megtartása, ezáltal a beteg életminőségének javítása, anélkül, hogy túlélési esélyei romlanának. Az újabb technikai lehetőségek, a 3-D konformális, valamint az IMRT lehetővé teszik, hogy az alkalmazott sugárdózist a daganatra fókuszálják és a környező normál szöveteket megkíméljék. Az a beteg, aki a standard, nem operatív kezelésre nem reagál megfelelően, salvage sebészeti beavatkozáson esik át. Az operabilitás kritériumai is megváltoztak, korábban inoperabilisnak tartott tumort is eltávolítanak, a szövet hiányt pótolják és a viszonyokat rekonstruálják. Ez a terápiás szemléletváltozás szükségessé teszi, hogy a tumor széleket még pontosabban határozzuk meg, még pontosabb tumor volument számítsunk és a terápia tervezéséhez biológiai céltérfogatot is nyújtsunk. ( Grégorie 2010, Licitra L 2009) A CRT utáni fokozott kontraszthalmozás nem specifikus jel, gyulladásos reakciónál is látható és gyakran nehezen különíthető el a tumoros neovaszkularizációtól. A képalkotók között az MP-MRI nyújtja a legjobb lágyrész felbontást a komplex értékeléshez, a posztterápiás viszonyok felméréséhez. (Hermans 2006, 2008, Saito 2012) Az MRI technika fejlődésével a térbeli és az időbeli felbontás jelentősen megnövekedett, ez lehetővé teszi a kontrasztanyag eloszlás vizsgálatát az idő függvényében, mely a szövetek 93

94 permeabilitási viszonyairól informál, és azokról a szemikvantitatív értékelés alapján adatokat szolgáltat. Hatékony CRT után a tumor regrediál és helyén fibrotikus szövet fejlődik. A RT-t akut gyulladásos reakció követi, mely megnövekedett permeabilitással és intersticiális ödémával jár. A szignifikánsan magasabb jelintenzitás a korai CRT utáni státuszban azzal magyarázható, hogy a közvetlen irradiáció utáni időben a gyulladásos reakció hatása is érvényesül, ami később regrediál. Ehhez hozzájárulhat még az irradiáció utáni apró érképletek obstrukciója, mely a CRT utáni görbét tovább módosíthatja. (Furukawa 2013, Baba 1997, Baba 2002) Néhány hét elteltével a kötőszövet progresszív megvastagodása alakul ki, mely fibrózishoz vezet. (Hermans 2008, Saito 2012) Az általunk vizsgált gyulladásos elváltozások hasonló TIC típust mutattak, mint a tumor nélküli post-crt elváltozások és a számított paraméterek között szignifikáns különbség nem volt meghatározható. Ugyanakkor a gyulladásos és a post kemoterápiás görbe jelentősen eltért a számított paraméterek alapján a reziduális vagy recidív tumorral rendelkező CRT utáni görbéktől. A korai és a késői poszt-crt görbék csak egy szignifikáns paraméterben különböztek, a relatíve maximum enhancement (RME) paraméterben (p=0,045). Ezen információk alapján a korai poszt-crt státusban, mely diagnosztikai szempontok alapján a legnehezebben értékelhető, leginkább a TIC görbe analízisével különíthető el a reziduális malignus elváltozás és a gyulladásos poszt-crt elváltozás. Baba és munkatársai közleményében a CRT utáni reziduális tumornál gyors wash in és relatíve gyors wash out mérhető. (Baba 1997, Baba 2002) Egy másik kutatásban azt találták, hogy a daganat korai, intenzív halmozást mutat, mely lehetővé teszi a malignus folyamat elkülönítését a normális poszt-crt státustól. (Semiz 2005) Furukawa és munkatársai szerint a TTP és a RWO voltak a legérzékenyebb markerek a normális poszt-crt status és a CRT utáni tumor reziduum elkülönítésében. (Furukawa (2013) Vizsgálataink alapján új paramétereket vezettünk be az attack és a decay markereket, melyek hasznosságát az alacsony p-értékek jól bizonyítják. A többi marker, a TTP és az RWO is szignifikáns különbséget mutatott a tumoros és a gyulladásos csoportban, melyek egyeztek az irodalomban közölt adatokkal. A legtöbb új malignus görbe és a CRT utáni reziduális tumor görbéje hasonló volt, és a paraméterekben sem mutatkozott szignifikáns különbség. Rashed és munkatársai azt találták, hogy irradiáció után a malignus tumorok többsége korai, rapid halmozást mutatott plató képződéssel, vagy enyhe wash-out-tal. (Sumi 2014) Kutatásunk is alátámasztotta ezt a görbe lefutást. Számos tumoros poszt-crt görbénél hosszabb TTP-t találtunk, mint az új malignus esetekben, de a különbség nem volt szignifikáns. Mindezek mellett a korai halmozást, plató képződést, vagy enyhe kimosódást két korai poszt-crt esetben is láttunk, melyeknél később recidív tumor jelent meg, ezen két eset halmozási jele átfedést mutatott a klinikailag negatív esetekkel. Korábbi kutatások alapján azt feltételezték, hogy a tumoros érképletek permeabilitási különbsége alakítja ki az új malignus daganatok és a CRT utáni reziduális tumorok görbéit. (Furukawa 2013, Baba 1997, Baba 2002) Két esettel mutatjuk meg a TIC analízis használatát poszt-crt környezetben és prezentáljuk a különböző görbe típusokat (61. ábra) 94

95 A Sor, Eset 1: Kétoldali tonsilla palatina carcinoma, kezelés előtt: dinamikus mérések, ROI mindkét tumoros oldalon (A1), dinamikus kontrasztos T1FS (DCE-T1-FS) sequencia, nyilak mindkét tumorra rámutatnak (A2), malignus típusú TIC görbék, a görbe szine megegyezik a ROI szinével (A3), CE-T1-FS mérésen a legnagyobb metasztatikus nyirokcsomó nyillal jelölve (A4) B Sor, Eset 1: 3 hónappal a cemoradioterápia (CRT) után: dinamikus mérések, ROI mindkét csökkenő méretű tumoron (B1), DCE-T1-FS sequencia, nyilak mindkét csökkenő méretű tumorra rámutatnak (B2) malignus típusú görbék, a görbe szine megegyezik a ROI szinével (B3) CE-T1-FS mérésen a csökkenő méretű metasztatikus nyirokcsomó nyillal jelölve (B4) C Sor, Eset 1: 6 hónappal a CRT után: dinamikus mérések, ROI mindkét oldalon a primér tumor helyén (C1), DCE-T1-FS sequencia, nyilak mindkét oldalon rámutatnak a primér tumor helyére (C2) post CRT/gyulladásos típusú görbék, a görbe szine megegyezik a ROI szinével (C3) CE-T1-FS mérésen a csökkenő méretű metasztatikus nyirokcsomó nyillal jelölve (C4) A residuális nyirokcsomó miatt műtét történt, eltávolították a nyirokcsomót és bilaterális tonsillectomiát is végeztek. A korábbi tumorok helyén a szövettani vizsgálat fibrosist talált környező, kisfokú gyulladással. D Sor, Eset 2 Halmozó lézió a jobb oldali gingiva tumor területén CRT után 10 hónappal, patológiás mandibula fractura jött létre (D4). A tumor eredeti státusát a mandibula destrukciójával a CT, 3D rekonstrukcióval kiegészítve, jól szemlélteti (D1). A DCE-T1-FS (D2) képen a halmozó lézió gyulladásos görbe típust mutatott (D3). 60. ábra Görbe típusok, mandibula resectio után a szövettani vizsgálat igazolta a patológiás mandibula fractura helyén a tumor mentes gyulladást 95

96 A vizsgálat befejeződése után a betegeket 2014 augusztusig követve, a korai poszt-crt csoport (átlagidő 3,6 hónap, időintervallum: 3-11 hónap CRT után) többsége (N=19), akik a vizsgálat idejét normál poszt-crt elváltozást mutattak a klinikai és a képalkotói vizsgálatok alapján továbbra is normál poszt-crt státusszal rendelkeznek a recidíva klinikai, vagy képalkotói evidenciája nélkül. Két betegnél, akiknél a követés alatt malignus elváltozás jelentkezett, a vizsgálatot 6 hónappal megelőzően folyamatos halmozás TIC jele volt megfigyelhető a 3, valamint 6 hónapos követéses vizsgálatokon. Feltételezhető, hogy a kapott görbe értékeit a környező gyulladásos elváltozás befolyásolta, mely a recidíváló tumor volumenéhez képest nagyobb volt és a ROI jelintenzítás átlagértékét befolyásolva a kapott görbe a gyulladásos, vagy poszt-crt görbe típushoz vált hasonlóvá. A pixel by pixel analízis és a color coding alkalmazása és a többi paraméter, attach és decay használata segíthet az ehhez hasonló esetek fals eredményeinek csökkentésében. Vizsgálataink szerint a benignus tumorok TIC görbéi több paraméterrel bizonyíthatóan szignifikánsan elkülönültek az új malignus daganatoktól és a tumor nélküli poszt-crt görbéktől. A benignus tumorok gyorsabb wash-out-ot mutattak, mint az új malignus tumorok és a két csoport között a leginkább szignifikáns paraméternek a RWO és a decay bizonyult. A pleomorf adenomáknál az irodalomban találtaknak megfelelően volt néhány átfedés a malignus görbe típussal, mint ahogy az a mi esetünkben is előfordult. (Chikui 2012, Hermans 2012) Kutatásunkban a benignus tumorok értékelésének fő limitációját az alacsony esetszám (n=15), valamint a heterogén lokalizáció és szöveti szerkezet okozhatja. Sumi és mtsi kutatásai szerint a TIC analízis mellett egy speciális mérés, az intravoxel incohaerent motion diffusion-weighted imaging (IVIM-DWI) technika szintén hasznos lehet (Sumi 2014), főleg, ha ezt a két metódust kombinálják (Dunsky 2013). A mozgási műtermékek a görbék alakját nagyban módosítják, a mérések pontosságát csökkentik. A mozgási műtermék jelentkezése a vizsgálandó régióval szignifikánsan (p=0,002) összefügg. A legsúlyosabb mozgási műtermékek a gége és a hyphopharynx régiójában tapasztalhatók, a legkisebbek az epipharynx vizsgálatánál jelentkeztek. A kezelés utáni status értékelésében a PET/CT szerepe már ismert és új reménykeltő módszer lehet a PET/MR. (Chikui T et al 2012, Dunsky 2013, Escott 2013, Tantiwongkosi 2014, Queiroz 2014) A CT perfúzióval is történtek kutatások, reménykeltő eredményekről számoltak be fej-nyak régiókban is. (Romboldt. 2005) A DW-MRI az MP-MRI funkcionális méréseként a rutin vizsgálat fontos része és a kezelés utáni elváltozások megítélésben, malignus léziók elkülönítésében biztató eredményekkel szolgál. (Vandecaveye 2009, 2010 Neuroradiol.) Új irányzat a DCE-MRI területén a kísérlet alatt álló, az egész fej-nyak régióra alkalmazott pixel by pixel analízis és a color-coding (Yuan 2012) és egy közleményben beszámoltak arról is, hogy elkülönítették a dedifferenciált carcinomát a laphámráktól és a lymphomától DCE- MRI alapján (Lee 2012). A vizsgálatunk néhány korláttal rendelkezik. A betegszámunk ugyan magas, de a betegek nagy többsége stabil klinikumú, késői CRT utáni eset (N=127), melyek a tumor mentes klinikum birtokában ritkán támaszkodnak a morfológiai képalkotásra. A korai poszt-crt csoportban további prospektív vizsgálatra lenne szükség és nagyobb számú mintavételre, annak érdekében, hogy a rezidualis tumort korán megtalálhassuk és pixel by pixel analízist color codinggal alkalmazva, valamint az új biomarkerek használatával csökkenthessük az 96

97 átfedéseket. A vizsgálatunk consecutive jellegéből adódóan a poszt-crt ideje nagyon variábilis volt és a stabilan tumor mentesnek látszó poszt-crt esetekben biopszia nem készült. Magyarországon a fej-nyaki daganatos betegek gyakran nagyon előrehaladott, T3-T4- es stádiumban jelentkeznek vizsgálatra és kezelésre, ennek következtében a CRT-ra kevéssé vagy nem reagálók reziduális tumorai is relatíve nagy méretűek, jól vizsgálhatók. Amennyiben a poszt-crt utáni residuális tumor apró méretű, körülötte lévő a környező posztirradiációs gyulladás jóval nagyobb és domináló a mérésnél. Ez nehezíti a malignus reziduum elkülönítését a poszt-crt gyulladástól, még egy magas minőségű MP-MRI vizsgálatkor is. A tumor szerkezetének inhomogenitása, a halmozó területek és a necroticus területek heterogenitása nehezíti a mintavétel megfelelősségét, a ROI kijelölését és módosíthatja a görbe típusát. Ezen korlátok ellenére a TIC analízis DCE-MRI vizsgálatkor bíztató eszköznek látszik a poszt-crt status analízisében. A DCE-MRI mérésmódot a rutin diagnosztikai munkamenetbe könnyű beilleszteni, mivel kevés beteg vizsgálati időt vesz igénybe. A módszer alkalmazásának elsajátítása, az analízis pontos módjának megtanulása relatíve rövid idő, amennyiben a régió komplex anatómiáját, patológiáját és képalkotását gyakorlott stáb végzi. A DCE-MRI adatok feldolgozása, az értékelésre fordított idő jelent többletet. Megállapítások A nagy betegszámot feldolgozó kutatásunk alapján megállapítható, hogy a DCE-MRI hasznos része a magas minőségű MP-MRI-nek és hatékony módszer a poszt-crt status analízisében. A TIC analízis értékes kiegészítő funkcionális információt nyújt a magas minőségű morfológiai képalkotáshoz A TIC analízis alkalmával kapott adatok hasznos biomarkerek lehetnek a posztterápiás elváltozások meghatározásában, a diagnosztikus modalitások közötti különbségek értékelésében is. Az irodalomban közölt biomarkerek hasznosságát saját kutatásunkkal is bizonyítottuk és magas szignifikanciával új biomarkereket is találtunk. Posztterápiás szövődmények A képalkotóknak jelentős szerepük van a korai és a késői posztirradiációs szövődmények vizsgálatában is, a gégeporc elhalás-, következményes csont- és lágyrész gyulladások-, abszcedáló folyamatok-, nekrózisok következményes pneumonia-, gége-, garatműködési rendellenességek-, nyelésképtelenség-, aspiráció értékelésében. A sugárterápiánál védendő szervek: szájüreg, nyálmirigyek, gége, szemidegek, szemlencsék, gerincvelő, agytörzs. Az elváltozások anatómiai elhelyezkedése szempontjából a sugártervezés egyik legnehezebben tervezhető régiója, mivel a daganat közelében számos sugárra igen érzékeny struktúra sugárvédelmét kell biztosítani. Sugárterápiás szempontok szerint a fej-nyaki tumorok a koponyaalap és a kulcscsont között elhelyezkedő szervekből kiinduló daganatok. A leggyakrabban előforduló laphám carcinomáknál a céltérfogat dózisát 66-70Gy összdózisban adják meg. 97

98 A konvencionális technika, mely két opponáló laterális mező mellett egy illesztett anterior mezőt is alkalmaz, kevéssé teszi lehetővé a gerincvelő és a parotisok megfelelő védelme mellett az optimális céltérfogat-dózist. A célterület legjobb ellátottságát a védendő szervek terhelésének csökkentése mellett legjobban az IMRT technika nyújtja. (Pesznyák 2015.) A sugárterápia leggyakoribb korai mellékhatása a nyálkahártya gyulladása, szájszárazság és ezek következtében kialakult nyelési nehézség, íz érzés zavar. A nyálkahártya gyulladása már 12-20Gy hatására kialakulhat. A szájszárazság oka a csökkent vagy megszűnt nyálelválasztás, ami már 30Gy-nél jelentkezhet a konvencionális frakcionálás esetében. Mindkét oldali parotis 50Gy feletti irradiációja irreverzibilis szájszárazságot és parotis fibrosist okoz. (Han 2008) A sugárkezelés hatására bekövetkezett tumorszövet pusztulás, colliquatio arrodálhatja a tumoron belül elhelyezkedő nyaki nagyér képletek falát és életet veszélyeztető vérzéshez vezethet (62. ábra). A gerincvelőt ért nagy sugárdózis esetén a mellékhatások tünetei kb. hat hónap múlva jelentkezhetnek az ér- és idegsérülés következtében. Amennyiben a frakció meghaladja a 2,5Gy/nap dózist, a gerincvelő sérülésének kockázata növekszik. Nemzetközi ajánlások azt tanácsolják, hogy a gerincvelő maximális dózis terhelése ne legyen nagyobb, mint 45Gy. (ICRP Publikation 2012) A tolerancia változik a besugárzott gerincvelő térfogata és hossza függvényében. 61. ábra Korai kemoradioterápia utáni státus, vaszkuláris szövődmény (vérzés) veszélye! 3T MRI, axiális síkú kontrasztanyagos T1-súlyozott zsírelnyomással készült (CE-T1-FS) rétegek. A terápia hatására kiterjedt colliquatiot mutató metasztatikus terimén belül helyezkedik el az arteria carotis bifurcatio (B kép) és a fölötte (A kép), valamint az alatta (C kép) lévő carotis szakaszok is (nyíl). 98

99 SAJÁT KUTATÁS - Radiogén myelopathia esete és szokatlan késői klinikai regressziója Ésik O, Emri M, Csornai M, Kásler M, Gődény M, Tron L. Radiation myelopathy with partial functional recovery: PET evidence of long-term increased metabolic activity of the spinal cord. Journal of the neurological sciences, 163 (1): 39-43, 1999 A radiogén myelopathia ritka, de a radioterápia igen súlyos komplikációja, főleg a fehér állományt károsítja, demyelinisatiot okoz. (Jellinger 1971, Schultheis 1988, Schultheis 1995, Dynes 1960, Glanczman 1976, Solheim 1971) Azokban az esetekben fordul elő, melyeknél a besugárzandó térfogat szoros közelségben van a gerincvelővel, például a pajzsmirigy, gége, epipharynx daganatoknál. Az elváltozás rendszerint krónikus, progresszív és irreverzibilis klinikai lefolyást mutat. A közölt esetünkben papillaris pajzsmirigy carcinoma miatt irradiált nőbetegnél a retrospektív vizsgálat derítette ki, hogy kalkulációs hiba miatt alakult ki a radiogén myelopathia. A 36 éves asszonyt multifokális papillaris pajzsmirigy carcinoma miatt telekobalt irradiációban részesítették, a tumor stádiuma pt2pn1m0 volt. A radioterápia befejezése után egy hónappal érzészavar indult, majd a motoros zavar öt hónapos latenciával követte. A tünetek a 9. hónapban csúcsosodtak és inkomplett cervicalis harántlézió fejlődött ki: spasticus paraplegia az alsó végtagokban, spasticus és flaccid paresis a bal oldali karban, érzésvesztés a cervicothoracalis junctio alatt bal oldalon és a X. háti dermotoma alatt jobb oldalon. A betegnél vizelési, székelési panaszok is jelentkeztek. Az irradiáció után tizenegy hónappal fokozatos javulás indult és nyolc évvel a radioterápia után is folytatódott. A páciens megbetegedésének korai éveiben B1, B6 vitaminokat és piracetamot kapott, hogy támogassák a neuro-regenerációt, a mikrocirkulációt. Az ambulánsan jelentkező betegnél reziduális tünetként bizonyos szenzoros deficit mellett a lábak spasticus paraparesise volt kimutatható. Diagnosztikus MRI vizsgálat a megfelelő gerincvelői szintről a radioterápia után négy évvel készült. (63. ábra) Az MRI képeken (berendezés:1,5t Siemens) a gerincvelő teljes hosszában atrophiás, ami az axonok walerian degenerációjára utalt. Ez főleg a háti gerinc fölső 2/3-ában alakult ki. A sugársérült gerincvelő FDG akkumulációja az irradiált régióban megnövekedik, mely a glükóz metabolizmus fokozódására utal. (64. ábra) Az esetünkben előforduló, mozgássérülésből való felépülés ritka esemény a radiációs myelopathiában, ellentétben a gyakran előforduló érzésvesztés regressziójához. (Dynes 1960, Glanczman 1976, Solheim 1971) Megállapítás A céltérfogat kijelölésében a képalkotók jelentős szerepet játszanak, hogy a nem kívánt szövődményeket elkerülhessük. 99

100 62. ábra Posztirradiációs gerincvelő atrophia Th VI. csigolya szintjében axiális síkú, native, T1- súlyozott MRI réteg, mely a gerincvelő jelentős elvékonyodását mutatja, atrophiájára utal. 63. ábra Posztirradiációs gerincvelő sérülés PET képe PET kép, median-sagittalis réteg. A besugárzott gerincvelő fokozott FDG felvételt mutat és élesen elkülönül az alatta lévő, besugárzási mezőn kívüli gerincvelőtől, mely normálisan, kevéssé halmoz. A csigolya csontvelőben nincs izotóp felvétel. Az irradiált gerincvelő halmozása 2,7-szer nagyobb a nem irradiált gerincvelőhöz viszonyítva. Ismeretlen primer tumor Gyakori klinikai problémát jelent az ismeretlen eredetű, tapintható nyaki terimével jelentkező beteg kivizsgálása. Eldöntendő kérdés, hogy nyirokcsomóról vagy egyéb teriméről van-e szó. A nem nyirokcsomó eredetű terimék lehetnek nyálmirigy daganatok vagy egyéb nyaki tumorok, pl. glomus tumor, ideg eredetű daganatok, nyaki cysták, lipomák, teratomák, haemangiomák, stb. A terime elhelyezkedése, UH és CT denzitása, MR jelintenzitása, és a kontrasztanyag halmozásának módja az elváltozás eredetére utalhat. Mindhárom módszer egyértelműen nyilatkozhat az elváltozás cystosus vagy szolid jellegéről. A zsírt tartalmazó tumor CT / MRI-vel jellegzetes szerkezetű. A vér és a melanin tartalom MRI-vel szövettani pontossággal határozható meg. A glomus tumorok elhelyezkedése, erezettsége mindegyik módszerrel típusos. Az idegből kiinduló daganatok főleg MRI-vel jellegzetesek. Ha egy nyaki nyirokcsomó metasztatikus eredete cytológiával bizonyított, és a fizikális vizsgálómódszerek primer daganatot kimutatni nem tudtak, occult primer tumor keresése céljából elsősorban MRI-t vagy PET/CT-t kell végezni, melyek 30-40%-os hatékonysággal találják meg az elváltozást. (Fizazi 2011, Hafidh 2006) A rejtett daganat leggyakrabban a tonsilla palatinában, a nyelvgyökben, a recessus piriformisban, és az epipharynxban fordul elő. (Hermans 2006, Hermans 2008, Som 2011) (65. ábra) 100

101 64. ábra Ismeretlen eredetű jobb oldali nyaki terime 3T MRI, axiális síkú rétegek, A, B: CE-T1-FS szekvenciák. A nyak jobb oldalán tapintással fixált terime metasztatikus nyirokcsomóra jellemző, mely az MRI képeken extracapsularis terjedés jeleit mutatja (hosszú nyíl) és a környezettel, összekapaszkodik. A jobb oldali sinus piriformis bemenetében elhelyezkedő kisméretű lágyrész megvastagodás (rövid nyíl) primer tumorra típusos. SAJÁT KUTATÁS - Ismeretlen primer tumor (IPT) képalkotói diagnosztikája, összehasonlítva a 3T MP-MRI és az FDG-PET/CT eredményeit Gődény M, Lengyel Z, Polony G, Takácsi Nagy Z, Léránt G, Zámbó O, Remenár É, Tamási L, Kásler M, Clinical Impact of 3T multiparametric MRI and FDG-PET/CT in the evaluation of occult primary cancer with cervical node metastasis (a kutatás befejezése és közlése folyamatban van, elhangzott a. Magyar Onkológusok Társasága XXXI Kongresszusán, absztrakt Magyar Onkológia sopl.-ban, 59 (1.Supl.):19, 2015) Az ESMO guideline szerint az ismeretlen eredetű primer tumorok (IPT) a metasztatikus daganatok heterogén csoportját képezik, melyek standardizált diagnosztikus munkafolyamat kapcsán is rejtve maradnak. Az IPT fogalmát hámeredetű malignus tumoroknak tartják fenn, mivel a más típusú malignus daganat (úgy, mint a melanoma, sarcoma, lymphoma) könnyen kimutatható immunhisztokémiai vizsgálattal. (NICE 2010, NCCN 2012.) Az IPT az összes malignus daganatok 3-5 %-át teszi ki (Fizazi 2011) és a betegek %- ánál a fej-nyaki régióban van (Freudenberg 2005). A primer tumor helyét ezeknél a betegeknél csak %-ban találják meg. (Randall 2000) Általánosságban az IPT prognózisa rossz és a medián túlélési idő 6-10 hónap. A fej-nyaki régióban elhelyezkedő IPT esetek kimenetele a többinél kedvezőbb, az ötéves túlélés 35-50%. A beteg sorsát, a kezelési tervet alapvetően meghatározza a primer tumor lokalizációja, stádiuma és a nyirokcsomók státusza. (Licitra 2009) Azon betegek életkilátása kedvezőbb, akiknél a primer tumort megtalálják, ezáltal mód van arra, hogy célzott terápiát (primer tumor sebészeti eltávolítását, tumorra célzott sugárterápiás kezelést) végezzenek. (Wartski 2007, Ligey 2009, Mourad 2014, Durmus 2014) Egy korábbi kutatás alapján megállapították, amennyiben a primer tumort kimutatták, és célzott kezelést lehetett alkalmazni, a betegek 3 éves túlélése 100% volt, összehasonlítva az ismeretlen tumornál alkalmazott elektív terápia utáni 58%-os túléléssel. (Haas 2002) 101

102 A metasztatikus nyirokcsomó elhelyezkedése utalhat a primer tumor helyére. A primer daganat kimutatásában a fizikális vizsgálat, a fül-orr-gégészek által használt eszközös vizsgálatok (fiberoscopos larygoscopia, naso-pharyngoscopia) szükséges alapvizsgálatok, de a rejtett helyzetű daganatok többségét képalkotókkal fedezzük fel. Amennyiben a PET vizsgálatot CT-vel kombinálják, javulnak a kimutatás lehetőségei mind az okkult nyirokcsomó metasztázis mind az ismeretlen primer tumor, valamint távoli áttét megtalálásában is. (Hafidh 2006) Egy metaanalízis 16 kutatást (2004-ben publikált) összegezve azt találta, hogy az FDG-PET/CT 302 IPT betegnél nyaki nyirokcsomó metasztázissal, 74 primer tumort (24,5%) talált. A vizsgálatok átlagos szenzitivitása 88,3%, specificitása 74,9% és pontossága 78,8 % volt. (Rusthoven 2004) Mindezeken túl az FDG-PET/CT alacsonyabb specificitású mint szenzitivitású és hasznosabb a távoli metasztázis és szinkron tumor kimutatására, mint nyirokcsomó áttétek felmérésére. (Grégorie 2010, Rankin 2006, King 2007) Betegek, alkalmazott vizsgálati módszerek Retrospektív analízist végeztünk, jó felbontást nyújtó anatómiai képalkotás mellett funkcionális és metabolikus információval is szolgáló új képalkotói módszereket használtunk. Összehasonlítottuk az fluoro-2-deoxy-d-glucose (FDG)-PET/CT és a 3T MP-MRI hatékonyságát bizonyított nyaki nyirokcsomó metasztázis mellett, fej-nyaki régió ismeretlen primer tumoránál. Retrospektíve 37 beteget analizáltunk (25 férfi, 12 nő, átlag életkor 61 év), akiknél június 1. és december 31.-e között, igazolt nyaki nyirokcsomó áttét mellett a primer tumor klinikai vizsgálatokkal ismeretlen volt. A betegek 3T MP-MRI vizsgálaton, valamint teljes test FDG-PET/CT vizsgálaton estek át és a két módszer közvetlenül a kezelés előtt, 4 héten belül történt meg. Mindegyik beteg először fizikális vizsgálaton esett át, melyet fül-orr-gégész specialisták végeztek. Minden olyan IPT beteget kizártunk, akik korábban radioterápiában, kemoterápiában, vagy sebészi beavatkozásban részesültek a fej-nyak régióban. A vizsgálatokat két radiológus és két izotópos szakorvos értékelte, számukra a klinikai vizsgálatok eredményei ismertek voltak. Az értékelők mind a 37 betegnél analizálták a nyirokrégiókat és az összes lehetséges primer tumor helyet. Értékeléskor azokat az eseteket tartottuk valódi tumor pozitív képalkotói eredménynek, melyeknél a második klinikai vizsgálat panendoszkopiával és biopsziával kimutatta a primer tumor meglétét. Az MP-MRI vizsgálatok 3T wide-bore MR berendezésen (GE Discovery 750 W, Millwaukee, WI), magas felbontást nyújtó felületi tekercs alkalmazásával készültek. Az MR technikánkat úgy alakítottuk ki, hogy a legjobb térbeli felbontás érdekében megfelelő jel-zaj viszonyt érjünk el és a mérések ideje a minőség romlása nélkül a legrövidebb legyen, hogy elkerüljük a mozgási műtermékeket. T1-súlyozott és STIR axiális, valamint koronális rétegek után T2-súlyozott turbo-spin-echo axiális és szagittális szekvenciák történtek, majd diffúzió súlyozott (DW) axiális síkú echo-planaris méréseket készítettünk. A natív szekvenciák általános paraméterei a következők voltak: mérési mező (Field of view: FOV) mm, szelet vastagság 3-4 mm, szelet közti távolság 0-1 mm, matrix méret 256x320. Intravénás gadolinium (Gd) alapú kontrasztanyag alkalmazása után T1-súlyozott fast-spoiled gradiens echo szekvenciákat 102

103 készítettünk zsírelnyomással (CE-T1-FS) mindhárom fősíkban. A kontrasztanyagos méréseket mindhárom fősíkban elvégeztük, paraméterei: FOV 240x240 mm, matrix 320x320, szeletvastagság 1,25 mm, melyből 3 mm vastagságú rétegeket is rekonstruáltunk. A Gd tartalmú kontrasztanyag (Gadobenatedimeglunine, Multihance, Bracco, Italy) dózisa 0,1 mmol/testsúlykg volt, intravénás injektálása a mérés által vezérelt injektorral 2 ml/sec sebességgel történt. A DW mérések a rutin vizsgálat részét képezték. 2D spin-echo DW echo-planar szekvencia (TR 6130/TE minimum, ms, inverziós idő 200 ms) használatával, a szelet vastagság 3,6 mm, a szeletek közötti távolság 0,6 mm, FOV 300x300 mm 2 / 260x260 mm 2 / 240x240 mm 2, matrix 112x80, az aquisitio 2 / 7 / 14 a b értéktől függően és a vizsgálat ideje kb. 3 perc. A MP-MRI vizsgálat időtartama: átlagban 30 perc volt. A diffúzió gátlás mértékét Apparent Diffusion Coefficient (ADC) számítással kvantitatív módon is értékeltük. Annak érdekében, hogy az ADC kalkulációra gyakorolt perfúziós hatást redukáljuk, első mérésként 0 helyett magasabb b -értéket (50) alkalmaztunk (többi b érték: 500 és 1000 s/mm 2 ). A mérési mintavétel helyét (region of interest: ROI) a tumorra gyanús lágyrészre helyeztük, arra az elváltozásra, amelyik magas jelintenzitást mutatott mind az alacsony, mind a magas b - értékű képeken és alacsony jelintenzitást az ADC térképen. Az FDG-PET/CT vizsgálatok legalább 6 óra éhezés után készültek, standard teljes test protokoll szerint, Biograph 6HD típusú kamerával (Siemens, Knoxwille, TN). Az injektált 18 F-FDG radioaktivitása 3,7-5,5 MBq/kg volt. Az FDG injekció beadásának ideje és a PET adatok gyűjtése között perc telt el. Mindegyik esetben a betegeknél a vér cukorszintet teszteltük az FDG beadása előtt. Azoknál a betegeknél, akiknél a cukorszint magasabb volt, mint 7 mmol/liter (126mg/dl), a vizsgálatot elhalasztottuk. A PET/CT adatgyűjtést a koponya bázisától a csípő fölső harmadáig végeztük. Kontrasztanyag nélküli alacsony dózisú (110/70 kw/mas) natív CT történt minden betegnél. Eredmények 37 beteg vizsgálatát dolgoztuk fel, 25 (68 %) férfi és 12 (32%) nő, akiknél mind a PET/CT mind a 3T MP-MRI egy hónapon belül a terápia megkezdése előtt elkészült. Az átlag életkor 61 év (37-87év). Mindegyik betegnél FNAB-val igazolták a nyirokcsomók metasztatikus eredetét a PET/CT és az MRI előtt. A metasztatikus nyirokcsomók citológiai leletei: planocellularis carcinoma (n=24), alacsonyan differenciált carcinoma (n=9), közepesen differenciált carcinoma (n=2), anaplasticus carcinoma (n=1), adenocarcinoma (n=1). A 11. táblázat mutatja a primer tumorok helyeit. A primer tumor lehetséges helyét PET/CT-vel 20 betegnél, MP-MRI-vel 18 betegnél valószínűsítettük. Ezen betegek közül 14 PET/CT és 13 MRI vizsgálat eredményét bizonyította a hisztológiai vizsgálat is (66, 67. ábrák). A megtalált primer tumorok stádiuma csak 1 esetben volt T3, amikor a klinikailag ismeretlen daganat a mesopharynx magasságában submucosusan helyezkedett el. T2 tumor stádiumot is 1 betegnél találtunk, ahol a primer tumor a tonsilla palatinában helyezkedett el. Az összes többi (15) esetben a tumor stádiuma T1 volt. 103

104 11. táblázat Képalkotókkal vizsgált, hisztológiával igazolt, első klinikai vizsgálattal ismeretlen primer tumorok helyei, nyaki nyirokcsomó metasztázis mellett Tumor helyek MPMRI PET-CT Hisztológia T+ true positive, F- false negative, F+ false positive T+ F- F+ T+ F- F+ Nasopharynx Tonsilla palatina Nyelvgyök Hypopharynx Supraglotticus larynx Parotis Pajzsmirigy 1 SUMMARY ábra Kétoldali nyirokcsomó metasztázis eredetére, a klinikailag ismeretlen primer tumorra, mind az MP-MRI, mind az FDG-PET/CT utal A: Axialis kontrasztos T1-súlyozott zsír elnyomással készült (CE-T1-FS) képen a nasopharynx bal oldalán apró halmozó lézió látható (nyíl). B: a koronalis T1-súlyozott rétegen kétoldali nyirokcsomó érintettség ábrázolódik. C és D: Kétoldali diffúzió gátlásra utaló magas jelintenzitás látható az axiális síkú DW rétegeken (b-érték: 1,000 s/mm 2 ). E: Sagittalis PET/CT kép, fokozott FDG felvétel az occult tumornak és a metasztatikus nyirokcsomónak megfelelően (nyilak). F: axial FDG-PET réteg. Hisztológia: T1N2M0 stádiumú nasopharyngealis carcinoma. 104

105 66. ábra DW-MRI-vel kimutatott apró primér tumor A konvencionális mérések (A: STIR, B: CE-T1-FS) nem találták meg a primer tumort. A diffúzió súlyozott rétegeken (C, D) (b-érték: 1,000 s/mm 2 ) a primer tumor helyére a magas jelintenzitás, az ADC képen (E) a jelintenzitás csökkenés utal. ADC érték: primer tumorban x 10-3 mm 2 /s, a metasztatikus nyirokcsomóban0.771 x 10-3 mm 2 /s. Hisztológia :mesopharynx laphám carcinoma, T1N2bM0 A szövettanilag bizonyított tumorok a magas b -értékkel készült DW képeken típusosan magas jelintenzitást mutattak, csökkent jelintenzitást az ADC (67. ábra) és magas jelintenzitást az e-adc képen (68. ábra). A primér tumor kimutatásának aránya a konvencionális natív szekvenciákkal 24,32%, a natív+dw mérésekkel 32,43%, a natív + kontraszt halmozó MRI-vel szintén 32,43%, MP- MRI-vel 35,14% és PET/CT-vel 37,84%. A komplex diagnosztikus értékeléssel 17 betegnél (45,95%) lehetett hisztológiailag a tumort igazolni. A statisztikai értékeket a 12. táblázat tartalmazza. Az átlag ADC érték 0,862x10-3 mm 2 /sec. volt a primer tumorokban. Az ADC értékeket a 13. táblázat mutatja. Egy szövettanilag gyulladásosnak igazolt esetben az MR mérések a nyelvgyök régióban tumorra fals pozitív eredményre jutottak, kivéve a DW méréseket, melynek ADC értéke 2,100x10-3 mm 2 /sec, nem a tumor tartományban volt. (69. ábra) Egy másik esetben a nyelvgyökről alkotott vélemény mindegyik MR szekvenciával fals pozitivitást eredményezett. Három betegnél mindkét képalkotó módszer fals negatív véleményt adott, amit a tonsillectomia utáni szövettani vizsgálat igazolt (tonsilla palatinában 1 in situ, 2 T1 stádiumú carcinoma). Másik 3 betegnél a tonsilla palatina DW információja fals pozitív volt, magas jelintenzitású a magas b értékű képeken, alacsony jelintenzitású az ADC rétegeken (értékek: 0.689, 0.882, x10-3 mm 2 /s) (70. ábra). 105

106 67. ábra Jobb oldali nyirokcsomó metasztázis, primér tumor MP-MRI-vel és PET/CT-vel kimutatott jobb oldali recessus piriformis tumor A: axiális síkú STIR, B: axiális síkú CE-T1--FS rétegek, a jobb recessus piriformis bemenetében kis méretű lágyrész megvastagodást mutatnak azonos oldali nyirokcsomó metasztázissal. Bennük diffúzió gátlás látható (bérték: 1,000 s/mm 2 ), a DW rétegen magas jelintenzitás, az ADC képen (E) jelintenzitás csökkenés, az e-adc (F) rétegen jelintenzitás növekedés ábrázolódik. A számított ADC érték a primer tumorban x 10-3 mm 2 /s és a nyirokcsomóban x 10-3 mm 2 /s. Az axialis PET/CT képen (G) és az FDG-PET rétegen (H), mind a primer tumor, mind a metasztatikus nyirokcsomó fokozott FDG felvételt mutat (nyilak), Hisztológia: laphám carcinoma, T1N3M0 stádium 106

107 12. táblázat 3T-MPMRI és az FDG-PET-CT statisztikai értékelése ismeretlen primer tumor kimutatására, nyaki nyirokcsomó metasztázis mellett Kimutatás % T+/37 T+ F- Sv% T- F+ Sp% ACC% MRI natív: T1, T2, STIR MRI natív szekvenciák + DWI MRI natív +CE-T1FS MPMRI PET-CT Összesen T+ true positive, F- false negative, T- true negative, F+ false positive 3 betegnél a susceptibilitási műtermékek miatt a DW képek információ tartalma csökkent volt 13. táblázat. Szövettannal igazolt fej-nyaki primer tumorok ADC értékei Lokalizáció ADC 10-3 mm 2 /s 1. nasopharynx palatine tonsil palatine tonsil palatine tonsil base of tongue base of tongue base of tongue hypopharynx hypopharynx hypopharynx supraglottic larynx parotis Átlag

108 68. ábra A nyelvgyök bal felében a hagyományos sequentiákkal tumor gyanús terület a DW-MRI és az ADC érték alapján gyulladásra utalt A konvencionális MR sequenciák (A: T1-W, B: T2-W, C: CE-T1-FS) alapján a nyelvgyök bal felében lehetett feltételezni a primer tumor helyét. Az axiális síkú DW rétegen (D kép, b-érték: 1,000 s/mm 2 ) ugyan magas jelintenzitás látható, de az ADC kép (E) magas ADC értéke (2.100 x 10-3 mm 2 /s) tumorra nem volt jellemző, gyulladást véleményeztem. A nyirokcsomó metasztázis ADC értéke: x 10-3 mm 2 /s. Hisztológia: gyulladás 69. ábra Az MP-MRI alapján jobb tonsilla palatinában tumort tételeztünk fel, fals pozitívnak bizonyult. FDG-PET/CT eredménye valódi negatív A jobb tonsilla palatina jelmenete mind a konvencionális (A, B), mind a diffúzió súlyozott rétegeken (C, b-value: 1,000 s/mm 2 ) tumorra utalt. Az ADC képen (D) a tonsilla alacsony jelintenzitása, az e-adc rétegen (E) magas jelintenzitása diffúzió gátlás jele és a számított ADC érték alacsony volt: x 10-3 mm 2 /s, tumorra jellemzően. Az axialis PET/CT képen (F) nem látható kóros FDG felvétel. A Daganatos betegség stádiuma: TXN3M0 108

109 Egy betegnél, az okkult tumort mindkét módszer alapján a parotisban írtuk le, de az metasztatikus intraparotideális nyirokcsomónak bizonyult. A 7 tonsilla palatina carcinomából 4 esetben, az MP-MRI minden mérése fals negativ eredményt adott. A 4 közül 3 betegnél a mozgási műtermékek nem tették lehetővé a DW képek értékelését. A 11. táblázat mutatja a megtalált primer tumorok helyét, a fals pozitív és fals negatív eseteket. Vizsgáltuk a képalkotók nyirokcsomó stádium meghatározó pontosságát is, mindkét modalitás kimutatta a metasztatikus nyirokcsomókat. A felső és a középső nyaki régió volt a leggyakrabban érintett régió. A 7. TNM szerinti osztályozás alapján a nyirokcsomó stádiumot klinikai vizsgálattal 12 esetben (57,14 %) határoztuk meg korrekten és 19 betegnél mindkét képalkotói módszerrel (90,48 %). Egy betegnél az N1 stádium miatt szelektív nyaki dissectio (SND) történt, az alacsony N stádium miatt nem részesült egyéb kezelésben, azóta is a beteget folyamatosan követjük, tumor mentesnek látszik. Huszonegy betegnél nyaki dissectio (ND), 18 radikális ND (RND) és 3 szelektív ND (SND) történt a következő hisztológiai eredményekkel: N1 3 betegnél, N2A 5 betegnél, N2B 8 esetben és N3 5 betegnél. Harminchat beteg részesült radioterápiában (66-70 Gy) 17 beteg kemoterápiával kombinálva. (14. táblázat). 14. táblázat Az alkalmazott terápiák klinikailag ismeretlen primer tumornál, nyirokcsomó metasztázis mellett Tumor helyek RND +ChR RND +R SND +R SND ChR R Sum +Primer T resectio Végleges IPT Nasopharynx Tonsilla palatina Nyelvgyök Hypopharynx Larynx 1 1 Parotis 1 1 Összesen tonsillectomia 1 parotidectomia IPT: ismeretlen primer tumor, RND: radical neck dissection, ChR: chemoradiation, R: radiatio, SND: selective neck dissectio 1 tonsillectomia 4 tonsillectomia A megtalált primer tumoroknál 3D-conformális, IMRT-t alkalmaztak a jobb technikai feltételek, a cél térfogat hatékonyabb, pontosabb besugárzása és a környező ép szövetek megkímélése miatt. A betegek státusát 3 havonta klinikai vizsgálattal, 6 havonta MRI- és évente PET/CT vizsgálattal követjük. Az elmúlt két és fél évben az alkalmazott radikális terápia után nem jelent meg primer tumor és a 37 betegből csak 3 halt meg, 2 a daganat szóródása, 1 myocardiális ok miatt. 109

110 Megbeszélés A primer tumor megtalálása pozitív prognosztikai faktor. (Nakamura 2007) Mint más rákbetegségben is a betegség kilátása nagyban függ a tumor stádiumától, az alkalmazott terápiától. A lágyrész elváltozás karakterizálása, a tumor kiterjedésének pontos meghatározása mind a sebészi, mind a radioterápiás tervezésnek alapja. (Hafidh 2006, Intensity Modulated Radiation Therapy Collaborative Working Group 2001, Nuyts 2007) A metasztatikus nyirokcsomó elhelyezkedése utalhat a primer tumor helyére. Ha a nyirokcsomó a felső, vagy a középső nyaki nyirokrégióban helyezkedik el, a primer tumor nagy valószínűséggel a fej-nyaki régióban lehet. Amennyiben alsóbb nyaki nyirok régiók érintettek, a primer tumor gyakran a clavicula alatt helyezkedik el. Azoknál a betegeknél, akiknél a szövettani vizsgálat laphám rákot igazolt, a primer tumor helye gyakran a tonsilla palatina, vagy azok a helyek, melyek nehezen vizsgálhatók, így a sinus piriformis, vagy a nasopharynx. (Mendenhall 1998) Lapelyre és munkatársai 1969 és 1972 között 87 beteget értékeltek nyaki nyirokcsomó metasztázissal IPT mellett és a nyirokcsomóval azonos oldali tonsilla palatina eltávolítását végezték el, 26 %-ban találtak tonsillaris carcinomát. (Lapeyre 1997) A mi betegcsoportunkban hisztológiailag bizonyított tonsilla palatina carcinoma 7 esetben fordult elő (18.92%). A távoli metasztázis fej-nyak daganatoknál a tüdőben és a csontban jelentkezik, a máj és az agy metasztázisa ritka. Távoli metasztázis rizikója jobban függ az N stádiumtól, mint a T státusztól. (Licitra 2009, Gődény 2014, 2014 Cancer Imag., Magyar Onk.) A mi vizsgálati csoportunkban két okkult távoli metasztázist találtunk a PET/CT vizsgálatkor, egy tüdő és egy csont (multiplex manifesztációt a gerincben) áttétet és egy második primer tumort a hasban (NHL). Az IPT betegek diagnosztikus ellátása ellentmondásos és diagnosztikus algoritmust még nem alakítottak ki. A klinikai vizsgálatok közül a panendoscopia jelenti az alapmódszert, bár a legtöbb IPT-t képalkotói vizsgálatokkal fedezik fel. A képalkotói módszerek értékelése nagyban függ a radiológus tudásától, gyakorlatától, kompetenciájától. Az MRI-t jobb módszernek tartják a CT-nél és több primer tumort fedez fel a fej-nyak régióban, mint a CT. A panendoscopia alkalmával készült mintavétel egyrészt a képalkotó által jelzett, a primer tumorra suspect területről történik, vagy az okkult tumor leggyakoribb helyeiről. Ha a metasztatikus nyirokcsomó a felső, vagy a középső nyaki nyirokcsomó szintben helyezkedik el és a nem invazív diagnosztikus módszerek primer tumor helyére nem utalnak, a tonsillectomia diagnosztikus és egyben terápiás megoldás lehet főleg laphámrák eseteiben. (Hermanns 2012) A mi betegcsoportunkban negatív noninvazív diagnosztikus módszerek után 3 esetben igazolódott rák tonsillectomia után. Az irodalomban számos publikáció foglalkozik az MRI és az FDG-PET/CT hatékonyságával nyaki nyirokcsomó metasztázis mellett IPT kimutatásával. (Rusthoven 2004) A malignus tumorsejtek megnövekedett glycolysise FDG-PET/CT-vel kimutatható és az FDG-PET/CT alkalmazása az IPT betegek egyharmadánál változtatott a beteg klinikai ellátásában. (Seve 2007) 110

111 Vizsgálataink elemzésével azt találtuk, hogy a fej-nyaki IPT kimutathatósága hasonló a 3T MP-MRI (35,14%) és az FDG-PET/CT (37,83 %) alkalmazásakor. A PET/CT magasabb szenzitivitású (Sv 82,35 %), de alacsonyabb specificitású (Sp 70,00 %) a klinikailag IPT kimutatásában, összehasonlítva a 3T MP-MRI-vel (SV 76,47 %, SP %). Egy Közelmúltban megjelent publikációban alátámasztották, hogy a DW-MRI analízis hasznos módszer a malignus és a benignus léziók elkülönítésére fej-nyak régióban is. (Barbero 2013) A DW-MRI biomarker, mely a diffúzió gátlás mértékét kvalitative elemezhető képi információval jeleníti meg és kvantitatíve mérhető egységben (10-3 mm 2 /sec) fejezi ki. A klinikai gyakorlatban azonban nincs olyan közös ADC érték, mely egyértelműen, minden esetben elkülönítené a benignus és a malignus értéket. (Maeda 2008, Vandecaveye 2010) A fej-nyak tumoroknál a DW-MRI szerepével foglalkozó első jelentős publikáció 2001-ben jelent meg, Wang és munkatársai tollából. A benignus és a malignus szövet elkülönítésére 1,22X10-3 mm 2 /sec ADC határértéket adtak meg, és ezzel az értékkel az elváltozás malignitását 86 %-os pontossággal, 84 %-os szenzitivitással és specificitással adták meg. (Wang 2001) Srinivasan és mtsi vizsgálatai azt bizonyítják, hogy a DW-MRI a 3T MR gépeken is sikeresen alkalmazható. A fej-nyak régióban laphámrák karakterizálására 1.101x10-3 mm 2 /s átlag ADC értéket adtak meg. (Srinivasan 2008 AJNR, 2008 Acta Radiol) Számos esetben vizsgálták a mágneses térerő hatását az ADC értékre és megállapították, hogy nincs szignifikáns különbség a fej-nyak tumorok ADC értékei között a 1,5T, illetve 3T alkalmazásakor (Kim 2009, Fushimi 2007), tehát megállapítható, hogy az ADC érték nagy valószínűséggel független a mágneses térerő nagyságától (Koh 2007). A mi betegcsoportunkban az átlag ADC érték a szövettanilag bizonyított primer tumornál 0,862x10-3 mm 2 /sec volt. A gyulladásos szövet magas víztartalma jelintenzitás növekedést eredményez, mind az alacsony, mind a magas b -értéknél. Hasonló a jelmenet a tumor szövetben a víz jelének inkomplett szuppressziója miatt, mivel a folyadék T2-súlyozott magas jelintenzitása átviláglik, ezt a jelenséget T2 shine through fenoménnak hívjuk. Ugyanakkor a gyulladásnál megemelkedett ADC érték lehetővé teszi, hogy a tumort és a gyulladásos elváltozást egymástól elkülönítsük. A saját esetünket szemlélteti a 69. ábra, melyben a konvencionális MRI mérések tumorra utaltak és a kvantitatív értékelés ADC értéke (2,1x10-3 mm 2 /sec) alapján a diagnózist helyesen gyulladásnak véleményeztük. A tonsilla palatina laphámrák ritkán nekrotikus és a konvencionális MRI mérések alapján típusosan homogén szerkezetet mutat, hasonlóan a normál lymphoid szövethez. (Bhatia 2010) Kutatásunk szerint a tonsilla palatina volt a leginkább kérdéses régió és gyakori csapda az IPT értékelésekor a tonsillán belüli carcinoma, illetve a normális tonsilla palatina elkülönítésére. Értékelésünkben 4 fals negatív és 3 fals pozitív és csak 3 valódi pozitív tonsilla rákot véleményeztünk. A nem tumoros tonsilla palatinában gyakori a gátolt diffúzió. 111

112 Megállapítások Az MP-MRI a kiváló anatómiai térkép mellett funkcionális és molekuláris információt is nyújt a DW-MRI alkalmazásával. DW-MRI képes arra, hogy a szövetek eltérő diffúziós viszonyait értékelje, ezzel segítsen a szövet karakterizálásában, a tumor-, nem-tumoros szövetet elkülönítésében. IPT kimutatására nyaki nyirokcsomó metasztázis mellett, a 3T MP-MRI csaknem azonos diagnosztikus értékű, mint a PET/CT. Az MP-MRI sugárterhelés nélküli alternatív vizsgálata a PET/CT-nek és primer tumor keresésekor rutinszerűen első vizsgálatként alkalmazható. Amennyiben az MP-MRI nem utal primer tumorra, következő lépésként, panendoscopia előtt, mérlegelendő az FDG-PET/CT. Előrehaladott N stádiumban, supraclaviculáris nyirokcsomó metasztázisnál, vagy ha a távoli metasztázis, illetve a második primer tumor rizikója nagy, javasolt, hogy az FDG-PET/CT legyen az első képalkotói vizsgálat. JAVASOLT CT ÉS MRI IRÁNYELVEK FEJ-NYAKI DAGANATOKNÁL Multidetektoros CT (MDCT 16 detektor soros) Garat, szájüregi és gége malignus daganatok és nyirokrégiói (kivéve a klinikai vizsgálattal T1 glotticus daganatokat) Vizsgálandó régió: koponya bázistól trachea bifurkációig Vizsgálandó sík: mindhárom fő sík Szelet rekonstrukció: 3 mm Intravénás (IV) Kontrasztanyag 350 mg Jód/ml, 1.5ml/tskg, flow: 2-3ml/sec, Késleltetés: 60 sec Kép megjelenítés: lágyrész algoritmus Orr-, melléküreg daganatok és nyirokrégiói Vizsgálandó régió: Natívan: melléküregek szintjében, Kontrasztanyaggal: homloküreg proximális végétől nyak disztális részéig Vizsgálandó síkok: mindhárom fő síkban Szelet rekonstrukció: koponya bázis, arckoponya: 2 mm nyaki nyirok régiók: 3 mm IV. Kontrasztanyag 350 mg Jód/ml, 1.5ml/tskg, flow:2-3ml/sec, késleltetés: 60 sec Képi megjelenítés: koponya bázis, arckoponyánál, csont és lágyrész algoritmus, nyaki nyirok régióknál, nyálmirigyeknél lágyrész algoritmus 112

113 A volumetrikus adatgyűjtést kiegészítő postprocessing: Orrgarat daganatnál Vizsgálandó régió: koponya bázistól szájgaratig Vizsgálandó síkok: mindhárom fő síkban Szelet rekonstrukció: 2 mm Képi megjelenítés: csont algoritmus, intracraniális terjedés gyanújakor lágyrész algoritmus is Szájüreg, szájgarat daganatainál Vizsgálandó régió: mandibula Vizsgálandó síkok: mindhárom fő síkban Szelet rekonstrukció: 2 mm Képi megjelenítés: csont algoritmus Gége daganatainál Vizsgálandó régió: gége Vizsgálandó síkok: mindhárom fő síkban Szelet rekonstrukció: 2 mm Képi megjelenítés: porc és lágyrész algoritmus Nagy nyálmirigyek malignus daganatai és nyirokrégiói Vizsgálandó régió: koponyabázistól trachea bifurkációig Vizsgálandó síkok: mindhárom fő síkban Szelet rekonstrukció: koponya bázis, nagy nyálmirigyek: 2 mm, nyirok régiók: 3mm IV. Kontrasztanyag 350 mg Jód/ml, 1.5ml/tskg, flow:2-3ml/sec, késleltetés: 60 sec Képi megjelenítés: lágyrész algoritmus, Koponyabázis, mandibula destrukciójakor csont algoritmus is Bármely kiindulású, előrehaladott daganatnál, amennyiben a tumorterjedés meghatározása a pontosabb értékelést igényli, kiegészítő vékony szeletes rekonstrukciók is javasoltak Amennyiben a CT vizsgálat MRI után készül, mely a lágyrész információt már szolgáltatta, elégséges a natív CT vizsgálat, mivel a meszesedés, csont kortikális megítélésére nincs szükség kontrasztanyagra. MRI ( 1.5T) Garat-, szájüreg- és gége malignus daganatok és nyirokrégiói (kivéve a klinikai vizsgálattal T1 glotticus daganatokat) NATIV szekvenciák Koponyabázistól nyak disztális végéig (primer tumor + nyaki nyirokrégiók) Axiális síkú T1-súlyozott (T1-w) és STIR (szeletvastagság: 4mm, szelet közti távolság: 0.8mm, FOV: 200) Koronális síkú T1-w (szeletvastagság: 4mm, szelet közti távolság: 0.8mm, FOV: 280) Szagittális síkú T2-súlyozott (T2-w, szeletvastagság: 3mm, szelet közti távolság: 0.6mm, FOV: 280) Axiális síkú DW-szekvencia, b 0, 500, 1000 s/mm 2, (szeletvastagság: 5mm, szelet közti távolság: 1mm, FOV: 200) Primer tumor területére Axiális síkú high resolution (HR) T2-w (szeletvastagság: 3mm, szelet közti távolság:0.6mm, FOV: 200) 113

114 Supraclaviculáris régióra, felső mediasztinumra: Axiális síkú T1-w (szeletvastagság: 4mm, szelet közti távolság: 0.8mm, FOV: 280) Koronális síkú T1-w (szeletvastagság: 4mm, szelet közti távolság: 0.8mm, FOV: 280) IV, KONTRASZTANYAG ( ml/tskg, bolusban, injektorral) Nyaki MRA, majd Koponyabázistól nyak disztális végéig (primer tumor + nyaki nyirokrégiók) Mindhárom fősíkban, T1-w zsír elnyomott (FS szeletvastagság: 3mm, szelet közti távolság: 0mm, FOV: axiálisan: 200, koronálisan, szagittálisan: 240) szekvencia Orr-, melléküreg daganatok és nyirokrégiói NATIV szekvenciák Koponyabázistól nyak disztális végéig (primer tumor + nyaki nyirokrégiók) Axiális síkú T1-w és STIR (szeletvastagság: 4mm, szelet közti távolság: 0.8mm, FOV: 200) Arckoponya régióra Koronális, axiális és szagittális síkú HR T2-w (szeletvastagság: 3mm, szelet közti távolság: 0.6mm, FOV: 200) Koronális síkú HR T1-w (szeletvastagság: 3mm, szelet közti távolság: 0.6mm, FOV: 200) Axiális síkú DW-szekvencia, b 0, 500, 1000, (szeletvastagság: 5mm, szelet közti távolság:1mm, FOV: 200) IV, KONTRASZTANYAG ( ml/tskg, bolusban, injektorral) Nyaki MRA, majd Arckoponya régióra Mindhárom fősíkban, T1-súlyozott FS (szeletvastagság: 3mm, szelet közti távolság: 0mm, FOV: axiálisan: 200, koronálisan, szagittálisan: 220) Nagy nyálmirigyek malignus daganatai és nyirokrégiói NATIV szekvenciák Koponyabázistól nyak disztális végéig (nagy nyálmirigyek + nyaki nyirokrégiók) Axiális síkú T1-súlyozott és STIR (szeletvastagság: 4mm, szelet közti távolság: 1mm, FOV: 200) Koponyabázisra + nagy nyálmirigyekre fókuszálva Koronális síkú HR T1-, T2-w (szeletvastagság: 3mm, szelet közti távolság: 0.6mm, FOV: 200) Szagittális síkú T2-w (szeletvastagság: 3mm, szelet közti távolság: 0.6mm, FOV: 200) Axiális síkú DW-szekvencia, b 50, 500, 1000, (szeletvastagság: 5mm, szelet közti távolság: 1mm, FOV: 200) Supraclaviculáris régió, felső mediasztinum: Axiális síkú T1-w (szeletvastagság: 4mm, szelet közti távolság: 0.8mm, FOV: 280) Koronális síkú T1-w (szeletvastagság: 4mm, szelet közti távolság: 0.8mm, FOV: 280) IV, KONTRASZTANYAG ( ml/tskg, bolusban, injektorral) Nyaki MRA, majd Koponyabázisra + nagy nyálmirigyekre fókuszálva Mindhárom fősíkban, T1-w FS (szeletvastagság: 3mm, szelet közti távolság: 0mm, FOV: axiálisan: 200, koronálisan, szagittálisan: 240) Dyn CE-MR: IV Kontrasztanyag beadása injektorral programozva. Mennyisége: 0.1mmol/tskg. Késleltetés: natív rétegek után. Flow: 3ml/sec. Szekvenciák száma: 80. Mérés ideje: kb. 4 perc. 114

115 Javasolt multimodális onco-radio-diagnosztikus algorithmusok fej-nyaki daganatoknál (Gődény 2004, Magy. Onk.) 15. táblázat Ajak és szájüregi daganatok (A diagnózis megtekintéssel, klinikai vizsgálattal történik) Vizsgálatok DG. staging Arckoponya+nyakM R Arckoponya+nyaki CT Nyaki UH- szsz. vezérelt aspiratio Mellkas rtg. /szsz.ct X és/vagy Terápiás válasz X és/vagy Státusz - rögzítés X és/vagy követés X és/vagy restaging X X X X X X X X Hasi UH/szsz. CT ¹ X X Mandibula panoráma rtg. felvétel ² X X Szsz. PET/CT ³ X X X ¹ Hasi UH / szsz. CT : stádium III, IV-nél, pozitív májfunkciós tesztnél. ² Mandibula panoráma rtg. felvétel: mandibulába való tumor terjedés vagy postirradiatios csontelváltozás gyanújakor. ³ PET/CT : abban az esetben, ha az MR/CT eredménye a daganat stádiumát illetően bizonytalan és ha a hagyományos eljárásokkal nem igazolható reziduális vagy recidív daganat jelenléte. Követéskor Mellkas rtg., szsz CT: az első két évben 6 havonta, majd évente. Arckoponya, nyaki MR (lehetőség szerint, elsődlegesen) és/vagy CT: a klinikai és UH vizsgálatokkal nehezen megítélhető esetekben, terápia hatásának objektivizálására, progresszió klinikai gyanújakor. + Csontmetasztázis klinikai gyanújakor izotóp vizsgálat, annak pozitivitása esetén a csontscannel korreláló röntgen felvétel szükséges. Kérdéses esetben vagy kiegészítendő céllal, illetve a korábbi vizsgálatok negativitásakor a fájdalmas helyről: MR/CT végzendő. Recidíva kimutatásakor a stádium újabb meghatározása (restaging) az utolsó, tumorra pozitív follow up vizsgálat alapján történik, ill. azt kell a klinikai kép szerint kiegészíteni. 115

116 16. táblázat Garat malignus daganatai Vizsgálatok DG. staging Arckoponya+ nyaki MR Arckoponya+ nyaki CT X és/vagy Terápiás válasz X és/vagy Státusz rögzítés X és/vagy követés X és/vagy restaging X X X X Nyelési rtg. ¹ X X X NyakiUH-szsz. vezérelt aspiratio Mellkas rtg. /szsz.ct Hasi UH / szsz. CT² X X X X X X Szsz. PET/CT ³ X X X ¹ Nyelési rtg.: funkció zavar esetén ² Hasi UH / szsz. CT : stádium III, IV-nél, pozitív májfunkciós tesztnél. ³ PET/CT: abban az esetben, ha az MR/CT eredménye a daganat stádiumát illetően bizonytalan és ha a hagyományos eljárásokkal nem igazolható reziduális vagy recidiv daganat jelenléte. Követéskor Mellkas röntgen, szsz CT: az első két évben 6 havonta, majd évente. Nyaki MR (lehetőség szerint, elsődlegesen) és/vagy CT: a klinikai és UH vizsgálatokkal nehezen megítélhető esetekben, terápia hatásának objektivizálására, progresszió klinikai gyanújakor. Nyaki UH-szsz. vezérelt aspiratio: fizikális és tükörvizsgálatokkal párhuzamosan + Csontmetasztázis klinikai gyanújakor izotóp vizsgálat, annak pozitivitása esetén a csontscannel korreláló röntgen felvétel szükséges. Kérdéses esetben vagy kiegészítendő céllal, illetve a korábbi vizsgálatok negativitásakor a fájdalmas helyről: MR/CT végzendő. Recidíva kimutatásakor a stádium újabb meghatározása (restaging) az utolsó, tumorra pozitív follow up vizsgálat alapján történik, ill. azt kell a klinikai kép szerint kiegészíteni 116

117 17. táblázat Gége malignus daganatai (Vezető klinikai eszközös vizsgálat: laryngoscopia) Vizsgálatok DG. Staging Terápiás válasz Státusz rögzítés követés restaging Nyelési vizsgálat ¹ X X X Gége+nyaki MR X és/vagy X és/vagy X és/vagy X és/vagy Gége+nyaki CT ² X X X X Nyaki UH- szsz. vezérelt aspiratio Mellkas rtg. /szsz.ct Hasi UH /szsz. CT ³ X X X X X X Szsz. PET/CT 4 X X ¹Nyelési vizsgálat: funkció zavar esetén ² Gége+nyaki MR/CT: stádium T3,4, esetleg T2-nél is. ³ Hasi UH / szsz. CT: stádium III, IV-nél, pozitív májfunkciós tesztnél. 4 PET/CT: abban az esetben, ha az MR/CT eredménye a daganat stádiumát illetően bizonytalan és ha a hagyományos eljárásokkal nem igazolható reziduális vagy recidív daganat jelenléte. Követéskor Mellkas röntgen, szsz CT: az első három évben 6 havonta, majd évente. Gége, nyaki MR (lehetőség szerint, elsődlegesen) és/vagy CT: a klinikai és UH vizsgálatokkal nehezen megítélhető esetekben, terápia hatásának objektivizálására, progresszió klinikai gyanújakor. Fizikális és tükörvizsgálatokkal párhuzamosan A többi vizsgálatot a klinikai tünetek szerint végezzük. + Csontmetasztázis klinikai gyanújakor izotóp vizsgálat, annak pozitivitása esetén a csontscannel korreláló röntgen felvétel szükséges. Kérdéses esetben vagy kiegészítendő céllal, illetve a korábbi vizsgálatok negativitásakor a fájdalmas helyről: MR/CT végzendő. Recidíva kimutatásakor a stádium újabb meghatározása (restaging) az utolsó, tumorra pozitív follow up vizsgálat alapján történik, ill. azt kell a klinikai kép szerint kiegészíteni. 117

118 18. táblázat Orr- és orrmelléküregi malignus tumorok (Vezető klinikai vizsgálat a rhinoscopia) Vizsgálatok DG. Staging Terápiás válasz Státusz rögzítés követés restaging Arckoponya MR X és/vagy X és/vagy X és/vagy X és/vagy Arckoponya CT X X X X Nyaki UH + szsz. vezérelt aspiratio ¹ X X Hasi UH / szsz. CT Mellkas rtg. /szsz.ct X X X X X Szsz. PET/CT ² X X ¹Nyaki UH + szsz. vezérelt aspiratio: nyirokrégió megítélésére, metasztázis klinikai gyanújakor. ² PET/CT: abban az esetben, ha a hagyományos eljárásokkal nem igazolható reziduális vagy recidív daganat vagy daganat szóródás jelenléte. Követéskor Mellkas röntgen, szsz CT: három évig 6 havonta, aztán évente Arckoponya MR/CT: recidív daganat klinikai gyanújakor, ha a klinikai vizsgálatokkal a megítélhetőség nehezített vagy, ha a terápia hatását kell objektivizálni. Hasi UH / szsz. CT: stádium III, IV-nél, pozitív májfunkciós tesztnél + Csontmetasztázis klinikai gyanújakor izotóp vizsgálat, annak pozitivitása esetén a csontscannel korreláló röntgen felvétel szükséges. Kérdéses esetben vagy kiegészítendő céllal, illetve a korábbi vizsgálatok negativitásakor a fájdalmas helyről: MR/CT végzendő. Recidíva kimutatásakor a stádium újabb meghatározása (restaging) az utolsó, tumorra pozitív follow up vizsgálat alapján történik, ill. azt kell a klinikai kép szerint kiegészíteni. 118

119 19. táblázat Nagy nyálmirigy-daganatok Vizsgálatok DG. Staging Nyaki UH-, vezérelt. Aspiratio nyaki MR X X és/vagy Terápiás válasz X és/vagy Státusz rögzítés X és/vagy követés X X és/vagy restaging nyaki CT X X X X Mellkas rtg. /szsz.ct Hasi UH / szsz. CT ¹ X X X X Szsz. PET/CT ² X X ¹ Stádium III, IV-nél, pozitív májfunkciós tesztnél. ² PET/CT: abban az esetben, ha az MR/CT eredménye a daganat stádiumát illetően bizonytalan és ha a hagyományos eljárásokkal nem igazolható reziduális vagy recidív daganat jelenléte, PET mérlegelendő. Követéskor Nyaki UH- félévente, Nyaki MR/CT a klinikai tünetektől és az UH eredménytől függően, követéskor Mellkas röntgen, szsz CT, hasi UH évente. + Csontmetasztázis klinikai gyanújakor izotóp vizsgálat, annak pozitivitása esetén a csontscannel korreláló röntgen felvétel szükséges. Kérdéses esetben vagy kiegészítendő céllal, illetve a korábbi vizsgálatok negativitásakor a fájdalmas helyről: MRI/CT végzendő. Recidíva kimutatásakor a stádium újabb meghatározása (restaging) az utolsó, tumorra pozitív follow up vizsgálat alapján történik, ill. azt kell a klinikai kép szerint kiegészíteni. 119

120 20. táblázat Pajzsmirigyrák (papillaris, follicularis, anaplasticus és medullaris carcinoma) Vizsgálatok DG. Staging Terápiás válasz státuszrögzítés követés restaging Nyaki UH X X X UH-vezérelt aspiració X Szsz. PM scintigráfia szsz.x X B 99mTc-pertechnetat Egésztest X A X A radiojód szcintigráfia A X Szsz.X X Szsz.X X PM+nyaki MRI és/vagy és/vagy és/vagy és/vagy és/vagy PM+nyaki CT X X X Szsz.X X Mellkas rtg. X X Mellkas CT X Szsz.X X Hasi-UH X X HasiUH/CT/MRI B X X Csont scan Szsz.X¹ X B 120 Szsz.X² X B Mellékpajzsmirigy szcintigráfia B X Szsz. X MV szcintigráfia B X Szsz. X Szsz. X Máj-angiographia Szsz. B Szsz. X Szsz. X X Egésztest 131/123 J- MIBG-szintigráfia B³ X X Izotóp-vizsgálat tumoraffin nyomjelző Szsz. X anyagokkal 4 Szsz.PET/CT (FDG, methionin) Szsz.X A Papillaris, follicularis carcinománál ¹Csontfájdalom, ² műtét után, ha a szövettani vizsgálat alapján a tumor vénába betört. B Medullaris carcinománál ³Egésztest 131/123 J-MIBG-szintigráfia, medulláris pajzsmirigy műtéte előtt, ill. a betegkövetés során emelkedő marker-értékeknél, a phaeochromocytoma biztonságos kizárása érdekében. Követéskor 4 Tumor keresésre szolgáló nyomjelző anyagok alkalmazása évente. A tumorban halmozódó, de nem tumorspecifikus anyagok ( 99m Tc-MIBI, 99m Tc-tetrofoszmin, 201 Tl-klorid) alkalmazása, melyek a daganatos gócok lokalizálására alkalmasak, ha a jódot, MIBG-t, szomatosztatin analógot nem halmozó metasztázist keresünk. + Csontmetasztázis klinikai gyanújakor izotóp vizsgálat, annak pozitivitása esetén a csontscannel korreláló röntgen felvétel szükséges. Kérdéses esetben vagy kiegészítendő céllal, illetve a korábbi vizsgálatok negativitásakor a fájdalmas helyről: MRI/CT végzendő.

121 21. táblázat Ismeretlen primer nyaki tumor Vizsgálatok DG. staging AK+nyaki MR ¹ X és/vagy Terápiás válasz státusz rögzítés X és/vagy követés X és/vagy AK+nyaki CT ¹ X X X Nyaki UH+ szsz vezérelt aspiratio ² X Mellkas rtg./szsz.ct ³ X X Hasi UH 4 X PET/CT 5 X X ¹ Arckoponya, nyaki MRI és/vagy CT a diagnózis felállításakor, majd első évben 3 havonta, 2. évtől félévente. ² Nyaki UH, vezérelt aspiratio elvégzésére tapintható vagy egyéb módszerrel kimutatott nyaki lágyrészgócnál. ³ Mellkas röntgen (szsz. CT) vizsgálat a diagnózis felállításakor, majd követéskor az első évben 3 havonta, második évtől félévente, 5-ik évtől évente. 4 Hasi UH: mellkas röntgen vizsgálattal párhuzamosan. 5 PET/CT mérlegelendő: amennyiben az MRI primér tumort nem talált, ha a tumor távoli szóródásának, vagy második primér tumornak nagy a klinikai gyanúja X 121

122 ÖSSZEFOGLALÁS Európában mind a férfiak mind a nők körében Magyarországon a legmagasabb a fej-nyak rák morbiditása és mortalitása. Annak érdekében, hogy a magyar fej-nyaki daganatok halálozási statisztikája javulhasson, az okok ismerete, a primer prevenció és a korai felfedezés mellett alapvetően fontos, hogy a diagnosztika a pontos státust mérje fel. A fej-nyak régió bonyolult anatómiája, a kóros elváltozások régiónként változó formái, azok komplex morfológiai és patológiai kapcsolatai miatt a radio-diagnosztika speciális területe. A tumor terjedésének felmérése nehéz feladat, ezért fontos, hogy megfelelő ismeretekkel rendelkezzünk a képalkotó módszerek korszerű alkalmazásáról. A beteg sorsa nagyban függ a daganat stádiumától, a választandó terápiától. A tumorok pontos feltérképezését a legújabb, 7. TNM rendszer alapján végezzük el. A TNM osztályozás általában négy domináns tényező alapján történik, a tumor mérete, lokális kiterjedése, a nyirokcsomó- és a távoli metasztázis alapján. Az előrehaladott fej-nyaki daganatok kezelésében korszakváltás zajlik, a szerv és a funkció megtartása fontos szemponttá vált. Ezt a szemléletváltást az tette lehetővé, hogy a nem sebészi kezelési formák, a kemoterápia és a sugárterápia kombinációjának alkalmazásával nem romlottak a beteg túlélési esélyei a nagy radikalitású műtétekhez viszonyítva. A daganatsebészet, sugár- és gyógyszeres kezelés új lehetőségei, a komplex tumorterápia fejlődése egyre magasabb követelményt támaszt a radiológiai képalkotó vizsgáló módszerekkel szemben, egyre pontosabb stádium meghatározást igényel, annak érdekében, hogy a legmegfelelőbb terápiát választhassuk ki. Abban az esetben, ha a tumor stádium meghatározása pusztán a klinikai vizsgálatokon alapul, beleértve az endoszkópos vizsgálatot is, a stádiumot gyakran alábecsülik. Egy nyaki terime vizsgálatában a kiváló lágyrész felbontást nyújtó UH lehet első képalkotói módszer, és a vezérelt mintavétel eszköze, de UH-val nem minden régió vizsgálható, és nem kapunk komplex szelet információt. A klinikai vizsgálatot (beleértve az endoszkópiát is) CT- és/vagy MRI-vel kombinálva a tumor lokális (T), regionális (N) és távoli (M) terjedését pontosan lehet meghatározni. A CT és az MRI alkalmas arra, hogy az endoszkópia által fel nem fedezett elváltozást is megtalálja, és a tumor stádium meghatározásának pontosságát 90%-ra emelje. A technika fejlődésével az MRI a fej-nyaki daganatok megítélésére alap módszerré vált. Az ESMO guidlines az arcüreg daganatok, szájüreg, epi-, mesopharynx-, nyálmirigy tumorok megítélésére elsődlegesen MRI-t javasol. Gége-, hypopharynx daganatainál a CT/MRI diagnosztikus értékét hasonlónak ítélik. A magasabb térerejű berendezések használatával (1.5T-3T) a jobb jel-zaj viszony miatt javult a képek felbontása, ezáltal szöveti felbontó képességük is. A funkcionális MRI technikák, a dinamikus- és a diffúzió súlyozott MRI (DCE-MRI, DW- MRI) növelik a szövetek karakterizálhatóságát. Mind a DCE-MRI mind a DW-MRI nagyon 122

123 hasznos módszerek a terápia hatékonyságának vizsgálatában, valamint a post-kemoradioterápiás reziduum és a daganat recidíva elkülönítésében is. Az egésztest FDG-PET/CT-t főleg előrehaladott fej-nyaki daganatoknál a metasztázisok felmérésére és a terápia hatékonyságának vizsgálatára használjuk. A PET/CT kiváló módszer recidív daganat kimutatására, bár a kísérő gyulladások miatt lehet fals pozitív az eredménye. Az eddigi eredmények szerint úgy látszik, hogy primer staging vizsgálatoknál a PET/CT specificitása alacsonyabb, mint a szenzitivitása, és hasznosabb a távoli áttétek és a második primer tumor kimutatásában, mint a nyaki áttétek diagnosztikájában. A fej-nyaki régióban elhelyezkedő ismeretlen primer tumor kimutatására a PET/CT és az MP-MRI pontossága hasonló. A fej-nyaki tumorok értékelése nehéz feladat, a helyzet pontos felméréséhez gyakran multimodális technikát kell alkalmaznunk. Előrehaladott stádiumú daganatoknál azért is szükséges, hogy több képalkotó módszert alkalmazzunk, mert a tumor szóródásának fokozott rizikója mellett a szinkron előforduló második primer tumor incidenciája is magasabb. A radiológus feladata, hogy pontos pato-anatómiai információt és részletes képi analízist nyújtson az onkológiai diagnosztikus és terápiás algoritmus minden fázisában, annak érdekében, hogy a klinikai onkológus vagy sebész a legjobb terápiás módszert választhassa, és pontosan informálhassa a beteget a beavatkozás várható eredményéről, következményekről, a várható szövődményekről. A fej-nyaki daganatos betegek nagy értékű vizsgálatait multidiszciplináris szervezettségben, diagnosztikus és terápiás onkológiai egységben kell végezni, hogy a betegek érdekeit képviselő szakmai szabályok és az egészségügy működését szolgáló szervezési elvek együtt érvényesüljenek. 123

124 4. NŐGYÓGYÁSZATI DAGANATOK A nőgyógyászati daganatoknál hasonlóan a többi daganathoz a tumor stádiuma lényeges prognosztikai faktor és alapvetően meghatározza a terápiát. A méhnyak- és méhtest rák az első tumorok között volt, amelyekre anatómiai kiterjedésük alapján TNM beosztást dolgoztak ki. Ezt követte később a klinikai vizsgálaton alapuló, klinikai stádium meghatározás, a FIGO rendszer (International Federation of Gynecology and Obstetrics), amely szélesen elterjedt a nőgyógyászok között és lokális tumor terjedés tekintetében megegyezik a TNM rendszerrel. A legújabb 7. UICC és 7. AJCC klasszifikációban a többi daganathoz hasonlóan nőgyógyászati daganatoknál is a terápia hatására megváltozott túlélési adatok alapján módosult a stádium besorolás. (AJCC 2010) A nőgyógyászati daganatok elsődleges terápiája a műtét. A klinikai vizsgálatok a daganat valós stádiumát nem tudják pontosan felmérni, gyakran alábecsülik. A képalkotó technikák rohamos fejlődésével nőgyógyászati daganatoknál is egyre pontosabbá váltak a daganat kimutatásának módszerei, feladatuk egyre bővült és az onkológiai diagnosztikus és terápiás algoritmus minden fázisában szerepük jelentőssé vált. (Bagaméri-Gődény 2008, Göcze-Gődény 2008, Gődény 2008 Semmelweis Kiadó cervix, Gődény 2008 Semmelweis Kiadó szeméremtest, Pulay- Gődény 2011) KÉPALKOTÓK SZEREPE A NŐGYÓGYÁSZATI DAGANATOK VIZSGÁLATÁBAN (Hüttl-Gődény 1993, 2002, 2004 Magy., Onk., 2009, 2011 Medicina, Horváth-Gődény 2004, 2011, 2012, 2014, 2015, Bagaméri-Gődény 2008) Ultrahang (UH) vizsgálat Az UH nőgyógyászati daganatoknál elsőként alkalmazandó vizsgálómódszer, mivel az endovaginális UH lágyrész felbontása kiváló, de csak a közeli régiót képes áttekinteni. Pontosan fel tudja mérni az uterus szerkezetét, az endometrium, myometrium, cervix vastagságát, legtöbb esetben karakterizálni tudja az adnex régióban lévő elváltozást és color Doppler vizsgálatot is alkalmazva felméri a kóros érstruktúrát is, de nem javítja a nőgyógyászati daganatok klinikai stádiumának pontosságát. (Brocker 2011, Sala 2013, Epstein 2013, Brown 2010) A módszer hátránya, hogy nem standardizálható, és a vizsgálat értéke nagyban függ a gép technikai adottságaitól, a beteg alkatától, valamint a vizsgáló személytől egyaránt. (Gődény 2011 Medicina, Horváth-Gődény 2004, 2011, 2012, 2014) Komputertomográfiás (CT) vizsgálat A napjainkban már elterjedt multidetektoros berendezéssel a volumetrikus adatgyűjtés alapján jó minőségű multiplanáris és 3D rekonstrukciók is készíthetők (pl. CT-urográfia, CTangiográfia, CT-colonográfia). CT az elsődlegesen választandó képalkotó módszer előrehaladott petefészek-, endometrium- és cervix carcinoma stádiumának meghatározásánál, de a szerven belüli, lokális tumor stádium felmérésére a relatíve gyenge lágyrész kontrasztja miatt intravénás kontrasztanyag alkalmazása mellett sem alkalmas a CT. (Sala 2013, Hüttl- Gődény 1993, 2002, 2004 Magy., Onk., 2009, 2011 Medicina, Horváth-Gődény 2004, 2011, 2012) 124

125 Mágneses rezonanciás vizsgálat (MRI) (Hüttl-Gődény 1993, Gődény 2002, 2004 Magy., Onk., 2009, 2011 Medicina, Horváth-Gődény 2004, 2010, 2011, 2012, 2014, 2015) Az MRI kiváló lágyrész felbontása alapján a legfontosabb képalkotó módszer nőgyógyászati daganatoknál is. (Sala 2013, Brocker 2011) A nemzetközi ajánlások kiemelik az MRI elsődleges szerepét, hangsúlyozzák, hogy a nőgyógyászati daganatok MR vizsgálatát szigorú technikai feltételek mellett kell végezni, standard protokollal, megfelelő minőséget biztosító magas térerejű ( 1,5 Tesla) berendezéssel. (Barakat 2009, Gold 2008, Patel 2010) A folyamatos hardware és software fejlesztések, a felbontást növelő antennák (sok csatornás tekercsek) és a parallel képalkotó technika folyamatosan tovább javítja a képminőséget, a kismedencei szervek értékelésének pontosságát. A kiváló anatómiai felbontást nyújtó konvencionális szekvenciák mellett az új, funkcionális és molekuláris információval szolgáló mérésmódok nőgyógyászati daganatoknál is bizonyítják hasznosságukat és a klinikai validálásuk eredményeként folyamatosan a rutin diagnosztika részévé válnak. A korszerű, több mérésen alapuló MP-MRI fontos prognosztikai faktorokat határoz meg, a tumor stádiumát, valamint térképet ad a sebésznek, sugárterapeutának, tájékoztat a kezelés hatékonyságáról és segítségével pontosítani lehet a mintavétel helyét is. (Horváth-Gődény 2014) Funkcionális MR mérések, molekuláris információt nyújtó MR technikák (Horváth-Gődény 2015 Magy. Onk.) DW-MRI nőgyógyászati daganatoknál is fontos kiegészítő információval szolgál a stádium meghatározásához (71, 72. ábrák), és nagyon hasznos lehet a terápia hatékonyságának vizsgálatában, a kemo-radioterápia utáni posztterápiás elváltozások és a daganat reziduum ill. recidíva elkülönítésében. (73. ábra) 70. ábra Parametriumot infiltráló cervix carcinoma A tumor a diffúzió-súlyozott mérésen (D kép) magas jelet ad, pontosabban körülhatárolható, mint a T2-súlyozott rétegen (B kép). A) T2-súlyozott sagittalis mérés, a tumort csillag jelöli. B-E) Axiális képek, a nyilak a parametrium inváziójára mutatnak. B) T2-súlyozott, C) intravénás kontrasztanyag alkalmazása mellett T1-súlyozott zsírelnyomással készült mérés (CE-T1-FS), D) diffúzió-súlyozott mérés (b-érték:1000 s/mm 2 ), E) ADC kép (ADC-érték: 0,946x10-3 mm 2 /s). 125

126 71. ábra Peritoneális tumorszórás, több gócú A kismedencében ascites és tágabb, folyadékkal telt belek láthatók. Az apró peritoneális gócok (nyíl, nyílhegy) legjobban a DW mérésen különíthetők el, magas jelet adnak. Axiális képek, A1,2: T2-súlyozott, B1,2: diffúzió-súlyozott mérés (b-érték: 1000 s/mm 2 ), C1,2: ADC, D1,2: intravénás kontrasztanyag alkalmazása mellett T1-súlyozott zsírelnyomással készült mérés (CE-T1-FS). (ADC-érték: 0,525x10-3 mm 2 /s) A DW-MRI jó hatékonysággal különíti el a malignus és a benignus elváltozásokat (73. ábra), de nehézséget jelent, hogy nincs olyan daganat, melynél meghatározható lenne az az ADC határérték, melynek alapján a malignitás pontosan kimondható. Kérdéses, hogy az ADC érték szolgálhat-e biomarkerként a tumor malignitás fokának, agresszivitásának meghatározásában. (Thoeny 2012) (74. ábra) Csapdát jelent az ADC értékek átfedése miatt a magas cellularitású normál szövetek-, a benignus tumorok diffúzió gátlása, a rosszul differenciált, nekrotikus daganatok, a jól differenciált rákok értékelés. (Sala 2013) 72. ábra Recidív cervix carcinoma T2-súlyozott (T2-w) sagittalis síkú réteg (A-B), A: radio-kemoterápia utáni tumormentes státusz, B: 1 év múlva a kontroll MR vizsgálaton a cervix állományában recidív daganat látható (nyíl). C-F) axiális síkú képek, C: T2- w súlyozott, D: diffúzió-súlyozott mérés (b-érték:1000 s/mm 2 ), melyen a tumor magas jelű, E: ADC képen alacsony, F: e-adc képen magas jelintenzitású, gátolt diffúzióra jellemzően. (ADC-érték: 0,551x10-3 mm 2 /s) 126

127 73. ábra Kétoldali petefészektumor A petefészkeket döntően tumorszövet tölti ki (nyíl), mely diffúziógátlást mutat. Az ADC érték malignus tumorra utal. A tumor a kontrasztanyagot kevéssé halmozza, a környezetétől alig különíthető el. Axiális képek, A: T2-súlyozott B: CE-T1-FS C: diffúziósúlyozott mérés (b-érték:1000 s/mm 2 ), D: ADC kép (ADCérték: jobb oldal 0,965x10-3mm 2 /s, bal oldal 0,810x10-3mm 2 /s). Csapdát jelent az ADC értékek átfedése miatt a magas cellularitású normál szövetek-, a benignus tumorok diffúzió gátlása, a rosszul differenciált, nekrotikus daganatok, a jól differenciált rákok értékelése. (Sala 2013) A pontos tájékozódáshoz segítséget nyújt a magas (>1000 s/mm 2 ) b-érték alkalmazása és a kontrasztanyagos, valamint T2 súlyozott képekkel való összevetés. (Thoeny 2012, Sala 2013, Levy 2011) A nyirokcsomó metasztázis rossz prognosztikai jel, és endometrium, valamint cervix carcinománál, alapvetően befolyásolja a terápiás tervet. A nyirokcsomóban kimutatott nekrózis erős valószínűségi jel metasztázisra, de nőgyógyászati daganatoknál ritkán mutatkozik. Az áttétes nyirokcsomók a DW-MRI képeken könnyen megtalálhatók, mivel a környezetből magas jelintenzitással jól elkülönülnek. A DW-mérésekkel és az ADC érték számítással kiegészülő MP-MRI a nyirokcsomó értékelés pontosságát 25%-ról 83%-ra növelte, specificitása 99% lett. (Sala 2013) A DW-MRI ADC értékelése alapján felvetődött annak lehetősége, hogy potenciális biomarker lehet a terápia hatékonyságának vagy hatástalanságának korai meghatározására kemo- és radioterápiánál egyaránt. (Chen 2010, Harry 2010, Barvick 2013) A reziduális vagy recidív tumor, magas b érték mellett, a DW-MR képeken magas, az ahhoz tartozó ADC képen alacsony jelintenzitású. (Sala 2013, Thoeny 2012) Kismedencei szervek diffúzió súlyozott méréseit a mozgásból adódó műtermékek kevésbé zavarják, mivel a légző mozgás a kismedencében kevésbé érvényesül és a bélmozgás gyógyszeresen csökkenthető. Mindezen kismedencei előnyök mellett mérési pontatlanság mutatkozhat a levegő-lágyrész átmenetnél (rectum mellett, gát szintjében). Komplex elemzéssel a szolid léziókat jól el lehet különíteni a cystikus és nekrotikus elváltozástól. Az ödéma és a gyulladás magas víztartalma miatt a magas b értékű DW képen is magas jelintenzitással mutatkozhat, de az ADC képpel való összehasonlítás alapján a tumortól elkülöníthető. Az abscessus magas viszkozitása miatt mind a DW-, mind az ADC képeken 127

128 hasonló lehet a tumorhoz. A klinikai kép valamint az anatómiai információt nyújtó rétegekkel történő összevetés segít a diagnosztikus tévedés elkerülésében. A csapdák és a nehézségek ellenére a diffúzió súlyozott képalkotás a multiparametrikus MRI egyik fontos mérésmódja, rutinszerű alkalmazása javasolt. Alapvető fontosságú, hogy az értékelésben a DW-MRI képeket a morfológiai képekkel mindig összevessük, és komplex módon értékeljük. (75. ábra) 74. ábra A méh falát áttörő endometrium carcinoma A tumor dorzál felé terjed, a megnagyobbodott méhtestet köpenyszerűen körbeveszi (kisnyilak), nyirokcsomó áttétet (nagynyíl) és csont metasztázist ad (nyílhegyek), mely a diffúzió súlyozott mérésen magas jelű, jól értékelhető. A peritoneális terjedés a kontrasztanyagos mérésen látható jól (kör jelöli). A: T2-w szagittális mérés (a csillag a tumort jelöli). B-E axiális képek, B: T2-súlyozott, C: kontrasztanyagos T1-súlyozott zsírszuppresszióval CE-T1-FS D: diffúziósúlyozott mérés (b-érték: 1000 s/mm 2 ), E: ADC kép, F: szagittális síkú CE-T1-FS réteg. (ADC: 0,908x10-3 mm 2 /s) A kutatások szerint a teljes test diffúzió súlyozott MRI kiváló korrelációt mutat az FDG- PET/CT-vel a távoli metasztázisok meghatározásában, a primer tumor karakterizálásában, a peritoneális és a távoli metasztázis kimutatásában is. Retroperitoneális nyirokcsomó metasztázis kimutatására a DW-MRI és az FDG-PET-CT pontossága egyaránt 87%, a CT-é 71%. (Michielsen 2014) Multifázisos kontrasztanyagos MRI (M-DCE-MRI) során, mely nem tévesztendő össze a perfúziós kontrasztos vizsgálattal, 3D grádiens echo T1 súlyozott sorozatokat készítünk, az első mérés natív, majd intravénás kontrasztanyag adása után 1 percen belül, majd 2, 3 és 5 perc elteltével. A korai kontrasztos fázisban látszanak legjobban a hypervaszkularizált tumorok, a későbbi sorozatokon a kis peritonealis, serosán lévő áttétek szembetűnőbbek. (Thomassin-Naggara 2011) Az M-DCE-MRI értékes mérés mód a cervix-, endometrium carcinoma stádiumának felmérésére, adnex léziók elkülönítésére, recidíva kimutatására, kisméretű méhnyak rák esetén, trachelectomia előtt (76. ábra), valamint a sugárkezelt cervixen belül a recidíva megítélésében is kiemelkedő a jelentősége. (Sala 2013) Perfúziós-dinamikus MRI (P-DCE-MRI) kvantitatív elemzése nőgyógyászati daganatoknál még a kutatás tárgyát képezi, főleg ismeretlen eredetű adnex termék karakterizálásában, méhnyak és petefészek rák terápia hatékonyság kimutatásában vizsgálják. (Sala 2013) 128

129 75. ábra Korai cervix carcinoma Kisméretű tumor, mely a környezetére nem terjed, a belső méhszájat nem éri el, így a fertilitást megtartó műtét (trachelectomia) elvégezhető volt. A: T2-súlyozott (T2-w) szagittális síkú metszet (a tumort a nyílhegyek jelölik), B: axiális síkú, korai kontraszthalmozást mutató dinamikus T1-súlyozott zsírszuppressziós méréssel (DCE- T1-FS) a daganat intenzív kontraszthalmozást mutat (rövid nyíl), C: subtrakciós képen jól elkülönül. D: T2-w szagittális síkú kép. Trachelectomia utáni státusz, a rezekciós síkot a hosszú nyíl jelöli. Mágneses rezonancia spektroszkópiás vizsgálat (MRSI) szerepét, klinikai alkalmazhatóságát nőgyógyászati daganatoknál is kutatják. (Sala 2013) FDG-PET/CT főleg előrehaladott daganatoknál teljes test információ megszerzésére, a nyirokcsomó státus-, metasztázisok felmérésére, reziduális vagy recidív daganat kimutatására és a terápia hatékonyságának vizsgálatára alkalmazzuk. (Brocker 2011, Sala 2013, Barvick 2013, Kitajima 2014) (77. ábra) 76. ábra Petefészek daganat recidíva Bal oldalon rectumfalat beszűrő kóros lágyrész látható (nyíl), mely az FDG-PET/CT-n radiofarmakon halmozást mutat. Egyéb lokalizációban tumorszórást a PET/CT nem igazolt. A bélfalhoz való viszony az MRI vizsgálaton mérhető fel a legpontosabban. A jobb oldali csípőprotézis műterméke rontja a képminőséget, de a vizsgálat értékelhető. A: T2-súlyozott szagittális metszet B: T2-súlyozott axiális kép C: FDG-PET/CT axiális kép D: FDG- PET/CT koronális réteg. 129

130 A PET/MR klinikai értékelése napjainkban zajlik. A kezdeti eredmények az új módszer diagnosztikus értékét jelzik, és arra utalnak, hogy a PET/MR prediktív biomarker lehet az exenteráció után fellépő recidív nőgyógyászati daganatoknál, mivel nagyobb diagnosztikus biztonságot nyújt, mint az MRI vagy a PET/CT külön-külön végezve. A PET/MR-rel végzett kutatás alapján magas szenzitivitásról ( ), specificitásról ( ) és prediktív értékekről ( ) számoltak be. (Vargas 2013) Az MRI értékelése nőgyógyászati daganatoknál Ovarium carcinoma (OC) (Gődény 2002, 2004 Magy., Onk., 2008, 2009, 2011 Medicina Az okológia alapjai könyvben, Horváth- Gődény 2004, 2011, 2012, 2015, Hüttl-Gődény 1993, Bagaméri 2008) A petefészek rák a nőgyógyászati daganatok között a vezető halálok, általában előrehaladott stádiumban kerül felfedezésre, amikor már kiterjedt daganatszóródás alakult ki a peritoneum mentén, lymphaticus-, hematogén úton, a kismedencében, hasban, mellkasban is. Az OC elsődleges kezelése sebészi, a műtét során a daganat maximális megkisebbítése a cél. Ezt követően a beteg kemoterápiás kezelésben részesül. A képalkotók közül a CT vizsgálat gyorsan kivitelezhető a mellkasi, hasi, kismedencei régió egyaránt vizsgálható, előrehaladott tumornál pontos viszonyokat mutat. Az MRI probléma megoldó szerepe az adnex terime tisztázásában, benignus/malignus folyamat elkülönítésében, korai OC felismerésében, máj metasztázisok, rekesz alatti, vagy a serosa mentén, húgyhólyag felszínén lévő 1 cm-nél kisebb peritonealis felrakódások kimutatásában ismert. (Anthhoulakis 2014, Bagaméri 2008) 78. ábra 77. ábra Kétoldali petefészek daganat (low grade serosus carcinoma) A petefészkeket döntően tumorszövet tölti ki (nyíl), mely diffúziógátlást okoz. Az ADC érték malignus tumorra utal. A tumor a kontraszt-anyagot kevéssé halmozza, a környezetétől alig különíthető el. Axiális képek, A: T2- súlyozott B: kontrasztanyagos T1-súlyozott zsírszuppressziós (CE-T1-FS) C: diffúzió súlyozott mérés (b-érték:1000 s/mm 2 ), D: ADC kép (ADC-érték: jobb oldal 0,965x10-3 mm 2 /s, bal oldal 0,810x10-3 mm 2 /s). 130

131 A DCE-MRI és a DW-MRI hatékony diagnosztikus módszerek, főleg, ha kvantitatív analízist is alkalmazunk, jól kiegészítik a T2-w szekvencia kiváló anatómiai tulajdonságát és javítják a komplex adnex lézió karakterizálhatóságát, ennek pontossága 95%. (Thoeny 2011, Bernartdin 2012, Thomassin-Naggara 2012, Kyriazi 2011, Sala 2013 Dilks 2012, Mohaghegh 2012, 2002, 2004 Magy., Onk., 2009, 2011 Medicina Az okológia alapjai könyvben, Hüttl- Gődény 1993, Horváth-Gődény 2004, 2011, 2012, 2014, 2015) (78. ábra) A peritonealis gócok tekintetében az M-DCE-MRI 95%-os szenzitivitású, 80%-os specificitású (Ricke 2003), DW technikával 90% szenzitivitást, 96% specificitást közöltek (Fujii 2008). A konvencionális-, DW- és DCE-MRI együttes alkalmazása az MR vizsgálat diagnosztikus pontosságát a hagyományos MRI-hez viszonyítva 25%-al, tumorra vonatkozóan 15%-al növeli. Az együttesen alkalmazott anatómiai és funkcionális mérésmódok az adnex terime karakterizálását 95%-os pontossággal biztosították. (Thomassin- Naggara 2013) A DW-MRI nemcsak a petefészekrák kiterjedésének meghatározását javítja, hanem a kezelés hatékonyságáról kvantitatív adatokat is szolgáltat. Az ADC érték elemzésekor malignus elváltozásnál átlag 1,03x10-3 mm 2 /sec-t közöltek és benignus terimére 1,38x10-3 mm 2 /sec-t. Amennyiben a határértéket 1,15x10-3 mm 2 /sec-ban határozták meg, a kvantitatív DW-MRI szenzitivitása malignus és benignus adnex terime elkülönítésére 74%, specificitása 80% volt. Csapdát jelent, ha a malignus tumor DW képe alacsony jelintenzitású, például a mucinosus tumor esetén, melynek ADC értéke magas, hasonlóan borderline tumorokhoz és a szolid benignus tumorokhoz. (Kyriazi 2011) Az ADC analízis alapján feltételezhető, hogy a DW- MRI a kezelés hatékonyságát kvantitatív adatokkal bizonyíthatja. (Kyriazi 2011) A second look surgery modern képalkotó módszerek alkalmazása mellett többé már nem tekinthető rutin beavatkozásnak. Recidív OC implantátumok kimutatására mind az MP-MRI, mind az FDG-PET/CT érzékeny és pontos módszerek. (77. ábra) A DCE-MRI szenzitivitása recidíva esetén 90%, specificitása 88%, mely összevethető a laparatómia eredményeivel (Sv 88%, Sp 100%) és érzékenyebb, mint a szérum CA125 (Sv 65%, Sp yy88%). (Sala 2013) A teljes test DW-MRI és az FDG-PET/CT azonos (94%-os) pontossággal karakterizálja az adnex tumorokat, összehasonlítva a CT 88%-os pontosságával. A peritoneális stádium meghatározásában az MDCT-t rutinszerűen alkalmazzuk, az új mérésmódok közül kiemelendő a teljes test DW-MRI és az FDG-PET/CT pontossága. (Beiderwelen 2014) Emelkedő tumor marker esetén PET/CT végzése negatív vagy bizonytalan CT/MR esetén indokolt. (Yuan 2012) Cervix carcinoma (CC) (Gődény 2002, 2004 Magy., Onk., 2008, 2009, 2011 Medicina Az okológia alapjai könyvben, Horváth- Gődény 2004, 2010, 2011, 2012, 2015, Hüttl-Gődény 1993, Pulay-Gődény 2011) A CC a második leggyakoribb nőgyógyászati daganat a világon. (Kásler 2008, 2011) A terápiát elsősorban a daganat stádiuma határozza meg, kisméretű, korai stádiumú tumornál (IA, IB1 és IIA1) elsődleges a műtét, 4 cm-nél nagyobb, IB2, IIA2, vagy lokálisan előrehaladottabb daganatnál sugárkezelést alkalmaznak kemoterápiával kombinálva. Nagy betegcsoport felmérése alapján korai stádiumban (IB1) 85,4 %-os, IIA stádiumban már csak 35,3 %-os az egyezés a klinikai és patológiai stádium között. (Qin 2009) (79, 80, 81, 82. ábrák) 131

132 A B 78. ábra Cervix carcinoma T1b1 A: Kontrasztanyagos, T1-súlyozott, zsírelnyomással készült szagittális síkú MRI kép. Az endocervixben lévő 4 cm-nél kisebb, környezeténél kevésbé halmozó tumor az MR képen jól elkülönül, B: a betegnél CT vizsgálat is történt, ahol a tumor alig sejthető. A B 79. ábra Cervix carcinoma, T2-súlyozott szagittális síkú MR képek A: T1b1 stádium. A tumor 4 cm-nél kisebb. B: T1b2 stádium. A tumor a hüvelybe domborodik, A legnagyobb kiterjedése a 4 cm-t meghaladja. B A B 80. ábra Cervix carcinoma T2b stádium T2 súlyozott coronalis síkú MRI képek A: Bal oldalon a cervicalis stroma megszakad (nyilak), a tumor útja a parametrium felé szabad. B: jobb oldalon a parametrium szélesen infiltrált (nyilak). 132

133 A B 81. ábra Cervix carcinoma a hüvely felső 2/3-ára ráterjed (nyíl), std: T3b Szagittális síkú MR képek, A: T2 súlyozott B: kontrasztanyagos T1-súlyozott zsírszuppresszióval. Az irodalmi adatok szerint a parametrium invázióját a klinikai vizsgálat 78%-, CT 70%-os pontossággal tudja felmérni. Az MRI pontossága CC stádium meghatározásában 90 % fölött van (Hricak 2005, Medical 2011, Epstein 2013), parametriális invázió kimutatására pontossága 88-97% specificitása 93% (Sala 2007), negatív prediktív értéke is magas 94% (Rigon 2012, Sala 2010). A megszakadt stromagyűrű ábrázolásának pozitív prediktív értéke 80%, az előbbinél alacsonyabb, de még mindig megbízhatóan jelzi, hogy előrehaladott esetről van szó. (Sala 2013) Amennyiben a tumor a rectumot, a húgyhólyagot infiltrálja, az endoluminalis terjedést a cisztoszkópia, rektoszkópia szemléltetőbben felméri, mint a digitális rétegképalkotók. Fontos tényező, hogy az MRI a hólyag- és a rectumfalba terjedést 98% pontossággal jelzi és annak kizárásában közel 100%-os negatív prediktív értékkel rendelkezik, mely lehetőséget ad arra, hogy negatív MRI birtokában a cisztoszkópiától és az endoszkópos vastagbél vizsgálattól eltekinthessünk. (Rockal 2006, Sala 2013, Barakat 2009) Az ESUR (European Society of Urogenital Radiology) 2010-ben, multicentrikus felmérés alapján egységes MR vizsgálati irányelveket fogadott el a CC kezelés előtti és terápia utáni követésének vizsgálatára. (Balleyguier 2010) A tumor terjedése a magas térbeli felbontást nyújtó HR (high resolution) T2-súlyozott méréseken kiválóan megítélhető. A multifázisos DCE- MRI igen hasznos, amikor fertilitás megtartását szolgáló sebészi beavatkozást (radikális trachelectomiát) terveznek (Sala 2013) (76. ábra), vagy amikor a biopszia adenocarcinomát igazolt és a tumor cervicalis vagy endometrialis eredetét kell véleményezni, vagy recidív tumor és posztirradiációs fibrózist elkülöníteni. (Sala 2013) A tumor méret, mely fontos prognosztikai faktor, klinikai vizsgálattal kevesebb, mint 60 %- os, MRI-vel 93%-os pontossággal adható meg a patológiai mérethez képest 5 mm-es eltérésen belül. A DW-MRI a MP-MRI részeként képes arra, hogy a tumor volument jól határozza meg (Sv100%, Sp84,8%). (Chen 2010) (71. ábra) Nehézséget jelent, hogy nincs olyan ADC határérték, melynek alapján a szöveti malignitás pontosan kimondható lenne. A kutatások ajánlása szerint a klinikai gyakorlatban az 1,4x10-3 mm 2 /sec vagy ennél alacsonyabb értéket lehetne határértékként alkalmazni. (Thoeny 2012) 133

134 Nyirokcsomó metasztázis megítélésére a CT és a hagyományos MRI pontossága közel azonos (70%-80%). A pontatlanságot az okozza, hogy cervix carcinománál 1 cm-nél kisebb nyirokcsomóban is lehet áttét, és nagyobb nyirokcsomó is lehet reaktív. A DW-MRI nyirokcsomók megítélésében is ígéretes módszer, melynek szenzitivitása a benignus/malignus elkülönítésében 87%, specificitása 80%. (Patel 2010, Sala 2010) Radiokemoterápia után a kezelés hatásosságának felmérésére, reziduális tumor kimutatására, majd a beteg követésére, recidíva korai diagnosztizálására az MP-MRI részeként mind a DCE-MRI mind a DW-MRI ígéretes képalkotói biomarkerek. (Balleyguier 2011, Padhini 2009, Mayr 2010, 2012, Chen 2010, Harry 2010) (73. ábra.) Barwick és mtsi szerint a sugárkezelés megkezdése után 2 héttel kimutatható ADC érték változás a tumor méretének változása előtt jelzi a kezelés hatékonyságát. (Barwick 2013) Bár a PET/CT a legpontosabb módszer mind a recidív folyamat, mind a nyirokcsomó metasztázis megtalálására, a klinikailag recidívára gyanús betegeknél elsődlegesen MRI-t vagy a CT-t alkalmazunk, hogy a lokális rezekábilitásról döntés születhessen. Az újabb kutatás szerint kismedencei exenteráció előtt a teljes test információval szolgáló PET/MR növeli az operálható esetek kiválasztásának biztonságát. (Vargas, 2013) Endometrium carcinoma (EC) (Gődény 2002, Pete-Gődény 2003, Gődény 2004 Magy., Onk., 2009, 2011 Medicina, Horváth-Gődény 2004, 2011, 2012, 2014, 2015, Hüttl-Gődény 1993) A méhtest tumor az iparilag fejlett országokban a leggyakoribb rosszindulatú nőgyógyászati daganat, év között fordul elő a legnagyobb számban, száma világszerte növekszik, melynek részben az életkor kitolódása, valamint az elhízás az oka (Bray 2005). Mortalitása Magyarországon a nőgyógyászati daganatok között a petefészekrák mögött a második helyen áll. (Kásler, Ottó 2008) A méhtest tumor 95 %-ban nyálkahártyából kiinduló carcinoma, emellett ritkán különböző szövettanú szarkómák is előfordulnak. Az endometrium hyperplasiáját az endometrium carcinoma (EC) prekurzorának tekintik. A cytológiailag atípiát mutató hyperplasiák 23 %-a átalakul EC-vá. (Kásler 2008) Nincs általánosan elfogadott szűrési módszer, azonban a daganat első tünete a rendellenes vérzés jó esélyt ad a korai felismerésre. A tumor stádiumát sebészi-patológiai alapon határozzák meg, a folyamat kiterjedését klinikai vizsgálattal nem lehet felmérni. Méhtest tumornál a szövettani típus, a szöveti differenciáltság foka, a progeszteron receptor státusz mellett a myometrium inváziójának mélysége, a tumor cervixre terjedése, a nyirokcsomók érintettsége és a távoli tumor szóródás jelenléte a legfontosabb kórjóslati tényezők. A tumor kezelése elsődlegesen sebészi, az uterust és a kétoldali adnexumokat eltávolítják (TAH+BSO), és a stádiumtól függően nyirokcsomó-dissectiot is végeznek. A szövettani típus és differenciáltsági fok, valamint a szerven belüli tumor terjedés alapján választják ki azokat a betegeket, akik a kiújulás szempontjából nagy kockázatúak, akiknél a kismedencei és/vagy paraaorticus nyirokcsomók eltávolítása mindenképp szükséges lehet. Az új FIGO beosztás I. stádiumában, amikor a tumor a méhtestre korlátozódik, a myometrium mélységi infiltrációjának mértéke szabja meg a műtéti radikalitást. (Balleyguier 134

135 2010) Ha a tumor csak a nyálkahártyát érinti, vagy a myometrium falát kevesebb, mint 50 %- ban szűri be (I/A stádium), a nyirokcsomó metasztázis valószínűsége csekély és ilyenkor elég lehet az egyszerű méheltávolítás. Ha a tumoros infiltráció mélysége a myometrium 50 %-át meghaladja (új beosztás szerint I/B stádium) a nyirokcsomó metasztázis gyakorisága elérheti a 40 %-ot, és ilyenkor a méh eltávolítása mellett nyirokcsomó dissectiot is végezni kell. Az új beosztás szerint csak akkor tekinthető a tumor II. stádiumúnak, ha a cervix stromája is tumorosan beszűrt. A nőgyógyászok a méhnyak érintettségét frakcionált abrázióval vizsgálják, mely csak a nyálkahártya állapotáról informál. (Pete 2003) Előrehaladott stádiumokban, ha a tumor a myometriumot áttöri (III. stádium), illetve távoli nyirokcsomó- vagy szervi áttétet ad kombinált sugár- és/vagy kemoterápiát alkalmaznak. (Vargas 2011) A TV-UH-val az endometrium megvastagodása, heterogén szerkezete jól kimutatható, de egyedül az MRI alkalmas arra, hogy a szerven belüli és az azt meghaladó tumor kiterjedését pontosan határozza meg. (Rockall 2007, Ortashi 2008, Vargas 2011, Balleyguier 2010, Manfredi 2004, Barwick 2006) Az uterus szerkezete, a myometrium mélységi infiltrációja a magas felbontással készülő natív T2-súlyozott képeken általában jól ábrázolódik, de nem minden esetben. (Emlik 2010, Horváth-Gődény 2011, 2012, 2013 PORE, Hwang 2009) A kontrasztanyag korai fázisában a normális junkcionális zóna intenzíven halmoz, így a myometrium kisméretű, felszínes infiltrációja is jól felismerhető. A tumor mélységi inváziójának kimutatására a multifázisos DCE-MRI pontossága 83-91%. (Sala 2009) (83. ábra) Tizenegy közlemény prospektív vizsgálata (548 beteg) alapján megállapították, hogy a DCE- MRI diagnosztikus értéke endometrium carcinoma myometrium inváziójának kimutatásában meghaladta a T2 súlyozott szekvenciáét, főleg a negatív prediktív érték bizonyult magasnak. (WU 2013) A méhnyakba való terjedést is az MR vizsgálattal lehet a legpontosabban értékelni, a T2-súlyozott és a DCE mérések alkalmazásával a módszer pontossága %, szenzitivitása 75-80%, specificitása 94-96%. (Sala 2010) Vannak olyan vélemények is, mely szerint a DCE-MR nem növeli a pontosságot a nem dinamikusan végzett kontrasztanyagos méréshez képest. (Rockal 2012) Az ESUR MR vizsgálati protokollja (Endometrial Cancer Staging Guidelines) a multifázisos kontrasztanyagos technikát ajánlja. (Kinkel 2009) A DW-MRI jól használható a myometrális invázió kimutatására (szenzitivitása 84,6%, specificitása 70,6%, pozitív prediktív értéke 52,4%, negatív prediktív értéke 92,3%) és natív T2-súlyozott mérésekkel együtt kiválthatja a kontrasztos sorozatokat. (Rechichi 2010) A DW ábra Endometrium carcinoma (csillag) I.B std A daganat a fundusban (nyilak) a méh izomzatának több mint felét beszűri. A többfázisú kontrasztanyagos sorozat korai fázisában a tumor mélységi inváziója jól megítélhető. Sagittalis síkú metszetek A: T2- súlyozott, B: korai fázisú kontrasztanyagos T1-súlyozott zsír elnyomással készült kép.

136 MRI hasznos az uteruson kívüli tumor terjedés értékelésében, a peritonealis metasztatikus gócok, nyirokcsomók megítélésében egyaránt. (Thoeny 2012, Beddy 2012, Sala 2011) Egy napjainkban megjelent közleményben hét centrumból származó, 320 beteg DW-MRI statisztikai adatait elemezték az EC myometrium inváziójának meghatározásában és a módszer érzékenységét 90%, fajlagosságát 89%-nak találták. (Das 2014) Beddy és mts. szerint a DW-MRI az általános stádium meghatározó pontosságot a betegek több mint 80%-nál növelte. (Beddy 2012) Az EC ADC értéke alacsonyabb, mint a normál myometriumé vagy a benignus uterus lézióké (pld. endometriális polip, submucosus leiomyoma). Bár nincs olyan ADC határérték, melynek alapján a malignitás pontosan kimondható lenne, a kutatások szerint a klinikai gyakorlatban az ADC 1,15x10-3 mm 2 /sec vagy annál alacsonyabb értéket lehetne határértékként használni. A primer EC-ban mért alacsony ADC érték a recidíva független prediktív faktorának tekinthető. (Nakamura 2012) A DW-MRI azonban nem tudja elkülöníteni egymástól a benignus focalis myometrium léziókat (adenomyoma, leiomyoma) és problémát jelent az uterus sarcoma és a degenerált leiomyoma elkülönítése is. Annak érdekében, hogy a tévedést elkerüljük, alapvető fontosságú, hogy a funkcionális és az anatómiai képeket együttesen értékeljük. (Thoeny 2012) (84. ábra) 83. ábra Endometrium carcinoma (EC, csillag) értékelése perfúziós dinamikus kontraszt halmozáson alapuló MRI (P-DCE-MRI), std: T2, FIGO II Az EC a cervix állományába is beterjed (nyíl). A P-DCE-MRI sorozat képein (C/1,2,3,4) a tumor a környező szövethez képest kevésbé halmoz. A: T2 súlyozott (T2-w) szagittális kép, B: T2-w axiális kép, C1: natív szagittális síkú T1-w zsírszuppresszióval (T1-FS) C2-4: P-DCE-MRI, C5: az idő-halmozás görbe alakja utalhat malignus tumorra D: diffúzió-súlyozott mérés (b1000 s/mm 2 ), E: ADC kép, értéke: 0,650x10-3 mm 2 /s. A nyirokcsomó metasztázis a prognózist jelentősen rontja, valószínűségét a szövettani típus, a szöveti grading (G) ill. a myometrium infiltráció mélysége befolyásolja. Nyirokcsomó áttétek esetén a betegség kiújulásának valószínűsége hatszorosára nő, az ötéves túlélés pedig 85%-ról 136

137 36%-ra csökken. (Levine 2010) Az irodalom szerint benignus-malignus nyirokcsomók elkülönítésében a DW-MRI szenzitivitása 87%, specificitása 80%. (Kim 2008, Roy 2010) Egy prospektív multicentrikus vizsgálat 318 EC kezelt betegnél hasonlította össze a PET/CT, MRI és a TV-UH diagnosztikus értékét műtét előtt. Megállapította, hogy a PET/CT és az MR azonos mértékben valószínűsíti a myometrium invázióját, a cervix involváltságát, míg a nyirokcsomó metasztázis kimutatásban a PET/CT jobbnak bizonyult. (Antonsen 2013) SAJÁT KUTATÁS - A preoperatív MR vizsgálat pontosságának értékelése az endometrium carcinoma lokális stádiumának megítélésében Horváth K, Pete I, Vereczkey I, Dudnyikova A, Gődény M. Evaluation of the accuracy of preoperative MRI in measuring myometrial infiltration in endometrial carcinoma. Pathology & Oncology Research, 20(2): , 2014 Betegek, alkalmazott vizsgálati módszerek A Országos Onkológiai Intézetben alkalmazott, nemzetközileg elfogadott protokoll szerint, minden EC műtétre kerül, kivéve, ha a beteg általános állapota a műtéti megoldást nem teszi lehetővé. A standard sebészi ellátás: abdominalis hysterectomia (TAH) és kétoldali adnexectomia (BSO). A betegek a műtét előtt minden esetben MR vizsgálaton esnek át. Az MRI eredménye alapján döntünk a műtét kiterjesztéséről, a kismedencei-, para-aortalis lymphadenectomia szükségességéről. A szövettani leletben a tumor hisztológiai típusa mellett az összes szöveti prognosztikus faktort feltüntettük: differenciáltság mértéke (grade), myometriális invázió mélysége (mm), az invazív terület myometrium vastagságához való viszonya, serosától való távolság, érinvázió, perineurális invázió, nyakcsatorna-érintettség jelenléte/hiánya, a petevezetők-, petefészkek-, nyirokcsomók állapota, patológiai TNM, FIGO stádium. Az MR vizsgálatok 1,5 T Siemens Symphony gépen, jó felbontást nyújtó felületi tekercs alkalmazásával készültek. A mérések előtt a betegeknek spasmolytikumot (Buscopant vagy Glucagont) adtunk, mely csökkenti a bélmozgásból adódó, a vizsgálat értékelhetőségét rontó műtermékeket. A kismedencei szervek, nyirokcsomók felmérésére az aorta bifurcatio szintjétől a symphysis aljáig T1-, T2-w és STIR axiális síkú méréseket készítettünk, majd az uterusra fókuszálva, nagy felbontású T2-w szagittális síkú és az uterus tengelyére döntött axiális és koronális síkú mérések történtek. A natív sorozatok után minden esetben intravénás kontrasztanyag (Gd-DTPA) adása után mindhárom fő síkban T1-w zsírszuppressziós méréseket végeztünk. A kontrasztos sorozatok 18 betegnél szagittális síkban többfázisú dinamikus mérési módban (M-DCE-MRI) készültek. Az MRI értékelése során meghatároztuk az uterus helyzetét, nagyságát, a tumor kiterjedését, azt, hogy a tumor a myometriumot milyen mértékben infiltrálta, felszínesen, vagy mélyen szűrte be, ráterjedt-e a cervicalis stromára? Vizsgáltuk, hogy a tumor az uterust meghaladtae, peritoneumra, adnexumra, környező képletekre ráterjedt-e? Néztük a kismedencei nyirokcsomók statusát. Az MR képeket áttekintve külön értékeltük a tumor myometrális inváziójának kimutathatóságát a T2 súlyozott méréseken, és a kontrasztos sorozatokon. Értékeltük az uterus nem tumoros elváltozásait (myoma, adenomyosis, endometritis) is. 137

138 Az MRI myometrium infiltrációs adatait a patológiai leletekkel hasonlítottuk össze. A Medical statistics 2nd Edition alapján SPSS for Windows 18.0 programmal számítottuk ki a vizsgálatok szenzitivitását, specificitását, negatív- és pozitív prediktív értékét. Eredmények január 1-től december 31-ig 89 beteg vizsgálatait dolgoztuk fel, akiknél MRI-vel állapítottuk meg a lokális stádiumot. A betegek átlag életkora 59 év (29-85) volt. A betegek többsége (59/89) az év közötti korosztályhoz tartozott. A szövettani típus szerint 2 clear cell carcinómával, 4 seropapillaris carcinómával, 2 adenosquamosous carcinómával találkoztunk, míg a betegek többségében (81 beteg) endometrioid típusú adenocarcinómát véleményeztek. Egy betegnél a cervix és az endometrium carcinoma együttes előfordulását észleltük. Grade szerint 36 jól- (G1), 42 közepesen- (G2), 10 rosszul differenciált (G3) daganatot találtunk. A 89 beteg közül mindössze egy esetben volt ismeretlen a grade. Ezen betegnél a műtéti preparátumban daganatszövetet már nem találtak, a beküldő szövettanban viszont a grade nem került megadásra. (22. táblázat) A 89 beteg közül 38-nál történt lymphadenectomia, közülük 4-nél igazolt a szövettani feldolgozás nyirokcsomó metasztázist. A szövettani, ill. képalkotók által nyújtott információk alapján 51 betegnél lymphadenectomiára nem került sor. 22. táblázat. Klinikai és patológiai adatok 89 endometrium carcinománál Esetszám 89 Átlagos életkor 59 (29-85) Tumor grade Ismeretlen 1 1,1% I 36 40,4% II 42 47,2% III 10 11,2% Tumor típusa Endometrium 81 91,0% Seropapillaris 4 4,5% Adenosquamosus 2 2,2% Clear cell 2 2,2% FIGO stádium* IA 48 53,9% IB 24 27,0% II 9 10,1% IIIA 2 2,2% IIIB 0 0% IIIC 5 5,6% IV 1 1,1% 138

139 Az uterus normál zonális anatómiája a T2 súlyozott mérésen jól elkülöníthető, a normál endometrium magas-, míg a tumor általában közepes jelintenzitású. Az EC a natív T1- súlyozott MR mérésen a myometriummal azonos jelintenzitású, attól nem határolódik el. A junkcionális zóna, mely a myometrium endometrium alatti rétege a T2-súlyozott mérésen alacsony jelintenzitású, posztmenopauzában hiányozhat. A tumoros infiltrációt először a T2- súlyozott méréseken határoztuk meg, majd a kontrasztanyaggal készült képeket analizáltuk. A tumorszövet a kontrasztos méréseken többnyire alacsonyabb jelintenzitású, mint a kontrasztanyagot intenzíven halmozó normál myometrium, ezáltal az értékelés pontosságát a kontrasztanyag javította. A myometrium mélységi tumorterjedésének meghatározásakor a tumoros infiltráció serosától való legkisebb távolságát hasonlítottuk a normál izom vastagságához. A vizsgált betegcsoportot először a FIGO stádium szerint értékeltük. Az esetek 54%-ában (48/89) a tumor felszínes inváziót mutatott, az endometriumra lokalizálódott, vagy a myometrium kevesebb, mint 50 %-át infiltrálta (FIGO I/A). Ezt az MR 44 betegnél pontosan határozta meg, (85. ábra) 4 betegnél MRI-vel kiterjedtebb folyamatot véleményeztünk (SV:92%, SP:73%, PPV:80%, NPV:88%, Acc:74%). A betegek 27%-ánál (24/89) a tumor a myometriumot mélyen beszűrte, annak több mint 50%-át infiltrálta (FIGO I/B), melyek közül az MRI 13 esetben adott pontos értékelést (86. ábra). Az MRI alapján a lokális stádiumot 10 esetben alacsonyabbnak tartottuk, közülük 1 esetben patológiás nyirokcsomót vetettünk fel, mely nem igazolódott (SV:54%, SP:91%, PPV:68%, NPV:84%, Acc:49%). A szövettani leletek szerint a tumor az esetek 10%-ban (9/89) terjedt a cervicalis stromába (FIGO II), melyet 6 esetben az MRI pontosan jelzett (SV:67%, SP:98%, PPV:75%, NPV:96%, Acc:54%), (87. ábra) 3 esetben alulbecsülte a stádiumot. A tumoros folyamat 2 betegnél az uterust áttörve (FIGO III/A) a peritoneumon terjedt (88. ábra), 1 esetben a bélfalat is beszűrte (FIGO IV/A) (89. ábra), melyeket az MRI is kimutatott (23, 24. táblázatok). A B 84. ábra Endometriumra lokalizálódott, a myometriumot kevesebb, mint 50%-ban beszűrő carcinoma (FIGO I/A) A: T2-súlyozott szagittális síkú rétegen a tumor közepes jelintenzitású (nyíl) B: A T1-súlyozott zsírszuppressióval készült szagittális síkú képen a tumor a kontrasztanyagot mérsékelten halmozza (nyíl) 139

140 A A B 85. ábra Endometrium carcinoma a myometriumot több, mint 50%-ban szűri be (FIGO I/B) A: T2-súlyozott szagittális síkú rétegen a tumor közepes jelintenzitású (csillag). B: A T- súlyozott zsírszuppresszióval készült szagittális síkú képen a tumor (csillag) a myometrium több mint 50%-át infiltrálja (nyíl) A B 86. ábra A tumor a cervicalis stromába terjed. Figo II A: T2 súlyozott és B: kontrasztanyagos zsírszuppresszios szagittális síkú MR kép A B 87. ábra, szagittális síkú MR képek, A: T2-súlyozott, B: kontrasztanyagos T1-súlyozott zsírszuppressziós, std: FIGO III/A A tumor az uteruson túl terjedt, a peritoneumot beszűri, megvastagítja. 140

141 88. ábra, T2 súlyozott szagittális síkú MR kép, FIGO IV/A A tumor az uteruson túl a környező szervekre ráterjedt, a bélfalat beszűrte (nyíl). 23. táblázat: Az MR által véleményezett és a patológiai FIGO stádium összehasonlítása endometrium carcinomás betegeknél MR stádium Patológiai stádium Total I/A I/B II III/A III/B III/C1 III/C2 IV/A IV/B I/A I/B II III/A 2 2 III/B 0 III/C III/C IV/A 1 1 IV/B 0 Total Táblázat. Az MR vizsgálat statisztikai értékei az endometrium carcinoma különböző FIGO stádiumaiban FIGO Szenzitivitás Specificitás PPV NPV Pontosság % % % % % I/A I/B II III/A III/B III/C IV Valamennyi esetnél külön megvizsgáltuk, hogy az MRI az egyik legfontosabb prognosztikai faktort, a myometrium mélységi infiltrációját milyen pontosan tudta előre jelezni. 141

142 Az MR vizsgálatok alapján 89 betegből 60 esetben értékeltük úgy, hogy a daganat a myometriumnak kevesebb, mint a felét infiltrálta. (90. ábra) Ezen betegek között a patológiai vizsgálat 50 esetben kevesebb, 10 esetben az izom felénél mélyebb infiltrációt talált. Tehát az MR 60 betegből 50-nél helyesen határozta meg a myometrium kevesebb, mint 50%-os infiltrációját. Az MR 29 betegnél a myometrium több mint a felének invázióját valószínűsítette (91. ábra), míg a szövettani vizsgálat ezek közül 4 betegnél a myometrium kevesebb, mint felét infiltráló daganatot írt le. Tehát 25 esetben az MRI pontosan értékelte a myometrium infiltrációjának mértékét (25. táblázat). Összesen a 89 betegből az MR 75 esetben korrekt diagnózist adott. 25. táblázat: Myometrium infiltráció mélysége az MR vizsgálatok és a patológiai eredmények alapján MR True MR Fals MR Patológia <50% % Total Az intézeti protokoll szerint a rossz prognózisú, G3-as és kedvezőtlen szövettanú (seropapillaris ill. clear cell) eseteknél mindenképp lymphadenectomiát kell végezni, így ezeknél a betegeknél a myometralis invasio mértéke nem befolyásolja a műtét típusát. Döntő azonban a myometrális invasio mértékének ismerete a G1-2-es és kedvezőbb szövettanú (endometrioid carcinoma) esetekben, ezért ezeknek a betegeknek az adatait külön is megvizsgáltuk és értékeltük. A betegek közül G3 10 esetben fordult elő, 4 esetben seropapillaris, 2 esetben clear cell szövettanú volt a tumor. Egy esetben a seropapillaris szövettan mellett G3 volt kimutatható. Így 15 beteg anyagát zártuk ki az ún. A-csoport vizsgálatakor. (26. táblázat). Az A csoport 74 betegéből 64 esetben volt korrekt az MRI alapján kialakított vélemény. 26. táblázat: Myometrium infiltráció mélysége az MR vizsgálatok és a patológiai eredmények alapján, a G3-as, valamint seropapillaris és clear cell szövettanú esetek nélkül MR True MR Fals MR Patológia <50% % Total A szövettani leletekkel összevetve az MR szenzitivitását, specificitását, NPV, PPV mutatóit és pontosságát a myometrium több mint felének infiltrációja vonatkozásában a 27. táblázatban szemléltetjük. A preoperatív MRI a mély myometralis infiltráció kimutatásában mindkét csoport esetében 71%-os szenzitivitású volt, specificitása magas (az összes betegre nézve 92%, az A csoportban 95%). A PPV érték 86% és 90%, a NPV pedig 83% és 84% volt. MRI-vel a mély myometralis infiltráció kimutatásának pontossága az összes betegre nézve 84%, az A csoport esetében pedig 87% volt. (90, 91, 92. ábrák) Feltűnő, hogy a teljes beteg anyaghoz képest az A csoport értékei majdnem minden mutató esetében magasabbak lettek, a különbség a PPV értékénél a legnagyobb, ahol az A csoport esetében 4%-kal jobb eredményt kaptunk. 142

143 27. táblázat. A preoperatív MR vizsgálat statisztikai értékei összehasonlítva a patológiai eredménnyel, a mély myometralis infiltráció vonatkozásában A csoport néven külön értékeltük a G3-as és a seropapillaris, valamint clear cell szövettanú esetek nélküli beteg csoportot, a mellette lévő oszlopban az összes betegre vonatkozó adatok szerepelnek. Értékelés A csoport Összes Szenzitivitás 71% 71% Specificitás 95% 92% PPV 90% 86% NPV 84% 83% Pontosság 87% 84% A betegek 52%-ánál (47/89) történt nyirokcsomó eltávolítás, ebből 35 esetben blokkdissectiot végeztek (28. táblázat). A szövettani feldolgozás során a felszínesen infiltráló tumorok közül 4 %-ban (1/24), a myometriumot mélyen infiltráló tumorok közül 7 %-ban (1/14), a cervix állományára terjedő tumorok közül 28 %-ban (2/7), az uteruson túl terjedő tumorok közül 50%-ban (1/2) igazolódott nyirokcsomó metasztázis. A metasztatikus esetek 60%-ánál (3/5) a kismedencei mellett para-aortikus szórás is kimutatható volt. (90. ábra) A felszínes myometrális inváziónál (pt1/a) kiterjedtebb tumorokat együttesen értékelve 17%-ban (4/23) lehetett kóros nyirokcsomót kimutatni. A B 89. ábra Endometrium carcinoma nyirokcsomó metasztázisai A: T1-súlyozott axiális síkú MR felvételen mindkét parailiacalis régióban kóros méretű nyirokcsomó látható (nyíl). B: T2-súlyozott axiális síkú MR képen az aorta mellett kóros retroperitoneális nyirokcsomó mutatható ki (nyíl). 28. táblázat: Az eltávolított nyirokcsomók megoszlása a lokális tumorterjedés stádiuma szerint pt1/a pt1/b pt2 pt3/a Total N N1 1(4%) 1(7%) 2(28%) 1(50%) 5 Összes

144 Az MR vizsgálatok értékelésénél a 89 betegből 4 esetben vetettük fel kóros nyirokcsomó gyanúját, melyből 2 esetben igazolódott a metasztázis, 1 esetben reaktív nyirokcsomóról, 1 betegnél sinus histiocytosist véleményezett a patológus. A patológiailag igazolódott 5 metasztázisból tehát 2 esetben volt pontos az MR értékelése, de a kis esetszám miatt ebből korrekt következtetés nem vonható le. Végigtekintve valamennyi MR vizsgálatot külön értékeltük a T2-súlyozott, és külön a kontrasztanyagos MR méréseken látottakat. Azt találtuk, hogy a T2-w képeken 77%-ban (69/89) jól, 23 %-ban (20/89) nem volt jól értékelhető a folyamat. A kontrasztanyagos sorozatokon 70%-ban (62/89) jól, 30%-ban (27/89) nehezen volt értékelhető az elváltozás. Ezek közül az esetek közül 9%-ban (8/89) sem a T2-w mérésen, sem a kontrasztanyagos sorozaton nem különült el jól a tumor a nem tumoros szövettől (29. táblázat, 91. ábra). 29. táblázat: Tumor kimutathatóságának hatásfoka a T2 súlyozott és kontrasztanyagos T1-súlyozott, zsírszuppressziós méréseken T2 CE-T1Fs T2+CE-T1Fs A tumor jól elkülöníthető 69 (77%) 62 (70%) 81 (91%) A tumor nem különíthető el jól 20 (23%) 27 (30%) 8 (9%) CE-T1Fs T2 + CE-T1Fs 90. ábra Tumor kimutathatóságának hatásfoka a T2 súlyozott és kontrasztanyagos T1-súlyozott, zsírszuppressziós méréseken A szövettani feldolgozás során az endometrium tumoros folyamata mellett az uterusban 32 betegnél nem tumoros elváltozás is kimutatható volt. Ezek közül 17 esetben myoma, 11 esetben adenomyosis (92. ábra), 1-1 esetben hyperplasia, polyp, endometriosis, krónikus endometritis volt szövettanilag igazolható, melyek nehezítették a tumoros invázió megítélését az MR képeken (30. táblázat). 30. táblázat: Nem tumoros elváltozások szövettani előfordulása a vizsgált 89 betegnél betegek száma Myoma 17 Adenomyosis 11 Polip 1 Hyperplasia 1 Endometriosis 1 krónikus endometritis 1 Összesen

145 A B Megbeszélés 91. ábra, A: Adenomyosis B: myoma T2-súlyozott szagittális síkú MR képek. A: az endometrium átszövi a myometriumot, a tumor ezen belül nem különíthető el. B: az uterus corpusában nagyméretű myoma (csillag) uralja a képet, az endometrium carcinoma EC (nyíl) nem ítélhető meg pontosan. A szövettan szerint az EC az izom több, mint felét infiltrálta. Az irodalomban már többek által megfogalmazódott, hogy EC-nál az MRI kiváló lágyrészfelbontása miatt mind a szerven belüli, mind a kismedencei terjedés megítélésére a legalkalmasabb képalkotó módszer. (Manfredi 2004) A preoperatív MR vizsgálat segítséget jelent a műtét típusának meghatározásában, a lymphadenectomia mérlegelésében. Az uterus szerkezete, normál zonális struktúrája a T2-súlyozott mérésen jól látható. Az uterus különböző elváltozásai, jó vagy rosszindulatú daganatai, így az EC is a T2 súlyozott mérésen a normál myometriumtól az esetek többségében jól elkülöníthetők. A kontrasztanyag alkalmazása különösen azokban az esetekben jelent segítséget, amikor a T2- súlyozott mérésen a jelintenzitás eltérés nem egyértelmű, ha a tumor és a myometrium a T2-súlyozott mérésen azonos jelintenzitású, vagy nem tumoros elváltozások, pl. myomák, adenomyosis, endometritis nehezíti az értékelést. Az EC myometrium mélységi invázió pontosítására 18 betegnél M-DCE-MRI-t alkalmaztunk, melyet az ESUR MRI protokollja is ajánl. A funkcionális információval szolgáló DW-MRI-t nőgyógyászati daganatoknál is egyre többen alkalmazzák, mely egyes szerzők szerint a myometrális invázió értékelésében a T1- és T2-súlyozott mérésekkel együtt alkalmazva kiválthatja a kontrasztos dinamikus vizsgálatokat. (Rechichi 2010) A DW-MRI hasznos lehet az uteruson kívüli tumor terjedés vizsgálatában és a peritonealis metasztatikus gócok, valamint a nyirokcsomók megítélésében is. (A feldolgozott betegeknél ugyan nem állt módunkban DW-MRI mérést alkalmazni, de 2013 óta, az újonnan telepített 3T MR gépünkön a rutinszerűen alkalmazott vizsgálati protokollunk részévé vált.) Saját anyagunkban, az összes betegre vonatkozóan a mély myometrális tumoros inváziót MRI-vel 71 %-os szenzitivitással, 92%-os specificitással tudtuk meghatározni. Az utóbbi évek irodalmát áttekintve más szerzők is hasonló adatokról számoltak be (31. táblázat). Ha a G3-as és a rossz prognózisú clear cell, seropapillaris szövettanú esetek nélküli, A csoport értékeit tekintjük, akiknél a lymphadenectomia eldöntésében a myometrium mélységi inváziója a döntő tényező, vizsgálataink szenzitivitása szintén 71% lett és a specificitás magas, 95%-os. A PPV 90%, a NPV 84%, mely szintén jobb, mint az összes betegre számított 145

146 mutató. Az A csoportnál MRI-vel 87%-os pontossággal lehetett meghatározni a legfontosabb prognosztikai faktort, a mély myometriális inváziót. 31. táblázat AZ MRI szenzitivitása és specificitása endometrium carcinoma myometriumba terjedésének meghatározására, különböző kutatások összehasonlításával Kutatások Szenzitivitás (%) Specificitás (%) Betegek száma Nakao et al (54) Chung et al (13) Ortashi et al (56) Hwang et al (35) Emlik et al (17) McComiskey et al (51) Saját kutatás A hibásan értékelt esetek között volt olyan, ahol a T2-súlyozott mérésen a tumort nem lehetett a myometriumtól elkülöníteni diffúz adenomyosis, endometritis, nagyméretű myoma, adenomyosis (92. ábra) illetve a papillaris, lument kitöltő tumor miatt (93. ábra), így az EC mélységi invázióját pontosan nem tudtuk meghatározni. A B 92. ábra Seropapillaris carcinoma A: T2-súlyozott és B: T1-súlyozott kontrasztanyagos zsírszuppressziós szagittális síkú MR kép. A lument kitöltő papillaris tumor (csillag) miatt a myometrium jelentősen elvékonyodott, az MR morfológia alapján mély invázió volt feltételezhető, de a szövettan szerint a myometrium csak felszínesen volt infiltrált. Egy esetben az is megfigyelhető volt, hogy a tumor a myometriummal csaknem azonos intenzitást mutatott a T2 súlyozott mérésen, és az értékelést a dinamikus kontrasztos sorozat segítette (83, 84, 86. ábrák), ahol a korai, intenzív halmozást mutató myometrium és a kevésbé halmozó tumor jól elkülönült. A hibásan értékelt esetek között azonban volt olyan is, ahol a tumor egésze, vagy egy része a myometriummal csaknem egyező, intenzív halmozást mutatott (94. ábra), és a T2 súlyozott mérésen sem lehetett az invázió mélységét megítélni. Problémát jelentett a normál izomvastagság meghatározása és így a tumor mélységi terjedésének viszonyítása a fundusban, tubaszájadéknál, ahol a myometrium vastagsága eleve különbözik. 146

147 A B 93. ábra Az endometrium carcinoma mélységi inváziója MRI-vel nem volt meghatározható A: T2-súlyozott sagittalis síkú MR mérésen a tumor (csillag) egy része a myometriummal csaknem egyező jelet ad. B: A kontrasztanyagos T1-súlyozott zsírszuppressziós mérésen a lumenbe domborodó polypoid komponens kevéssé halmoz, de a myometriumot beszűrő nyél intenzív erősítést mutat, így a mélységi invázió nem ítélhető meg (nyíl) A nyirokcsomó metasztázis az EC prognózisát jelentősen rontja. A nyirokcsomó áttét előfordulásának gyakoriságát a szövettani típus, a szöveti grade ill. a myometrium infiltráció mélysége befolyásolja. Nyirokcsomó áttétek esetén a daganatos betegség kiújulásának valószínűsége hatszorosára nő, az ötéves túlélés pedig 85%-ról 36%-ra csökken. (Levine 2010) Több munkacsoport nagyszámú beteganyagon vizsgálta a nyirokcsomók eltávolításának szerepét, és azt találták, hogy korai stádiumú EC-s betegek esetében a lymphadenectomia nem javította a túlélést. (Benedetti 2008, Chen 2010, Kitchener 2009) Ez az oka annak a törekvésnek, hogy a betegeket kiújulás szempontjából alacsony rizikójú illetve magas rizikójú csoportba sorolják, és ennek függvényében végeznek lymphadenectomiát. Magas rizikójú az EC, ha clear cell, vagy seropapillaris szövettanú, ha G3-as típusú, vagy a myometrium több, mint fél szélessége infiltrált. G1 vagy G2-es, és a myometrium kevesebb, mint felének inváziója esetén a betegség kiújulása szempontjából az EC alacsony rizikójúnak tekinthető. Megállapítások Az EC pontos preoperatív stádium felmérése, a kiújulás szempontjából alacsony vagy magas rizikójú folyamat elkülönítése, fontos információ a sebésznek, segít a nyirokcsomó disszekció mérlegelésében. Az MRI szerepe a klinikailag igazolt EC-nál a stádium felmérése, a myometrium mélységi inváziójának becslése, a cervicalis stromába terjedés meghatározása. A T2-súlyozott és a kontrasztanyagos T1-súlyozott zsír elnyomással készült szekvenciák együttes használata javítja a diagnosztikus pontosságot. A kiváló felbontású MP-MRI alkalmazása mellett is lehetnek olyan csapdák, melyek nehezítik a tumoros invázió mélységének meghatározását. A nehézségek és csapdák ellenére a preoperatív MRI jó hatásfokkal jelzi előre a tumor stádiumát, a myometrium inváziójának mértékét, és hatékonyan segít a terápiás terv felállításában. 147

148 Javasolt multimodális onko-radio-diagnosztikus algoritmusok endometrium carcinománál (Gődény 2004 Magy. Onk.) 32. táblázat: Vizsgáló módszerek alkalmazása endometrium carcinománál Képalkotó vizsgálatok DG. Staging Terápiás válasz Státuszrögzítés követés Restaging Endovaginalis UH Hasi, kismedencei UH X Kismedencei MR X X X X X³ X és/vagy Hasi, kismedencei CT X X X Mellkas rtg./szsz CT X Szsz.X¹ Szsz.X¹ X PET/CT ² X X ¹ Mellkasi metasztázis kezelése esetén ²Abban az esetben, ha tumoros szóródás tekintetében az MR/CT állásfoglalása bizonytalan, vezérelt percutan mintavétel nem végezhető, ha a klinikai kép és a képalkotói vizsgálatok között ellentmondás van, PET/CT vizsgálatot mérlegelünk. Követés ³ Hasi, kismedencei UH: alacsony rizikójú tumornál (stage Ia, Gr1,2) Első évben 6 havonta, majd évente UH követés Kismedencei MR és/vagy hasi kismedencei CT: közepes és magas rizikójú tumornál, abban az esetben, ha a tumor a szervet meghaladta, környezetet infiltrálta Mellkas röntgen (sz.sz. CT) vizsgálat: 1. évben 6 havonta majd évente PET/CT: abban az esetben, ha a tumor szóródás tekintetében a CT/MR állásfoglalása bizonytalan Csontmetasztázis klinikai gyanújakor izotóp vizsgálat, annak pozitivitása esetén a csontscannel korreláló röntgenfelvétel szükséges. Kérdéses esetben vagy kiegészítendő céllal, illetve a korábbi vizsgálatok negativitásakor a fájdalmas helyről: MR/CT végzendő. Recidíva kimutatásakor a stádium újabb meghatározása (restaging) az utolsó, tumorra pozitív follow up vizsgálat alapján történik, ill. azt kell a klinikai kép szerint kiegészíteni.* 148

149 Epidemiológiai tényezők 5. RECTUM CARCINOMA A vastagbélrák világszerte az egyik leggyakoribb rosszindulatú daganatos megbetegedés mind a férfiaknál, mind a nőknél. Magyarországon évente mintegy 3000 új esetet regisztrálnak. A hazai statisztika alapján mind a nőknél, mind a férfiaknál második a daganatos halálozás sorrendjében. (Kásler 2008) A betegség sikeres gyógyításának előfeltétele a rák korai felismerése, a komplex, mindenkori tumor stádiumra és egyéni kondíciókra szabott korszerű terápia. Az utóbbi években figyelemre méltó változásokon ment keresztül a rectum carcinoma kezelésének szemlélete. A paradigmaváltást az új kemoterápiás módszerek és a sugárkezelés jelentős mértékű fejlődése, a sebészi ellátás standardizálása tette lehetővé. A végbélrákos betegek korábban csak sebészi kezelésen alapuló ellátását ennek megfelelően felváltotta a komplex, egyénre szabott multidiszciplináris onkoterápia. A tumor elhelyezkedése és stádiuma alapvetően meghatározza az onkológiai teendőket. Ezek a változások a képalkotók felé növekvő elvárásokkal léptek fel. A kezelés meghatározásához, főleg a neoadjuváns kezelést igénylő betegek kiválasztásához pontos stádium-meghatározó módszerek alkalmazása szükséges. Új tényezők a rectum carcinoma 7. TNM beosztásban A legújabb, 7. UICC és 7. AJCC TNM klasszifikáció a prognosztikai faktorok, túlélési statisztikák figyelembe vételével rectum carcinománál is számos módosítást hozott (AJCC 2010). A T4 léziókat tovább osztotta, a T4a stádiumban a daganat a visceralis peritoneumot áttöri, a T4b-ben a tumor a szomszédos szerveket, szöveti struktúrákat közvetlenül infiltrálja. A nyirokcsomók stádium-meghatározásában alcsoportok jöttek létre, valamint az újabban felismert független prognosztikus faktorok és molekuláris markerek között egy újabb fogalom, a tumor depositum került bevezetésre. A perirectalis zsírban, illetve a peritonizált rectum szakaszhoz vezető mesorectumban elhelyezkedő, a tumortól független, vele direkt kapcsolatban nem lévő, de a primer daganat lymphaticus elvezetési területében található körülirt tumorgóc - amelyben nincs kimutatható residualis nyirokszövet tumor depositumnak tartható. Amennyiben ezek a tumor depositumok egyébként T1 vagy T2 daganat mellett fordulnak elő, a primer daganat T stádiuma nem módosul, de a satellita képlet N1c pozitív nyirokcsomóként kerül leírásra. A tumor depozit mellett független prognosztikai faktor az eddig ismert szérum CEA szinten túlmenően a neoadjuváns terápiára adott terápiás válasz mértéke, a circumferenciás resectios szél, a perineuralis terjedés. A 7. TNM független prognosztikai faktornak tartja a KRAS mutációt, amely az metasztatikus colorectalis daganatok biológiai terápiájában használatos epidermalis növekedési faktor receptor (EGFR) ellenes monoklonális antitestkezelés hatástalanságát jelzi. A mikroszatellita instabilitás a rectum daganatok esetében szintén jelentős, de ellentmondásos prognosztikai faktor. (Jederán-Gődény 2010 Act. Med. Marisi., 2012 Magy. Onk.) 149

150 Új terápiás szemlélet A végbélrákos betegek korábban csak sebészi kezelésen alapuló ellátását felváltotta a komplex, egyénre szabott multidiszciplináris onkoterápia. Jelen szemlélet szerint elsődlegesen lokális excisióra azok a nagyon kicsiny, jól körülhatárolt, jól differenciált tumorok alkalmasak, amik csak a mucosára és a submucosára korlátozódnak, ezekben az esetekben transanalis lokális excisiót és endoszkópos mikrosebészeti tumorablációt végeznek. Erre a betegeknek kevesebb, mint 5%-a alkalmas. (Brown 2007, Jederán-Gődény 2012 Magy. Onk ) A neoadjuváns terápia célja a radikális tumor rezekció elősegítése, a lokális recidíva és a távoli metasztázisok kockázatának csökkentése. A végbél alsó kétharmadában elhelyezkedő, falat áttörő és/vagy nyirokcsomó pozitív daganatok műtét előtti kemoirradiációjával stádiumredukció (down-staging) vagy méretcsökkenés (down-sizing) érhető el, ennek eredményeként az elvárt onkológiai radikalitás mellett szignifikánsan magasabb arányban válik lehetővé a funkcióképes sphincter ani megtartása, ami az életminőséget javítja anélkül, hogy az életkilátást rontaná. Neoadjuváns terápia hatására a műtét alatti tumor szóródás mérséklődik, a helyi kiújulás és a távoli áttétek előfordulásának gyakorisága csökken. A neoadjuváns terápia segítségével a betegek kb. 1/5-énél komplett tumor regresszió érhető el. (Hughes 2006, Kapiteijn 2001, Sauer 2004, Swedish 1997, Mátrai 2006) A rectum daganatok kuratív ellátását a korszerű kemoirradiáció mellett is a radikális sebészi eltávolítás biztosítja. Napjainkban az alsó 2/3-i, teljes falat infiltráló, ill. áttörő rectum carcinomáknál a totális mesorectalis excisio (TME) az elvárt műtéti módszer. TME alkalmával a végbelet az elsődleges nyirokszűrőként működő perirectalis nyirokcsomókat tartalmazó mesorectalis zsírszövettel és az azt körbefogó mesorectalis fasciával (fascia propria recti, más néven perirectalis fascia) együtt, annak integritását megtartva, a pelvicus, splanchnicus beidegzés megóvásával távolítják el. Ezen sebészi technika bevezetése egymagában a recidívák arányát 32%-ról 10% alá csökkentette. (Heald 1986) A helyi kiújulás leggyakoribb oka az inkomplett radikalitás, a rezekciós szélt elérő tumor. A daganat és a perirectalis fascia közötti távolság circumferenciás rezekciós margin (CRM), mely a tumor terjedés széli része és a sebészi disszekció helye közti legrövidebb távolság, mmben mérve, ez a lokális recidíva legjelentősebb, a T stádiumnál is fontosabb predikciós faktora. (Jederán-Gődény 2012 Magy. Onk.) A diagnosztikus módszereknek meg kell határozni a tumor pontos mélységi terjedését, a nyirokcsomók állapotát, a falon kívüli nyirok- és vérér érintettséget, valamint a tumor és a mesorectalis fascia közti viszonyt, azaz a CRM-t. A MERCURY study-ban 11 európai központ adatai alapján kimondták, hogy a HR-MRI pontosan jelzi előre, hogy a sebészi rezekciós vonal tumoros-e avagy nem, és ez alapján válogathatók ki azok a betegek, akik preoperatív neoadjuváns kezelésre szorulnak. (MERCURY 2006) A rectum carcinomák esetében a képalkotás legfőbb célja egyrészt kiválogatni azokat a betegeket, akik az előrehaladott tumor stádium miatt a neoadjuváns kezeléstől előnyt remélhetnek, másrészt segítséget nyújtani a sebésznek a megfelelő műtéti típus (transanalis endoscopos mucosectomia /TEM/, anterior rezekció, multiviscerális rezekció, stb.) kiválasztásában. Ezek a szemléleti változások a képalkotók felé növekvő elvárásokkal léptek fel. 150

151 KÉPALKOTÓ MÓDSZEREK A RECTUM CARCINOMA VIZSGÁLATÁBAN (Gődény 2011 Medicina, Jederán-Gődény 2009, 2010, 2012 Magy. Onk., 2012 Act. Med. Mariens., 2015 Magy. Onk., 2015 PORE) A transrectalis UH (TRUH) a bélfalon belüli tumor terjedés megítélésében, a T stádium meghatározásában, a belső sphincterhez való viszony megállapításában, az irodalmi adatok szerint összevetve, a hisztológiai vizsgálatnál talált patológiai stádiummal 70-97%-os pontosságú. (Bipat 2005, Juchems 2009, Kauer 2004, Klessen 2007, Brown 2004) (95. ábra) A bélfalat még át nem törő, korai daganatok vizsgálatára, különösen a mucosát vagy submucosát infiltráló T1/T2 daganatok elkülönítésére a TRUH a legjobb módszer. A TME anatómiai határát, a tumor mesorectalis fasciához való viszonyát, a daganat és a circumferencialis rezekciós szél viszonyát azonban, az MRI-vel ellentétben, technikai okok miatt, nem tudja megítélni. Hátránya még, hogy vizsgálófüggő és a magasan elhelyezkedő vagy sztenotizáló rectum tumoroknál a perforáció veszélye miatt nem alkalmazható. (Carmody 2000, Klessen 2007, Shaaban 2010, Vanagunas 2004) 94. ábra Előrehaladott T3 stádiumú rectum carcinoma, transrectalis ultrahang (TRUH) A rectum fal tumoros infiltrációja átlépte a lamina muscularis propriát és a perirectalis zsírba domborodik. A mesorectalis fascia nem ítélhető meg. A multidetektoros CT (MDCT) az onkológiai betegellátásban alap módszer, de MDCT-vel a rectumfal egyes rétegei, valamint a mesorectalis fascia nem különíthető el. Amennyiben a daganat a bélfal külső rétegét meghaladja, a perirectalis zsírban terjedés és a környező szervekhez való viszony CT-vel is jól vizsgálható, de a mesorectum kezdődő infiltrációja, a csont destrukció nélküli csontvelő érintettség, CT-vel nem határozható meg. A módszer pontossága a T stádium előrehaladtával növekszik, átlagosan 83-85%. (Juchems 2009, Shaaban 2010, Vliegen 2008, Vliegen 2008) A Multiparametrikus MRI (MP-MRI) RC-nál alapvizsgálatnak tekinthető. A magas térerejű (1.5-3 Tesla=T) berendezésen, jó felbontást biztosító felületi tekercsek (ún. phasedarray tekercsek) és mérésmódok, valamint a kontrasztanyagok alkalmazásával magas pontosságú vizsgálat végezhető. (Jederán-Gődény 2012 Magy. Onk., 2015 PORE, 2015 Magy. Onk.) A magas technikájú MRI egyszerre biztosítja a rectum fal, tumor és közvetlen környezetének ábrázolását. Az MRI az egyetlen módszer, melynek segítségével, biztonsággal kiválaszthatók azok a magas kockázatú betegek, akiknél az előrehaladott tumor stádium miatt a lokális recidíva 151

152 kialakulásának rizikója nagy, és akik a neoadjuváns kezeléstől előnyt remélhetnek. (Jederán- Gődény 2012, Brown 2003, 2004 AJR, 2005 Br J Radiol, 2005 Recent Result Cancer Res) A rectum daganatok MRI vizsgálata döntően 1,5 T MR berendezéseken történik, de az utóbbi néhány évben a 3T MRI alkalmazása jelentősen növekedett. A magasabb térerőnél jobb a jelzaj viszony, rövidebb a vizsgálati idő, jobb a vizsgálat effektív felbontása. Korábban nagy elvárást fűztek az endorektális tekercs alkalmazásához, mert az növeli a közeli térbeli felbontást. A módszer nem vált rutin technikává, mivel a tekercs bevezetése a betegnek fájdalmas, lument szűkítő, és felső harmadi rectum tumorok esetében a perforáció fokozott veszélye miatt nem is alkalmazható. (Hünerbein 2000, Jederán-Gődény 2009, 2010, 2012 Magy. Onk., 2015 Magy. Onk.) A vizsgálatok azt bizonyították, hogy bár az endorektális tekercs a közeli térbeli felbontást javította, de továbbra is nehézséget jelentett a mucosa, és submucosa elkülönítése. Emellett, hasonlóan a TRUH technikához, a rendelkezésre álló kicsiny látótér miatt a faltól távolabb eső struktúrák nem vizsgálhatók, a tumor és a perirectalis fascia viszonya, valamint a medence távolabb lévő nyirokcsomói pontosan nem ítélhetők meg. (Jederán-Gődény 2012 Magy. Onk.) Funkcionális MRI mérések, molekuláris információt nyújtó MR technikák (Jederán-Gődény 2015 Magyar Onkológia) A funkcionális és molekuláris képalkotás új módszereivel az anatómiai jellegzetességeken túl molekuláris, biokémiai és anyagcsere információkhoz is juthatunk. A DW-MRI, DCE-MRI, az MRSI, a PET/CT és a legújabb MRI/PET képalkotói biomarkerek, a kvalitatív információ mellett szemikvantitatív és kvantitatív adatokkal szolgálnak a RC jellegzetességeiről, melyek döntő hatással vannak a beteg kezelésére, főleg a nem operatív kezelés hatékonyságának meghatározásával. (Padhani 2010, Figueiras 2010) DW-MRI a RC megítélésénél a MP-MRI részévé vált, növeli a vizsgálat diagnosztikus értékét. (Jederán-Gődény 2015) A szövetek diffúziós viszonyainak elemzésével fontos adatokat nyerhetünk a malignus és a benignus léziók elkülönítésében, a tumor volumen meghatározásában. (96. ábra). A Perfúziós dinamikus kontrasztanyagos MRI (P-DCE-MRI) kvalitatív, szemikvantitatív és kvantitatív elemzése RC-nál a kutatás tárgya. (Li SP 2012) A mágneses rezonancia spektroszkópiás vizsgálat (MRSI) hasznossága agyi-, emlőés prosztatadaganatoknál már bizonyított (Kim 2012), rectum carcinománál még vizsgálják alkalmazhatóságát. Az FDG-PET/CT által nyújtott metabolikus térkép a daganat szóródását, posztterápiás hegesedésen belül a recidívát érzékenyen kimutatja. (97. ábra) Az újonnan kifejlesztett hibrid technika, az MR/PET hasznosságát bizonyító korai kutatási eredmények RC tekintetében is ígéretesek. (Catalano 2013, Goisser 2014, Partovi 2014) 152

153 A B C D E F 95. ábra Rectum tumoros beteg 3T MR berendezéssel készült MP-MRI vizsgálata, preoperatív kezelés előtt és után. A kemoradioterápia után a diffúzió gátlás mérséklődött. Felső sor A: A szagittális síkú, T2-súlyozott (T2-w) MR képen a rectum középső harmadában 6 cm hosszúságú tumor látható (nyilak) B: Az axiális síkú, T2-w képen jól megítélhető, hogy a tumor körkörösen infiltrál és a kontúr egyenetlensége, a perirectalis zsír köteges jellege arra utal, hogy a tumor a rectum falát áttörte C: Diffúzió-súlyozott (DW-MR, b érték:1000 sec/mm 2 ) kép ugyanerről a régióról, a magas jelintenzitású tumor (bekarikázva) gátolt diffúzióra utal Alsó sor D: neoadjuváns kezelés befejezése után 6 héttel a szagittális síkú T2-w képen a fal vastagodása kisebb lett E: axiális T2-w rétegen a megkisebbedett tumor környezetében kötegezettség látható, annak tumoros vagy fibrotikus eredetéről nyilatkozni nem lehet. F: neoadjuváns kezelés utáni DW-MR képen a fibrotikus szöveten belüli magas jelintenzitású területek tumoros residuumra utalnak, melynek volumene a baseline vizsgálathoz képest jelentősen csökkent, ez részleges, de kifejezett regresszióra utal. A szövettani vizsgálat egy apró (1 cm) és egy nagyobb (2.5 cm) ypt3 tumort igazolt. A B C D E 96. ábra Recidív tumor, abdomino-perinealis rectum exstirpáció után 18 hónappal A: axiális síkú, B: coronalis síkú T2-súlyozott (T2-w) képen bal oldalon a musculus piriformisban közepesnél alacsonyabb jelintenzitású körülírt terület figyelhető meg (nyíl) C, D: A diffúzió súlyozott-mr képen (b 1000 s/mm 2 ) az izom szerkezeti eltérése magas jelintenzitást mutat, amely gátolt diffúziót jelez és recidív tumoros folyamatot valószínűsít (nyíl) E: A 18-fluoro-dezoxi-glükóz pozitron emissziós computer tomográfia ( 18 FDG PET/CT) képen ugyanebben a régióban FDG dúsulás figyelhető meg, amely szintén a daganat kiújulására utal (nyíl) 153

154 Rectum carcinoma tumor stádiumának meghatározása MRI-vel (Gődény 2011 Medicina, Jederán-Gődény 2009, 2010, 2012 Magy. Onk., 2015 Magy. Onk., 2015 PORE) A végbél MRI - megfelelő technika mellett- a rectum carcinoma (RC) legpontosabb állapotfelmérője, mind a lokális tumor stádium (T), mind a tumor és a terápia szempontjából fontos perirectalis fascia, a circumfereciális reszekciós szél (CRM) viszonyának meghatározásában és a regionális nyirokcsomók (N) kimutatásában is. High resolution (HR) MRI-vel történő T stádium meghatározás elsősorban a T2-súlyozott méréseken alapszik, mivel a tumor közepes jelintenzitása jól elkülönül a környező zsír magasabb jelintenzitásától, és az ezt körülvevő hajszálvékony perirectalis fascia alacsony jelintenzitással jeleníthető meg. A képalkotó módszerek közül a CRM meghatározása csak a HR-MRI-vel lehetséges. (Beets-Tan 2001, Klessen 2007, Lahaye 2005, Quirke 1986, Brown 2003, 2004, 2005 Recent Result Cancer Res) (98, 99, 100, 101, 102, 103, 104. ábrák) 97. ábra T2 stádiumú rectum carcinoma (a tumor beterjed a muscularis propriába, de a lamina muscularis propriát nem töri át) MR vizsgálaton a tumoros rectumfalra merőlegesen készült, vékonyszeletes, axiális síkú, T2 súlyozott szekvencián a tumor 9 és 4 óra között közepes jelintenzitású elváltozásként látható a bélfalban, a lamina muscularis propriát 11 óránál (nyíl) eléri, de nem haladja meg, a külső kontúr végig követhető 98. ábra T2 stádiumú rectum carcinoma vékonyszeletes, szagittális síkú T2- súlyozott rétege A tumor polipoid jellegű (csillag), jelentős lumenszűkületet okoz a rectum középső felső harmadának ventrális falában. Az inhomogén szerkezetű daganatban megfigyelhető magas jelintenzitású területek mucinosus komponens jelenlétére utalnak. A muscularis propria intakt (nyíl), fali áttörés nem látható 99. ábra T3 stádiumú, falat áttörő, középső harmadi rectum carcinoma MRI vizsgálat, T2-súlyozott vékonyszeletes axiális kép: a circumferenciális rezekciós szél (CRM) (kettős fehér nyíl), a rectum tumor (csillag) és a perirectalis fascia (a TME külső határvonala) közötti távolság. 154

155 100. ábra Korai, a falat max. 5 mm-rel meghaladó T3 stádiumú tumor Az axiális síkú, T2-súlyozott felvételen a közepes jelintenzitású tumor a bélfal külső kontúrját szélesen, 7 és 11 óra között áttöri. A lamina muscularis propria ezen a szakaszon nem ábrázolódik. A bélfalon túl terjedő daganat és a perirectalis fascia közötti távolság, a CRM (kettős fehér nyíl) 5 mm-nél több 101. ábra CRM infiltráció T2-súlyozott MRI réteg a tumoros rectum falra (csillag) merőlegesen készült, vékony szeletekkel. A daganat jobb oldalon dorso-lateralisan szélesen áttöri a bélfalat és infiltrálja a mesorectalis fasciát (nyíl). A perirectalis zsírban apró, metasztázisra suspect nyirokcsomók (fekete nyílhegy) ábrázolódnak S 102. ábra T4 tumor stádium Vékonyszeletes, koronális síkú T2-súlyozott mérés. A rectum alsó harmadában jobb oldali túlsúlyú, lumenszűkületet okozó T4 tumor (csillag) képe. A musculus levator ani (fehér nyílhegy) jobb oldalon a tumorhoz húzott, megvastagodott, infiltrációja nagyban valószínű (fehér nyíl). S: belső sphincter ábra T4 stádiumú tumor (a daganat a környező szöveteket infiltrálja) Vékonyszeletes, koronális síkú T2-súlyozott mérés. A tumoros rectumfallal párhuzamosan készült, rétegen a tumor baloldalon infiltrálja az izmos medencefalat, caudalisan beterjed az intersphinctericus térbe. Jobb oldalon cranialisan megnagyobbodott, egyenetlen kontúrú, tokot áttört patológiás nyirokcsomó (nyíl) látható 155

156 A lokális peritonealis infiltráció a helyi kiújulás egyik fontos, független prognosztikai faktora. A rectum középső és felső harmadának elülső falát és a felső harmad falának laterális részét is peritonealis áthajlás borítja, amely MRI vizsgálattal jól ábrázolódik, így a peritoneum tumoros infiltrációja is megítélhető. A bélfalon túli vérér betörés szintén fontos, negatív prognosztikai faktor, amely a nyirokcsomó státusz és a tumor mélységi terjedése után az áttétképződés harmadik legfontosabb tényezője. MRI vizsgálattal a vénás invázió jellegzetesen kanyargós tumoros erek alapján ismerhető fel a perirectalis zsírban. Az MRI alkalmas arra, hogy terápia előtt 80%- os pontossággal jelezze az érbetörés hiányát. (Brown 2007, Stoker 2010) Rectum carcinoma nyirokcsomó stádiumának meghatározása MRI-vel (Jederán-Gődény 2012 Magy. Onk., 2010 Acta Med. Marisi., 2015 Magy. Onk.) Rectum carcinománál az N stádiumot a metasztatikus nyirokcsomók száma határozza meg. A 7. TNM (AJCC 2010) beosztás alapján a nyirokcsomó stádium beosztás bonyolultabbá vált, az addigi alcsoportokat további subtípusokra osztották. Az N1 stádiumnak jelenleg 3 különböző alkategóriája létezik, N1a-esetén csak egy nyirokcsomóban van áttét, N1b alkalmával 2 vagy 3 nyirokcsomó érintett, N1c amikor kóros regionális nyirokcsomó ugyan nincsen, de a nem peritonizált rectum szakasz mellett, a mesorectalis zsírszövetében, T1 vagy T2 daganat stádiumnál a tumortól független tumor szatellita mutatható ki. Az N2 stádium is tovább osztódik, N2a a stádium, ha 4-6 áttétes lokoregionális nyirokcsomó igazolható, és 7 vagy több áttétes nyirokcsomó esetén N2b-t véleményezünk. Az áttétes nyirokcsomók száma mellett fontos tényező a perirectalis fascia közvetlen közelében elhelyezkedő nyirokcsomók dignitása. Abban az esetben, ha ezek metasztatikusak, a prognózis és így a terápiás konzekvencia a CRM-et áttörő tumorhoz hasonló. A vékony szeletekkel végzett MRI vizsgálattal elméletileg lehetőség van a nyirokcsomók belső szerkezetének, kontúrjának elemzésére. A nehézséget az okozza, hogy a rectum carcinomák metasztatikus nyirokcsomói 80-90%-ban normál méretűek és gyakori bennük a mikrometasztázis, mely az apró méret miatt képalkotókkal nem mutatható ki. Az irodalomban a nyirokcsomó státus meghatározásának pontosságát MRI-vel 63-83%-ban, a TRUH-val 61-80%, MDCT-vel 56-89%-ben adják meg. (Bipat 2004, Brown 2003) A nyirokcsomó metasztázis rossz prognosztikai jel és befolyásolja a terápiás tervet. A nyirokcsomóban kimutatott nekrózis ugyan erős valószínűségi jel metasztázisra, de nehézséget jelent, hogy RC metasztatikus nyirokcsomói többnyire 5 mm-nél kisebbek, ezek szerkezete képalkotókkal nehezen ítélhető meg, mind a CT mind a hagyományos MRI pontossága alacsony (50%-60%). A kutatások eredményei arra utalnak, hogy bár a DW-MRI javítja a RC nyirokcsomó diagnosztikáját (105. ábra), azonban a nyirokcsomók apró méretéből adódó technikai nehézségek miatt a DW-MRI sem eléggé megbízható. (Heijnen 2013) 156

157 A B C D E F G H 104. ábra Rectum tumoros beteg 3T MR berendezéssel készült multiparametrikus (MP-MRI) vizsgálata Felső sor: különböző szintben készült T2-súlyozott (T2-w) rétegek A: Az axiális síkú, T2-súlyozott (T2-w) képen körkörös, falat jelentősen meghaladó középső harmadi rectum tumor képe látható, amely jobb oldalon 7 és 9 óra között a mesorectalis fasciát eléri (nyílfej), ventrálisan 12-és 2 óra között a peritonealis áthajlást megvastagítja, annak infiltrációját valószínűsíti (nyíl). B: Axiális síkú T2-w kép a tumor szintje felett presacralisan az SII. szintjében, presacralisan apró, alig differenciálható nyirokcsomók ( nyilak) C: Axiális síkú T2-w kép, bal oldalon a primer tumor szintjében az iliaca interna régióban kicsiny, nem kóros méretű nyirokcsomók (nyilak) láthatók. D: Axiális síkú, T2 w képen perirectalisan számos metasztázisra suspect nyirokcsomó (nyilak) Alsó sor képei, a fenti rétegeknek megfelelő szintben készültek E: Diffúzió-súlyozott (DW-MRI, b:1000 s/mm 2 ) kép ugyanerről a tumor régióról, a magas jelintenzitású területek gátolt diffúziót mutatnak, 9 óránál magas jelű nyirokcsomó (nyíl) ábrázolódik. F: A DW-MRI presacralisan suspect nyirokcsomót jelez a vena rectalis superior szoros szomszédságában (nyíl) és jobb oldalon 8 óra irányában. G: DW-MRI kép a tumor szintjében a medencefalnál baloldalon, valamint presacralisan kicsiny, de kérdéses dignitású nyirokcsomókat mutat (nyilak). H: DW-MRI kép a T2-w felvételnél több nyirokcsomót jelez (nyilak). A nyirokcsomó metasztázis kimutatásának pontosságát szövet specifikus MR kontrasztanyag (RES-specifikus), ultrakicsiny, szupermágneses vas-oxid kolloid részecskéket tartalmazó (ultra-small-part-iron-oxid=uspio) javítaná, de a bizonyító erejű kutatások ellenére, gazdaságossági okok miatt, USPIO kontrasztanyag nem került a kereskedelembe. (Lahaye 2008, 2009, Will 2006, Wang 2005) Jelenleg egy gadolínium-alapú nyirokcsomó-specifikus kontrasztanyaggal (Gadofosveset-trisodium, Vasovist, Bayer) zajlanak klinikai kutatások. Az eddig közzétett adatok alapján az új kontrasztanyagtól biztató eredmények várhatók, mind a primer tumor stádium meghatározásánál, mind a neoadjuváns kezelést követően. (Lahaye 2008, 2009, Lahaye, Heijnen 2014) Rectum carcinoma posztterápiás statusának felmérése MRI-vel (Jederán-Gődény 2012 Act. Med. Marisi., 2015 Magy. Onk.) A reziduális vagy recidív tumor kimutatására, terápia utáni közeli és távoli posztterápiás szövődmények (106. ábra) felderítésére a kiváló lágyrész felbontó képessége miatt az MRI alkalmas módszer. 157

158 C D 105. ábra Inoperábilis, T4 stádiumú rectum carcinoma A és B: palliatív kemoterápia megkezdését követő 6 hónappal tumor progresszió figyelhető meg a dorsalis hólyagfal felé C és D: 11 hónappal a palliatív terápia megkezdését követően nagyfokú tumor regresszió, széles nyílású rectovesicalis fistula alakult ki a centrális tumornecrosis következtében A terápia hatásosságának megítélése céljából, neoadjuváns kezelés után 6-8 héttel ismételt státusfelmérés szükséges, a daganat méretcsökkenése, az esetleges stádiumredukció megítélésére. (107. ábra) 106. ábra Rectum carcinoma (nyíl) kemoradioterápiára (CRT-ra) bekövetkező tumor volumen csökkenése Felső sor CRT előtt, alsó sor CRT után. 158

159 A kontroll vizsgálat protokollja az alapvizsgálatéval egyezik. A regresszió mértékét a méret csökkenés, a jelintenzitás- és kontraszthalmozás változás alapján határozzuk meg. A preoperatív kezeléssel a betegek közel negyedénél (8-24%) komplett patológiai regresszió érhető el. (Maas 2010) Kutatások tárgyát képezi, hogy ezekben az esetekben feltétlenül szükséges-e radikális műtétet végezni? Vajon a tumor mentessé vált pácienseknél kevésbé kiterjesztett műtéti megoldással (pl. transanális lokális excisioval) vagy akár műtét nélkül a jelenleg elfogadott onkológiai ellátáshoz, a totális mesorectalis excisióhoz (TME) hasonló lokális kontroll érhető-e el. (Mátrai 2006, Maas 2011, Habr-Gama 2011) Ezen betegek kiválasztása, a regresszió mértékének pontos megítélése, a komplett regresszió megbízható kimutatása nehéz feladat. A neoadjuváns kezelés hatására kialakult fibrózis, a posztterápiás ödéma és cellulitisz miatt a hagyományos MR szekvenciák diagnosztikus pontossága alacsonyabb, mint a primer státus megítélésénél. Ebben a biopszia sem segít, mivel fals negativitással számolhatunk és a mesorectális-, valamint az extramesorectális nyirokcsomók dignitásáról sem nyújt információt. A neoadjuváns kezelés hatékonyságát értékelő TRUH pontossága 40-75% és a hagyományos technikájú MRI statisztikai paraméterei sem lényegesen magasabbak - a módszer jobb kontrasztfelbontása ellenére. (Radovanovic 2008, Huh 2008, Pastor 2011) A 2014-ben közzétett, nagy multicentrikus MERRION vizsgálat eredményei azt bizonyítják, hogy a neoadjuváns kezelés következtében kialakult posztterápiás fibrotikus szövetben a kis tumor residuumok megítélése csak korlátozottan lehetséges. A kutatások eredményei egyértelművé tették, hogy a pusztán morfológiai jellegzetességeket nyújtó TRUH és a hagyományos MRI korlátozott információval szolgál a neoadjuváns kemoradioterápia hatékonyságáról. (Radovanovic 2008, Huh 2008, Pastor 2011, De Lussanet 2005, Dinter 2008, Dresen 2009, Kim 2011) Növekvő érdeklődés követi a RC neoadjuváns kezelés hatékonyságát felmérő funkcionális MR mérések, főleg a DW-MRI alkalmazhatóságát. (108., 109. ábrák) A makroszkópos tumor regresszió kvalitatív értékelése mellett, a jelenleg klinikai validálásban lévő, kvantitatív megítélésre alkalmas diffúziós- és perfúziós MR mérések alkalmazásától további eredmények várhatók. A közlések szerint a terápiás válasz DW-MRI-vel korábban megítélhető az anatómiai változásokhoz képest. (Allen 2007, De Lussanet 2005, Dinter 2008, Dresen 2009, Vliegen 2008 Radiol.) Számos kutató csoport foglakozott RC-nál is az ADC prediktív értékével a neoadjuváns kezelést követő regresszió becslésére. Új publikációk utalnak arra, hogy a kezelés előtt készített DW-MRI a tumor ADC-értéke alapján alkalmas lehet a neoadjuváns kemoterápiára nem reagáló daganatok elkülönítésére. (Beets-Tan 2014) Számos kutatás patológiai komplett remissziónál szignifikánsan magasabb kezelés előtti ADC értékről számolt be, mint azoknál, akik nem vagy alig reagáltak a kezelésre. (Lambrecht 2010, 2012, Intven 2013) Vannak azonban olyan tanulmányok is, melyek ezeket az állításokat nem tudták igazolni, és a patológiai komplett remisszió értékelésében nem találták iránymutatónak a kezelés előtti ADC értéket. (Curvo-Semedo 2011, Kim 2011, Barbaro 2012) Több kutatás bizonyította, hogy ha a neoadjuváns terápia megkezdése után 2 héttel mért ADC érték emelkedik a baseline ADC-hez képest, az a kezelés hatékonyságára utal. (Lambrecht 2012, Sun 2010, Kim 2011) 159

160 A B C D E F G H 107. ábra T3 stádiumú rectum tumoros beteg 3T MR berendezéssel készült multiparametrikus MRI (MP-MRI) vizsgálata, preoperatív kezelés előtt és után Felső sor képei a neoadjuváns kezelés előtt készültek. A: Szagittalis síkú, T2 súlyozott (T2-W) MRI képen a rectum középső harmadában carcinoma (RC, nyilak) mutatható ki. B: Axiális síkú, T2-w képen a rectum ¾ -ét infiltrálja a daganat. C: Axiális síkú diffúzió-súlyozott MRI (DW-MRI, b:1000s/mm 2 ) ugyanerről a régióról, a magas jelintenzitású területek (bekarikázva) csökkent diffúziót mutatnak, amely malignitásra jellemző. A metasztázisra suspect perirectalis nyirokcsomók magas jelintenzitású képletként (nyilak) intenzíven elkülönülnek a környezettől D: ADC kép, a tumor gátolt diffúzió miatt közepesnél alacsonyabb jelintenzitású, ADC érték:1.08 Alsó sor képei a neoadjuváns kezelés után készültek. E: A neoadjuváns kezelés befejezése után 7 héttel a szagittális síkú T2-w képen a tumor keskenyebb (nyíl) F: A tumor méretének csökkenése az axiális síkú T2-w szekvencia alapján is valószínűsíthető, de a tumoros és a posztterápiás fibrotikus szövet nem jól különíthető el, a nyirokcsomók csaknem változatlanok (nyíl) G: A neoadjuváns kezelés utáni DW-MRI képen a fibrotikus szöveten belüli magas jelintenzitású, gátolt diffúziójú területek (bekarikázva) jelzik a reziduális tumor szövetet, melynek mérete csökkent a kezelés előtti (c) képhez viszonyítva. A magas jellel mutatkozó tumoros nyirokcsomók száma csökkent (nyilak). H: Terápia után a tumor volumen és a diffúzió gátlás mértéke csökkent, az ADC érték növekedett, ADC érték: 1.59 Vizsgálják a P-DCE-MRI szerepét is és kimutatták, hogy a radioterápiát követően a rectum tumoros betegek szemikvantitatív paraméterei különbözhetnek a terápiára reagálók és a nem reagálók között. A RCT-ra jól reagálóknál a tumor gyors kimosódást mutató területeinek kiterjedése szignifikánsan csökken. (Oberholzer 2013) Kilencvenöt beteg szemikvantitatív perfúziós paramétereit prospektív analizálták és megállapították, hogy a kezelésre jól, illetve rosszul válaszolók adatai szignifikánsan különböztek. (Oberhoizer 2013) Gollub és munkatársai kvantitatív analízist végeztek, és úgy találták, hogy a neoadjuváns kezelést követően a jól reagálók K trans értékei szignifikánsan alacsonyabbak voltak a nem-reagálókhoz viszonyítva (p=0,04). Azt is kimutatták, hogy ezen értékek a patológiai regresszió mértékével és a tumor méretének csökkenésével is korreláltak. (Gollub 2012) 160

161 Ezzel ellentétben Lim és munkatársai az általuk vizsgált betegcsoportnál (36 beteg) a patológiailag teljes, ill. csaknem teljes regressziót mutató páciensek kezelés utáni K trans értékeit magasabbnak találták. (Lim 2012) A B C D 108. ábra Rectum tumoros beteg 3T-MR berendezéssel készült MP-MRI, neoadjuváns kezelés előtt és után Felső képsor neoadjuváns kezelés előtt készült. A: Axiális síkú, T2-súlyozott (T2-w) MRI képen körkörös, lument szűkítő, falat áttörő középső harmadi rectum tumor képe (bekarikázva) látható, tőle dorzálisan metasztázisra szuszpekt nyirokcsomók (nyilak) ábrázolódnak. B: Diffúzió-súlyozott (DW-MRI, b:1000s/mm 2 ) kép ugyanerről a régióról, a magas jelintenzitású területek (kontúrvonallal jelölve) gátolt diffúzióra utalnak. A perirectalisan lévő apró világító gócok metasztatikus nyirokcsomóra utalnak (nyilak). Alsó képsor neoadjuváns kezelés után készült. C: A neoadjuváns kezelés befejezése után 6 héttel az axiális síkú T2-w szekvencián a korábban tumoros terület jelentősen kisebb lett (bekarikázva). D: A DW-MRI képen gátolt diffúzió alig mutatható ki, sem a rectum tumor, sem a nyirokcsomók helyén. A szövettani vizsgálat 1 mm-es tumor reziduumot igazolt. Összefoglalva A rectum carcinomák ellátása az utóbbi évtized során megváltozott, kezelésük multidiszciplináris, a tumor stádium függvényében történik, amelynek pontos meghatározása elengedhetetlen. A daganat és a circumferenciás rezekciós margin (CRM) viszonya, valamint nyirokcsomó státus a neoadjuváns kezelés eldöntésében és a betegség prognózisának meghatározásában fontos tényezők. A képalkotók- ezen belül elsősorban az MR- több, eddig ismert és újabb prognosztikus tényezőt határoznak meg. Az MRI jelenleg a legalkalmasabb módszer, amelynek segítségével meghatározható a tumor és a totális mesorectalis excisio határvonalát adó perirectalis fascia egymáshoz való pontos viszonya- a CRM. Ennek pontossága Brown szerint 92%-os. (MERCURY 2006, Brown 2005) A CRM meghatározásának szenzitivitását 70-90%, specificitását %-ban említi az irodalom. (Allen 2007, Bipat 2005) 161

162 Mindazonáltal a T1/2 és a kezdődő fali áttörést mutató, korai T3 daganatok közti differenciálás sok esetben MRI-vel is igen nehéz, mivel a valódi mesorectalis tumoros infiltráció és a peritumorális reaktív elváltozás, a dezmoplasztikus reakció MRI-vel hasonló képet ad. A megítélést tovább nehezíti az a szövettani vizsgálattal igazolt tény, hogy ezek a fibrotikus nyúlványok gyakran tartalmaznak tumor sejteket is. (Beets-Tan 2001) A rectum carcinomák stádiumának meghatározására, az európai ajánlásoknak megfelelően Magyarországon is a HR-MRI alkalmazása javasolt, korai stádiumnál a falon belüli tumor terjedés megítélésére TRUH-val kiegészítve. A funkcionális és molekuláris képalkotás különböző módszereivel, a DW-MRI-, DCE-MRIés MRSI-vel, valamint a nukleáris medicina anyagcserefolyamat-aktivitásán alapuló vizsgálataival az anatómiai jellegzetességeken túl biológiai, biokémiai információkhoz juthatunk. A TRUH a bélfalon belüli tumor terjedés megítélésében, a T stádium meghatározásában, a belső sphincterhez való viszony megállapításában a HRMR-hez hasonló pontosságú, azonban a TME anatómiai határát, a tumornak a mesorectalis fasciához való viszonyát nem képes kimutatni, így a daganat és a CRM viszonyát az MRI-vel ellentétben nem tudja megítélni. MDCT-vel a rectumfal egyes rétegei, a falon túli kezdődő infiltráció, a mesorectalis fascia, a csontvelő csont destrukció nélküli érintettsége nem ítélhető meg. Amennyiben a carcinoma a bélfal külső rétegét jelentősen meghaladja, és a perirectalis zsírban, környező szervekbe terjed, CT-vel is jól vizsgálható. Az MDCT-nek főleg az előrehaladott végbél tumoroknál a távoli, elsősorban máj- és tüdőmetasztázisok felmérésében van szerepe. A képalkotók feladata a TNM meghatározásán túl, hogy segítséget nyújtsanak a műtét technikájának kiválasztásában, a daganat és a belső sphincter közötti viszony ábrázolásában. A képalkotók feladata az is, hogy meghatározzák a terápiás válasz mértékét, hogy detektálják a korai terápiás választ, kimutassák a kezelés hatékonyságát, illetve hatástalanságát, azaz meghatározzák a komplett remissziót, illetve kimutassák a terápia után kialakult fibrózison belül a reziduális tumort. A neoadjuváns kezelésre jól reagálók ( good responders ) lokális excisióra (TEM) alkalmasak lehetnek. (Carmody 2000) A közeli jövőben felvethető annak lehetősége, hogy teljes szövettani regresszió esetén, szoros kontroll ( wait and see ) mellett a műtét elhagyható. Az erre alkalmas betegek kiválasztása és követése a képalkotók feladata lesz. A nyirokcsomó diagnosztikát segítő szövet specifikus kontrasztanyagok közül az ultra kicsiny vasoxid szemcséket tartalmazó (ultra small part iron oxid=uspio)- és a klinikai kipróbálás alatt lévő Gadofosveset kontrasztanyagok, valamint az újabb funkcionális MRI módszerek (P-DCE-MRI, MRSI) a klinikai validálás fázisában vannak, az eddigi eredmények szerint ígéretesek. A rectum daganatok kezelésében alkalmazandó új trendek a radiológusokat is új feladatok elé állítják. A betegcentrikus szemlélet, a szerv- ill. sphincter megtartásra törekvő sebészet az eddigi, igen kiváló eredmények mellett további fejlesztésre ösztönöznek. 162

163 Anus carcinoma (AC) Epidemiológiai tényezők Az anus tumorok (AT) a rectum daganatokkal ellentétben a ritka tumorok közé tartoznak, az összes vastagbél tumor kevesebb, mint 1%-át, az anorectalis daganatok 3-3,5%-át alkotják. A betegség kialakulása 58 és 65 év között a legvalószínűbb. Európában és az Egyesült Államokban az AC incidenciája 1,5: /év, a betegek egyharmada férfi, kétharmaduk nő. Az előfordulás az 1980-as évek közepe óta fokozatosan emelkedik, egyre gyakoribb a 45 évnél fiatalabb férfiaknál, az idősebb hölgyek, valamint a homo- és biszexuális férfiak és partnerüket gyakran váltogató egyének között. Az anus nyílásra lokalizálódó carcinomák férfiaknál gyakoribbak. (Clark 2004) Az AC etiológiája multifaktoriális. Hajlamosító tényezőként, a cervix carcinomákhoz hasonlóan, a humán papilloma vírus (HPV) szerepe ismert. A HPV pozitivitás főként az analis csatorna carcinomáira jellemző, a perianalis bőrcarcinomák esetében a HPV fertőzés szerepe kevésbé gyakori. Kialakulásának valószínűségét növelik különböző szexuálisan terjedő betegségek (sexual transmitted disease, STD), a genitáliákon keletkezett szemölcs, condyloma acuminata, herpes simplex vírus seropozitivitás, HIV pozitivitás. A HIV fertőzés után homoszexuális férfiaknál az anus carcinomák relatív kockázata több mint 80-szoros, nem homoszexuális férfiak között közel 40-szeres. A herpes simplex vírus (HSV) az AT kifejlődésében másodlagos szerepet játszhat. (Clark 2004, Daling 2004) Hajlamosító tényezőként szerepel a dohányzás (8-szoros kockázat) és a benignus anorectalis elváltozások közül a népességnél gyakran előforduló fistula, fissura, abscessus, nodus haemorrhoidealis. (Daling 2004, Glynne 2009, Glynne 2010) Az anamnézisben szerepelő malignus betegség, vulva-, vagina-, cervix- daganat, korábbi haematologiai betegségek, az anus tumorok kialakulásának kockázatát közel kétszeresére (1,7- szeres) emeli. A szervtranszplantáltak esetében az immunszupresszív állapot jelent fokozott kockázatot. Az AT után a második primer tumor kialakulásának valószínűsége nő, elsősorban a húgyhólyag-, emlő-, vulva-, vagina-, illetve cervix tumorok előfordulása gyakoribb. Az anus anatómiája és az anus carcinoma terjedésének sajátosságai Az anuscsatorna az anorectalis junctiótól az anusnyílásig húzódik. Az anorectalis junctiót a levator ani eredésének szintje, a musculus puborectalis alapján azonosíthatjuk. Ettől caudalisan helyezkedik el a linea dentata, amely sebészileg hasznos, de MR vizsgálattal nem látható határvonal, amely az anusnyílástól cranialisan 2,5-3 cm-re található. A linea dentata fölötti bélszakasz mucosája mirigyhám, tőle caudalisan laphám. A linea dentata vonalában kevert sejtes, mirigy és laphám típusú sejteket egyaránt tartalmazó transitionalis hámszövet található. Az anusnyílást körülvevő, kb. 5 cm sugarú pigmentált területet perianalis régiónak nevezzük. Az anális csatornát két sphincter, a belső és külső sphincter veszi körül. A belső sphincter simaizom, mely a rectum belső körkörös izomrétegének folytatása, az anorectalis junctió magasságától kezdődik és a linea dentata alatt 1 cm-rel végződik. A külső analis sphincter a levator izom és musculus puborectalis folytatását alkotó harántcsíkolt izomból áll, a belső sphincternél kb.1 cm-rel caudalisabban ered, dorsalisan az anococcygealis ligamentumban folytatódik. A külső és belső sphincter között az intersphinctericus térnek nevezett zsíros lemez húzódik. (Fuchshuber 1997, Licitra 2002) 163

164 Az intraanalis carcinoma legtöbb esetben a végbél lumene felé terjed és a valódi rectum carcinomáktól sokszor makroszkóposan nem különíthető el, csak a szövettani szerkezet alapján. Az American Joint Committee of Cancer (AJCC) ajánlása szerint azok a tumorok, amelyek epicentruma 2 cm-nél magasabban helyezkedik el a linea dentata-tól rectum carcinomaként, ez alatt elhelyezkedő tumorok anus carcinomaként határozandók meg. (AJCC 2010) A perianalis tér daganatai elsősorban a bőrfelszínen terjednek, nyirokcsomó-áttéteket főként az inguinalis régiók felé adnak. Az analis carcinoma diagnózisának időpontjában a nyirokcsomók érintettsége az irodalom szerint 25-45%-os. (Clark 2004, AJCC 2010) A betegség lefolyásában a nyirokcsomó statusnak jelentős prognosztikai szerepe van. (Deans 1994, Glynne-Jones 2009, 2010) Az intraanalis rák nyirokelvezetése többirányú, az inguinalis régión kívül a pararectalis tér és az iliacalis érrendszer felé történik az áttétképzés. A proximálisan elhelyezkedő daganatok áttétei a pararectalis tér-, a linea dentata körüliek az iliaca interna és ezen keresztül a retroperitoneum nyirok rendszerébe terjednek. Az infradentalis lokalizációjú és perianalis AT-ok az inguinalis-, femoralis- és iliaca externa rendszer felé drenálódnak. Az anus carcinoma hisztológiája Az anus daganatainak többsége szövettanilag laphám eredetű (80%), ezt követi az adenocarcinoma (8-15%), illetve a ritka veruccosus carcinoma. Lymphoma, melanoma megjelenésére is számíthatunk ebben a lokalizációban. Analisan ritkán, de előfordulhat még perianalis Paget carcinoma, mucoepodermoid carcinoma, sarcomatoid carcinoma, Kaposisarcoma. (Clark 2004, Fuchshuber 1997, Klas 1999) Az analis laphám carcinomák többsége, közel 80%-a közönséges planocelluláris carcinoma, az anusnyílásnál elhelyezkedők legtöbbje elszarusodó és jól differenciált. Az anuscsatornában lévők legtöbbször rosszabbul differenciált el nem szarusodó laphám carcinomák. Az utóbbiak körülbelül 20%-ot képviselnek, ezeket hívjuk basaloid (cloacogén) carcinomáknak. Ezeknek az átmeneti típusú carcinomáknak a legkedvezőtlenebb a kórjóslatuk. (Clark 2004, Fuchshuber 1997, Kásler 2011, Klas 1999) Az anus laphám carcinomák differenciáltsága és az elszarusodás mértéke csak mérsékelt prognosztikai jelentőséggel rendelkezik. (Clark 2004, Fuchshuber 1997, Kásler 2011, Klas 1999, Roohipour 2008) Mivel az anus csatorna fölső határát a linea dentatan túl, a Morgani-féle redőkön még 1-2 cm magasságig, átmeneti típusú hámszerkezet képezi, ezért az itt előforduló tumorok kevertsejttípusúak, adenocarcinoma és squamosus carcinoma jegyeket egyaránt mutathatnak. Igen agresszív altípus a kissejtes neuroendocrin eredetű carcinoma, amely legtöbbször HIV fertőzéssel asszociáltan fordul elő. A veruccosus carcinoma igen ritka, klinikailag hatalmas, condylomaszerű elváltozás formájában jelenik meg (Buschke-Löwenstein tumor), mélyen infiltrál expanzív jelleggel, de soha nem ad metasztázist. (Clark 2004, Fuchshuber 1997, Kásler 2011, Klas 1999, Licitra 2002) Az adenocarcinomák nagy része általában a rectumból terjed az anusra, kisebb részük azonban elsődlegesen az anális mirigyekből is kiindulhat. A melanoma az analis tumorok 1-4%-a, az anuscsatorna és az anus nyílás környéke a malignus melanoma egyik predilekciós helye. Az összes melanoma 1,5-2%-a ebben a lokalizációban alakul ki és rendkívül rossz prognózisú. (Clark 2004, Fuchshuber 1997, Klas 1999, Roohipour 2008) 164

165 A szakirodalom újabban a cervicalis dysplasiákhoz hasonlóan osztályozza az anus precancerosus jellegű elváltozásait (analis intraepithelialis neoplasia, AIN): ide sorolják az enyhe-, közepes- és súlyos hám dysplasiákat (AIN I.-II.-III.), az in situ carcinomát, valamint a bowenoid elváltozásokat. (Glynne Jones 2008) A fenti elváltozások gyakran multicentrikusak, többségük HPV pozitivitást mutat, a praecancerosus elváltozások gyakran incidentális leletként kerülnek felfedezésre (pl. aranyér műtétnél). (Clark 2004, Fuchshuber 1997, Glynne- Jones 2008) Az anus carcinoma stádium meghatározása Ellentétben a gastrointestinalis traktus többi daganatával, ahol a tumor stádiumát a falban lévő, ill. a falon túli terjedés mélysége adja meg, az anus tumor T stádiumát a daganat legnagyobb kiterjedése alapján határozzuk meg. Az N-statust nem a nyirokcsomók száma, hanem azok elhelyezkedése befolyásolja, a nyirokcsomó primer tumortól való távolságának függvényében. (AJCC 2010) (33. Táblázat) 33. táblázat: Anus carcinoma stádiumai a 7. TNM alapján (UICC, AJCC 7 th ) Primer tumor (T) TX T0 Tis T1 T2 T3 T4 Primer tumor nem ítélhető meg Primer tumor nem mutatható ki Carcinoma in situ (Bowen kór, high-grade squamous intraepithelialis lézió [HSIL], analis intraepithelialis neoplasma II-III (AIN II-III) Tumor legnagyobb átmérője maximálisan 2 cm Tumor legnagyobb átmérője több, mint 2 cm, maximálisan 5 cm Tumor legnagyobb átmérője több, mint 5 cm Bármely méretű tumor, mely beterjed a környező szervekbe pld, vagina, urethra, húgyhólyag (DE a perirectalis bőrbe, subcután szövetbe, sphincter izomba terjedés nem jelent T4 stádiumot) Regionális nyirokcsomó (N) NX N0 N1 N2 N3 Regionális nyirokcsomó nem ítélhető meg Regionális nyirokcsomó nem mutatható ki Metasztázis a perirektális nyirokcsomókban Metasztázis egy oldalon az iliaca interna és/vagy ingvinális nyirokcsomókban Metasztázis a perirectalis, inguinalis és/vagy két oldali iliaca interna és/vagy ingvinális nyirokcsomókban Távoli metasztázis (M) M0 M1 Nincs távoli áttét Van távoli áttét A legújabb irodalmi adatok szerint a betegség diagnosztizálásakor a tumorok több, mint fele I. II. stádiumú, kb. egyharmaduk előrehaladott, 4 cm-nél nagyobb átmérőt mutat, és a betegek 15-20%-ában a szomszédos szerveket (vagina, prosztata, fossa ischiorectalis) is infiltrálja. (Shaaban 2010, Glynne-Jones 2009) A jó és rossz prognózisú esetek átmenete a 4-5 cm-es tumornagyság. (Glynne-Jones 2008, 2010) Előfordul, hogy az anus tumor perianalis abscessus vagy fistula képében jelentkezik. Nem ritkán az inguinalis metasztázis az első tünet, és ritkán máj metasztázis hívja fel a figyelmet az AT-ra. (Clark 2004, Fuchshuber 1997, Klas 1999) 165

166 Az anus tumorok kimutatása A betegséget jelző tünetek nem típusosak, vérzés, diszkomfort érzés jelentkezhet, amely nem folyamatos, így a csak időnként jelentkező panaszok miatt a páciens gyakran később fordul orvoshoz. A végbélnyílás körüli viszketés, elsősorban a morbus Bowen, illetve az anusnyílás Paget-kórja esetén fordulhat elő. A rectalis digitalis és vaginalis vizsgálat alapján a klinikus információt kaphat a tumor elhelyezkedéséről, méretéről, a szomszédos szervekhez való viszonyról és tapintással az inguinalis nyirokcsomókról. A diagnózist a proktoszkópos vizsgálat és az általános anesztéziában végzett biopszia biztosítja. A tumor kiterjedésének pontos megítélésére és a nyirokcsomó status, elsősorban a klinikailag nem elérhető, pararectalis és parailiacalis csomók felmérésére, képalkotó vizsgálatok szükségesek. Transanalis ultrahang vizsgálat (TAUH), CT, MRI egyaránt használatos a betegség kiterjedtségének megítélésére. Az ESMO 2010-es ajánlása szerint a stádium meghatározásra jó felbontást nyújtó felületi tekerccsel végzett MR vizsgálat javasolt. A távoli metasztázisok megítélésére CT az ajánlott módszer. (Glynne-Jones 2010) Az anus carcinoma terápiája Az 1980 évek közepéig az AT ellátásában a sebészi terápia dominált. Napjainkban az AT kezelése multimodális, standard módszer a CRT lett, amellyel a betegek többsége meggyógyítható. A primer sebészi ellátás szerepe korlátozott, a localis excisio csak kisméretű, jól differenciált, 2 cm-nél kisebb, T1N0M0 stádiumú tumoroknál ajánlott. Ennél előrehaladottabb T stádium esetén a nyirokcsomó metasztázis kockázata magasabb, így kombinált CRT szükséges. A sebészi kezelést a bélelzáródást okozó vagy CRT-ra nem, vagy rosszul reagáló esetekben alkalmazzák, illetve a recidívák ellátására. A műtét típusa excisio, abdominoperinealis resectio, előrehaladottabb tumor statusnál esetleg pelvicus exenteráció lehet. A kemoterápiát 5-fluorouraacil és mitomycin-c kombinációja alkotja, a radioterápia egyrészt külső kismedencei teleterápia, másrészt közeli, belső brachyterápia. (Gerard 1998, Glynne-Jones 2010, Klas 1999, Ryan 2000) A kezelés után 6 8 héttel ismételt státusfelmérés szükséges a daganat méret változásának kimutatására, az esetleges reziduum megítélésére. Fontos szempont, hogy a kontroll vizsgálat protokollja az alapvizsgálatéval megegyező legyen. (Glynne-Jones 2010) A regresszió mértékét a méretcsökkenés, a jelintenzitás- és kontraszthalmozás-változás alapján határoztuk meg. A recidív tumorok ellátása szintén multimodális, operábilis esetben műtét, kiegészítve CT-vel és amennyiben még lehetséges RT-val is. (Glynne-Jones 2010) Az anus carcinoma követése (Follow-up) A CRT-t követően 6-8 héttel a komplett remisszióba kerülő AC betegek további 3-6 havonkénti ellenőrzése szükséges az első két évben, majd 5 évig évente. A kontroll vizsgálat rectális digitális vizsgálatból és az inguinalis régiók fizikális vizsgálatából áll. A képalkotóval történő követésre nincsenek nemzetközi ajánlások. (Glynne-Jones 2010) 166

167 KÉPALKOTÓK SZEREPE ANUS TUMOROKNÁL Ultrahang vizsgálat (UH) szerepe A hasi UH jó áttekintést nyújt a hasi szervekről, olcsó, jól hozzáférhető módszer. Az AC elsődlegesen a májba ad hematogén szórást, amelyről az UH hasznos információval szolgál. A TAUH a tumorról és közvetlen környezetéről, a külső és belső analis sphincterhez való viszonyáról is informál. A nagy közeli felbontás érdekében használt magas frekvenciájú transducer (7,5 és 20 MHz) távolra nem lát. Minél nagyobb frekvenciát alkalmazunk, a közeli kép annál részletgazdagabb lesz, viszont a környezet annál kevésbé ítélhető meg. A közeli, perirectalis nyirokcsomókat jól ábrázolja, de a távolabbiakat nem, ezáltal az N stádiumra számított általános pontossága alacsony (60-70%). A vizsgáló tapasztalata nagyban meghatározza a vizsgálat pontosságát. (Parikh 2011, Plumb 2011) A transducer bevezetése fájdalmas és lument szűkítő tumorok esetében nem alkalmazható. Mágneses rezonancia vizsgálat (MRI) szerepe A hasi MR diagnosztikát a HR technika, a jó térbeli felbontást biztosító felületi tekercsek, a gyors mérések, a zsírszuppresszió alkalmazása, valamint a különböző szövetspecifikus kontrasztanyagok használata jelentősen javítja. A daganat stádiumot meghatározó legnagyobb méretbeli kiterjedés vizsgálatára és a klinikum által fizikálisan nem megítélhető perirectalis és parailiacalis nyirokcsomók felmérésére a HR-MRI a legalkalmasabb (110. ábra), az ESMO 2012-es guideline által ajánlott módszer. (Glynne-Jones 2010, Goldman 1987, Roach 2005, Schlienger 1989, Stoker 2010) A B C D 109. ábra Az anus tumorok stádium meghatározása MRI segítségével A: T1 <2 cm; B: T2: 2-5 cm; C: T3 >5 cm; D: T4: Szomszédos szervek infiltrációja 167

168 SAJÁT KUTATÁS MRI szerepe az anus carcinoma (AC) stádiumának meghatározásában és a terápia megválasztásában Jederán É, Lővey J, Szentirmai Z, Hitre E, Léránt G, Horváth K, Gődény M. The Role of MRI in the Assessment of the Local Status of Anal Carcinomas and in their management. Pathology and Oncology Research, 2014 Betegek, alkalmazott vizsgálati módszerek között 67 biopsziával igazolt AC-ás beteg 151 MR vizsgálatát analizáltuk, retrospective. Valamennyi betegnél primer stádium meghatározó vizsgálat történt. A 67 primer AT-os beteg közül 39 páciensnél terápia utáni vizsgálat is készült. A szisztémás disszemináció megítélésére CT vizsgálatot végeztünk. Valamennyi beteg CRT-ban részesült, amely a primer tumorra és nyirokrégióira biztonsági szegéllyel, 25 frakcióban leadott, kiterjesztett AP-PA mezős besugárzásból állt, valamint CT tervezés alapján boost mezős kiegészítő irradiációból (54-58,5 Gy) a primer tumorra és az érintett nyirokcsomókra, a tumor regressziótól függően. A betegek párhuzamos kemoterápiaként 5-fluouracil (100mg/m 2 ) és mitomycin C (7mg/m 2 ) kombinációjában is részesültek. Az MRI vizsgálatokat 1,5 Teslás Magnetom Symphony (Siemens) készülékkel végeztük és jó felbontást nyújtó felületi tekercset alkalmaztunk. A vizsgálathoz speciális előkészítést nem adtunk. A bélmozgásokból adódó műtermékek csökkentésére spasmolyticumot (intravénásan vagy intramuszkulárisan mg Buscopant, illetve subcutan vagy intramuszkulárisan Glucagont 1 mg dózisban) adtunk, közvetlenül a vizsgálat előtt. A kismedencére és a rectumra fókuszált HR mérések mellett a teljes medencéről axiális síkú T1- és T2-súlyozott, valamint STIR méréseket készítettünk, 300 mm-es FOV-val, 5 mm-es szeletvastagsággal. Az elváltozásra fókuszáló vékonyszeletes szekvenciák megtervezéséhez először szagittális síkú T2-súlyozott sorozatot készítettünk, 4 mm-es szeletvastagsággal, 250 mm-es FOV-val, majd ez alapján terveztük meg az AT-ra orthográd axiális és az anuscsatorna hossztengelyével párhuzamos coronalis síkú HR-T2-w méréseket. Ezt követően intravénásan gadolínium tartalmú kontrasztanyagot adtunk, (0,1 ml/tskg) és 3D T1-súlyozott zsírszuppressziós méréseket készítettünk. A vizsgálatok időtartama átlagosan 35 perc volt. Betegcsoportok A betegeket két csoportban elemeztük. A csoport: Vizsgáltuk az összes, hisztológiailag laphám carcinomaként verifikált 67 beteg életkori és nembeli megoszlását, a kimutatott tumor méretét, stádiumát, szövettanát. Vizsgáltuk a tumor ellátása során alkalmazott kezelési módokat, rögzítettük az AT jelentkezését megelőző, majd a diagnosztizálását követően kialakult malignus tumorokat, a kialakult recidívák idejét, a metasztázisok lokalizációját, valamint az alkalmazott anatómiai és funkcionális képalkotó vizsgálatok eredményeit, a követés során kialakult metasztázisokat és recidívákat. A követés során észlelt recidív daganatos betegek (13 páciens) esetében vizsgáltuk a kialakulás időpontját a primer tumor kezelésének befejezéséhez viszonyítva, a kiújult daganat T és N stádiumát, és a betegség kiterjedtségét összevetettük a primer daganatéval. 168

169 B csoport: Azoknál az anus tumoros betegeknél, akiknél a primer status megítélésére és a terápiát követően is történt MR vizsgálat (39 beteg) összehasonlítottuk a tumor kezelés előtti és közvetlenül a CRT-t követő méretét, meghatároztuk a tumor százalékos méretbeli változását. Ebben a betegcsoportban is analizáltuk a betegek életkori és nembeli megoszlását, a kimutatott tumor szövettanát. Ezen túlmenően vizsgáltuk a tumorok kezelést megelőző jelintenzitását, és összevetettük a primeren és a kezelést követően megfigyelt jelintenzitás eltéréseket. Azoknál a betegeknél, akiknél a kontroll vizsgálat alapján felvetődött a reziduális tumor lehetősége, a klinikai képtől függően vagy biopsziát végeztünk, vagy 3 havonta kontroll vizsgálatot. A kezelés előtti MRI vizsgálatoknál az anus carcinomák méretét, stádiumát, MRI jelintenzitását, a környező szervek, illetve struktúrák infiltrációját és a nyirokcsomó metasztázisokat elemeztük. A tumor maximális méretét axiális vagy coronalis síkú T2- súlyozott szekvenciákon határoztuk meg. Meghatároztuk a UICC/AJCC 7. TNM (AJCC 2010) definíciója szerinti lokális tumor- és nyirokcsomó statust (T, N status). A képalkotó által kimutatott T statust összevetettük a klinikailag feltételezett TNM státusszal. Az MR vizsgálatok során T2 súlyozott méréseken vizsgáltuk a tumor jelintenzitását és azt a vázizomzathoz, a gluteus izomzathoz viszonyítottuk, amely hypointenz (-), isointenz (o) vagy hyperintenz lehetett. A hyperintenzitás fokától függően enyhén (+), közepesen (++), illetve kifejezetten (+++) hyperintenz kategóriákat határoztunk meg. T2-súlyozott méréseken vizsgáltuk a tumor környező struktúrákhoz való viszonyát. A rectum, a külső és a belső analis sphincter, levator izomzat, fossa ischiorectalis, ventrális urogenitalis tér (vagina, prostata), a perianalis subcutan szövet és a perianalis bőr érintettsége, illetve ezek hiánya került rögzítésre. A nyirokcsomókat méret és struktúra szerint elemeztük. Egy nyirokcsomót abban az esetben ítéltük malignusnak, ha a legrövidebb átmérője a perirectalis régióban az 0,5 cm-t meghaladta, az inguinalis és a parailiacalis régiókban pedig 1 cm-nél nagyobb volt. Metasztatikusnak tartottuk azt a nyirokcsomót, melyben centralis necrosis volt és/vagy kontúrja tokáttörésre utaló jeleket mutatott. Megjegyzendő azonban, hogy a hisztopatológiai vizsgálatok szerint a rectum tumorok nyirokcsomóihoz hasonlóan az anus daganatok metasztatikus nyirokcsomóinak közel fele 0,5 cm-nél kisebb. (Wang 2005) CRT utáni MR vizsgálatoknál a tumor változás mértékét a RECIST 1.1 szerint ítéltük meg, és a tumor méret változása mellett a jelintenzitás változást is értékeltük. Statisztikai analízisre a Mann-Whitney próbát használtunk a szövettani típus és a tumor jelintenzitása közötti összefüggés, és a szövettani típus és a kezelésre létrejött regresszió mértéke közötti esetleges kapcsolat vizsgálatára. A túlélés analizálására Kaplan-Meier függvényeket használtunk. A stádiumtól függő túlélési függvények szignifikanciájának meghatározása Mantel-Cox próbát alkalmaztunk. Eredmények A csoport - Staging vizsgálatok A staging MRI-vel vizsgált, szövettanilag laphám carcinomának verifikált 67 páciens nembeli megoszlása: 52 nő (78%), 15 férfi (22%), átlagos életkoruk 61 év volt. Planocellularis 169

170 carcinoma 53- (79%), basaloid sejtes carcinoma 13- (19,5%), veruccosus carcinoma 1 esetben (1,5%) fordult elő. A primer AC-k átlagos nagysága 3,1 cm volt. Korai (Tis, T1, T2) tumort 48 betegnél (71,5%-ban) találtuk. Az anus carcinoma T és N stádiumait a 34. táblázat mutatja. 34. táblázat, Primer AT státus 67 betegnél Primer AT státust 67 betegnél T Tis T1 T2 T3 T4 esetek száma % 1, 5% 15% 55% 19,5% 9% N N0 N1 N2 N3 esetek száma % 67% 16% 12% 5% Relapszus 13 betegnél T Tis T1 T2 T3 T4 esetek száma % 15,4% 7,7% 23,1% 23,1% 30,7% N N0 N1 N2 N3 esetek száma % 46,1% 7,7% 7,7% 38,5% A páciensek többségénél, 65 betegnél (97%) a betegség a diagnózis felállításakor még lokalizált volt. Távoli metasztázist 2 esetben (3%) észleltünk. Mindkét betegnél a medenceöv csontjaiban, a sacrumban és az os coccygisban volt az áttét. A szomszédos struktúrák infiltráltságának aránya 51% volt. A sphincter complexet 9/67 betegnél (13,4%), az elülső urogenitalis triangulumot (vagina, prostata, urethra) 10/67 (14,9%) esetben, a rectumot 5 alkalommal (7,5%), a levator anit 4/67 (6%), a fossa ichiorectalist 1/67 (1,5%), a perianalis subcutist 3/67 betegnél (4,5%), a perianalis bőrt 2/67 (3%) páciensnél találtuk infiltráltnak. A követés során távoli áttét 10 betegnél (15%) alakult ki. Leggyakoribb tumoros disseminatio a májban (4/10 esetben) és csontban (4/10 eset) jelentkezett, pulmonalis szórást 2 (2/10) betegnél, a retroperitoneumban áttétet 2 (2/10) páciensnél figyeltünk meg. Egy alkalommal a hasfal bőrében (1/10), egy betegnél a vázizomzatban (musculus gluteus maximus) (1/10) keletkezett metasztázis, egy páciensnél mellékveseáttétet (1/10) diagnosztizáltunk. A betegek követésekor második primer tumor csak 2 alkalommal találtunk (3%), 1 esetben végtagi melanoma malignum, 1 betegnél a primer anus tumor és első recidívája közti időszakban vulva tumort fedeztek fel. A betegség kiújulását 13 betegnél (19,5%) észleltük. A recidívák kialakulásának átlagos idejét a kezelés befejezése után 34 hónapnak határoztuk meg (11-60 hó). A kiújult daganat és nyirokcsomó statusának megoszlása eltért a primer elváltozásoknál tapasztalt arányoktól. A recidívák között az előrehaladott daganatok (T3, T4) voltak túlsúlyban (53,8%), korai stádiumnál (Tis, T1, T2) recidív AT 46,2%-ban fordult elő. Regionális nyirokcsomó metasztázist 53,9%-ban mutattunk ki. A kiújult daganatok nyirokcsomó áttéteinek megoszlásánál megfigyelhető volt, hogy a primer tumorokhoz viszonyítva a pararectalis és parailiacalis lymphoglandulák érintettsége nagyobb arányban fordult elő, mint az inguinalis 170

171 nyirokrégiók metasztázisai. Vizsgáltuk a kapcsolatot a beteg életkora és neme, valamint a túlélés között, azonban beteganyagunkban szignifikáns összefüggést nem találtunk. Ennek legfőbb oka minden bizonnyal a csoportok kis elemszáma volt. Így összevontuk a csoportokat és klinikai stádium (35. táblázat) szerint az AT-okat két nagyobb elemszámú, a klinikumban egyébként is használatos korai és előrehaladott daganatokra osztottuk. A korai csoportba soroltuk a 0, I. és II. stádiumú tumorokat, a III. és IV. stádiumú AC-k az előrehaladott daganatok közé kerültek. 35. táblázat: Anus carcinoma klinikai stádium beosztása St 0 Tis N0 M0 St I. T1 N0 M0 St II. T2-3 N0 M0 St III.A St III.B T1-3 N1 M0 T4 N0 M0 T4 N1 M0 AnyT N2-3 M0 St IV. AnyT AnyN M1 Az előrehaladott tumor stádiumú betegek (23 beteg) túlélése 83,6 hónap volt, a korai stádiumú AT csoport (43 beteg) túlélése szignifikánsan jobbnak, 97,5 hó bizonyult (Mantel-Cox próbát alkalmazva p=0.009). Egy beteg sorsáról nem sikerült adatokhoz jutni. (111. ábra) 110. ábra Diagram: Kaplan-Maier függvény a túlélésről a stádiumok szerint A terápiát megelőzően staging vizsgálaton átesett 67 páciensnél az MR vizsgálattal talált stádiumot összehasonlítottuk a klinikai stádiummal (36. táblázat). T1 stádiumban az egyezés 90%-os volt, a T2 stádium megítélésében 91,9%, T3 statusnál 78.7%-os, T4 daganatnál 83.3%-os egyezést találtunk. 171

172 36. táblázat Klinikai és MRI stádiumok korrelációja 67 AC betegnél MR stádium Klinikai tumor stádium T1 T2 T3 T4 Összes T T T T Total ACC 90% 91.9% 78,6% 83.3% Vizsgálatainkkal a szövettani típus és a tumor jelintenzitása között, valamint a szövettani típus és a kezelésre létrejött regresszió mértéke között nem találtunk összefüggést. B csoport AC - Restaging vizsgálatok Azoknál az AT-os betegeknél, akiknél a primer status megítélésére és a terápiát követően is történt MRI (39 beteg) a betegek életkor és nem szerinti megoszlása szignifikánsan nem tért el az A csoport pácienseitől. Az átlagéletkor 61,1 év, a nő/férfi arány 32/7 (82%/18%) volt. A primer MRI során diagnosztizált átlagos tumor méret 4,7 cm (2-9,8) volt. A 39 betegnél az anus tumorok szövettani megoszlását a következőnek találtuk: 31 planocellularis carcinoma (79,5%), 8 basaloid carcinoma (20,5%) fordult elő. Valamennyi beteg CRT kezelésben részesült. A posztterápiás kontroll MRI a kezelés befejezését követően átlagosan 7,6 héttel (4-18 hét) készült. A tumoros szövet méretét és jelintenzitását összevetettük a kezelés előtt és után. A primer átlagos tumor méret 4,7 cm volt. A 39 daganat közül 38 esetben T2 súlyozott mérésen a vázizomzathoz képest magasabb jelintenzitást tapasztaltunk. Egy esetben a normál bélfallal megegyező jelintenzitású tumor az anus szerkezeti distorsiója alapján volt differenciálható. A környezetnél magasabb jelintenzitású tumorok közül 5 esetben a daganat a T2-súlyozott szekvenciákon inhomogén szerkezetet mutatott. A CRT hatására bekövetkezett tumor méret csökkenést átlagosan 76,4 %-nak találtuk. A terápia hatására 26 esetben (66,7%) jó, 75% feletti regressziós ráta mutatkozott, ebből 20 betegnél (51,3%) komplett képalkotói remisszió (100%-os regresszió) alakult ki, egy páciens a kezelésre nem reagált, nála a CRT végén a tumor méretének minimális növekedése volt kimutatható. A terápiára méretcsökkenést mutató páciensek közül a korai, T1-T2 stádiumú 26 betegből 20-nál (76,9%) 6-8 héttel a CRT befejezését követően a regresszió mértéke a 75%-ot meghaladta (95,7%-os volt). A CRT után a T2-súlyozott szekvencián 19/39 beteg daganata hyperintenz, 8/39 izointenz volt, 10/39 hypointenzen ábrázolódott, 2/39 esetben a tumor helyének megfelelően inhomogén jelintenzitás eltérést tapasztaltunk. Reziduális elváltozást 19 páciensnél (19/39: 48%) észleltünk, melyek közül 8-nál (20,5%) igazolódott biopsziával is reziduális tumor. A regresszió mértékét méretben és százalékban, valamint a tumorban bekövetkezett posztterápiás jelintenzitás változásokat a (37. táblázat) mutatja. 172

173 37. táblázat MR morfológiai jelek a kontrollált 39 betegnél Betegek Nem Év TU (cm) ytu (cm) Méret Csökkenés (%) Szövettan Tu jel Intenzitás ytu jel intenzitás controll ideje poszt CRT (hét) 1. F planocell. + O 6 2. F 57 3, planocell F 65 2, planocell F ,1 planocell. +,++, F ,5 90 planocell F planocell. ++ O 7 7. F basaloid cc ++, M 70 2,5 0,8 68 planocell M planocell F planocell F 36 2, planocell F 68 5,8 5 13,8 planocell F ,7 10 planocell F basaloid cc ++ O F 60 4, basaloid cc F planocell. +++ O F 48 3, planocell. ++ O 9 18 F 57 7, planocell F ,4 30 basaloid cc ++, F 70 2, planocell. ++ O F planocell F ,5 30 planocell F 62 7, basaloid cc ++ O F planocell M ,3 71,3 planocell F planocell. ++ O F 67 4,8 1,2 75 planocell F ,7 66 basaloid cc F 75 2, planocell M planocell F ,8 10 planocell M 56 9,8 9 8,2 planocell M planocell. ++ inhomogén F basaloid cc F ,4 80 planocell. ++, F ,2 85 planocell M planocell. ++ inhomogén F ,3 planocell. +, F basaloid cc A. T2-súlyozott méréseken vizsgált tumor jelintenzitás a gluteus izomzathoz viszonyítva: hypointenz (-), isointenz (o), hyperintenzitás fokától függően enyhén (+), közepesen (++), illetve kifejezetten (+++) 173

174 MR vizsgálattal reziduális eltérést mutató, de klinikailag tumormentesnek imponáló 11 eset közül a kezelést követő 1 éven belül 6 betegnél az újabb követéses MR vizsgálatok (CRT befejezését követő hóban) további méret- és jelintenzitásbeli regressziót mutattak. Öt páciensnél a reziduális jelintenzitás eltérés 12 hónapos követés után is stabilnak, a posztterápiás baseline vizsgálatnál megfigyelhetőhöz hasonlónak bizonyult. Megbeszélés Az AC a tápcsatorna daganatok ritka tumora, az alsó gastrointestinális traktus daganatainak kevesebb, mint másfél százaléka. A lokalizációt tekintve a rectum carcinomákhoz tartozik, de attól jelentősen eltér, mivel sajátos a szövettana, a klinikai viselkedése, a diagnosztikája és a terápiája is, CRT-val jól kezelhető betegség. Beteganyagunk a nemzetközileg ismert arányokhoz képest (ffi: 33.3%, nő: 66.6%) további női dominanciát (ff: 22%, nő: 78%) mutatott. Az életkor- és az AC szövettani megoszlása az újabban publikált eredményekkel korrelált. Planocellularis carcinoma 53 esetben (79%, az irodalomban 80%), basaloid sejtes carcinoma 13 esetben (19,5%, az irodalomban 20%), veruccosus carcinoma 1 esetben (1,5%) fordult elő. Az ismert adatok alapján a fejlett világban a diagnózis felállításakor a betegek 75%-a T1-T2 stádiumú és a nyirokcsomók 25-45%-ban metasztatikusak. (Glynne-Jones 2010) Az általunk vizsgált primer stádium meghatározó betegcsoportban ( A csoport) a korai tumorok előfordulási aránya 71% volt, a nyirokcsomókat 33%-ban találtuk metasztatikusnak. A szomszédos struktúrák infiltráltságának arányát az irodalomban ismertnél (25-40%) valamelyest gyakoribbnak, 51%-osnak találtuk. A diagnózis felállításakor távoli metasztázis ritka, mi két betegnél (3%-ban) észleltük, mindkét esetben a lokalizációhoz közeli csontban (sacrum, os coccygeum). A betegek átlagos túlélése 88,4 hónap volt, ezen belül a korai stádiumú (St0, St.I.,St.II.) AC (43 beteg) átlagos túlélését 97,5 hónapnak találtuk, az előrehaladott stádiumú daganatos pácienseink (23 beteg) esetében ez szignifikánsan (Mantel-Cox próbával a p=0,009) rosszabbnak (83,6%) bizonyult. A tumorok legtöbbje a T2-súlyozott képeken a bélfalnál magasabb jelintenzitást mutatott, döntően a sphincter komplexet és a rectum distalis részét involválta, hasonlóan a korábban publikált adatokhoz. (112. ábra) A daganatokra kevésbé volt jellemző a tumor ventralis irányú, az elülső urogenitális traktust (vagina, prosztata) involváló terjedése. (Brown 2007, Roach 2005) A daganatok döntően (94%-ban, 65 páciens) locoregionálisak voltak és a betegek többsége (77%) definitív CRT-ra meggyógyult. Locoregionalis relapsust 19%-ban (13/67 beteg) észleltünk, távoli metasztázis a követés során 15%-ban (10 betegnél) jelentkezett. Az Egyesült Királyság Nemzeti Rákregiszterének adatai szerint a betegek 12%-nál alakul ki metasztatikus betegség. (UKCCCR 1996) A korábbi irodalmi adatok azt mutatják, hogy azok a daganatok, amelyek primeren a 4 cm-t meghaladják és/vagy nyirokcsomó pozitívak, vagy a basaloid sejtes típusba tartoznak, hajlamosabbak a locoregionalis relapsusra. (Licitra 2002, Klessen 2007, Koh 2008, Das 2007) Vizsgálatunkban hasonló tendenciát figyeltünk meg, a 13 recidív daganat közül 30,7% (4 174

175 esetben) az AC szövettana basaloid carcinoma volt, míg a primer tumorok között ez a szövettani típus csak 19,4 %-ban fordult elő. A B C 111. ábra T4 stádiumú anus carcinoma, T2-súlyozott rétegek A kép axiális: AT jobb oldali túlsúllyal infiltrálja a musculus levator anit (fehér nyíl), B kép szagittalis: a tumor ventrálisan a hüvelyfalba terjed, C kép coronális: a tumor infiltrálja a belső sphinctert (C kép, nyílfej) A primer elváltozásoknál a korai (Tis, T1, T2, 71%)-, recidíváknál az előrehaladott stádiumú daganatok (T3, T4, 53,8%) voltak túlsúlyban. Nyirokcsomó metasztázis a primer AC 33%- ban a recidív tumorok 53,9%-ban mutatkozott. A kiújult daganatok nyirokcsomóáttéteinél a pararectalis és parailiacalis régiók érintettsége gyakrabban, az inguinalis nyirokrégiók metasztázisai ritkábban fordultak elő. A CRT követően átlagosan 7,6 héttel a paciensek többsége MRI-vel igazoltan jó regressziót mutatott, a 39 beteg ( B csoport) közül 26 betegnél (66,7%) a regresszió mértéke a 75%-ot meghaladta. (113. ábra) A B C 112. ábra Anus carcinoma (AC, T3 stádium) méret és jelintenzitás változása a kezelés hatására A: az anus falában belső sphinctert infiltráló AC, jobb oldalon perirectalisan patológiás nyirokcsomó (fehér nyíl) látható. B: 8 héttel a kemoradioterápia (CRT) után nagyfokú regresszió, a korábbi tumor helyén mérsékelten jelszegény terület figyelhető meg. C: egy évvel a CRT befejezését követően kifejezett hegesedésre utaló jelszegény terület ábrázolódott és a nyirokcsomó eltűnt. A regressziót a RECIST 1.1 szerint értékeltük, emellett a T2-súlyozott MRI mérésen kimutatott jelintenzitás változás is a regresszió jele lehetett. A hat hónappal későbbi követéses vizsgálaton a regresszió mértéke még nagyobb volt. Azoknál a betegeknél, akiknél az MRI- 175